Moteur de recherche

Nos lauréats et leurs projets

Voici le moteur de recherche des lauréats de la Fondation Maladies Rares depuis 2012.

C’est très simple, entrez les premières lettres d’un nom de chercheur ou d’une maladie dans la barre de recherche située à droite. Vous pouvez également trier les éléments du tableau.

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Année budgétaire	Porteure·euse du projet	Laboratoire / Ville	Financeur du projet	Groupe(s) de maladies concerné(s)	Maladie(s) concernée(s)	Titre du projet	Résumé du projet	Résultats obtenus	Appel à projets
2012	Andreas HARTMANN	Paris	Fondation Maladies Rares		Tourette syndrome	Identification of variants and genes involved in Gilles de la Tourette syndrome	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Cecile JULIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Neonatal diabetes mellitus	Identification d’un gene responsable de diabete neonatal syndromique	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Cecile SAINT-MARTIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Autosomal dominant hyperinsulinism	Identification of the gene(s) responsible for dominant congenital diazoxide-responsive hyperinsulinism in a large family	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Celine BOUCHET-SERAPHIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Cobblestone lissencephaly	Identification of a novel gene responsible for lissencephaly type II in a consanguineous multiplex family	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Christel THAUVIN-ROBINET	Dijon	Fondation Maladies Rares		Orofaciodigital syndrome	Identification in the gene(s) implicated in OFD syndrome with median defects	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Cyril GOIZET	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Lipodystrophy and leukodystrophy syndrome	Identification of a gene involved in a new syndrome associating lipodystrophy and leukodystrophy (LLD syndrome)	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Jeanne AMIEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Neurocristopathy	Identification of the molecular bases of a rare neurocristopathy leading to congenital malformation and tumour predisposition	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Jerôme BERTHERAT	Paris	Fondation Maladies Rares		Macronodular adrenal hyperplasia	Genetic of macronodular adrenocortical hyperplasia (GENEHYPER)	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Karine POIRIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Subcortical band heterotopia	Identification of new genes involved in subcortical band heterotopia	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Marc BARTOLI	Marseille	Fondation Maladies Rares		Inclusion Body Myositis, Paget disease and Fronto-temporal Dementia/Amyotrophic Lateral Sclerosis	Identification of a disease-causing gene for IBMPFD / ALS (Inclusion Body Myositis, Paget disease and Fronto-temporal Dementia/Amyotrophic Lateral Sclerosis)	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Nicolas CHASSAING	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Anophthalmia - microphthalmia	Identification of new anophthalmic/microphthalmic genes by exome sequencing	-	-	High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Pascale GUICHENEY	Paris	Fondation Maladies Rares		Idiopathic ventricular fibrillation- Brugada syndrome	Identification of a new gene responsible for idiopathic ventricular fibrillation associated with short-coupled variant of torsade de pointes	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Patrice BOUVAGNET	Lyon	Fondation Maladies Rares		Hypoplastic left heart syndrome	Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS)	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Rima NABBOUT	Paris	Fondation Maladies Rares		Epilepsy with myoclonic-astatic seizures	Exome sequencing to identify genes associated with myoclonic astatic epilepsy	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Sandrine VUILAUMIER-BARROT	Paris	Fondation Maladies Rares		Type I congenital disorder of glycosylation	Exome sequencing of one CDG Ix patient (congenital disorder of glycosylation type I) in a family with one healthy sibling	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Sandrine VUILLAUMIER-BARROT	Paris	Fondation Maladies Rares		Type I congenital disorder of glycosylation	Exome sequencing of one CDG Ix patient (congenital disorder of glycosylation type I) presenting with a novel biochemical phenotype	-		High throughput sequencing 2012 - 1
2012	Agnes BLOCH-ZUPAN	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Enamel knot and dental cusps anomaly	Morphodent : Identification of a gene involved in the enamel knot signaling centre and dental cusps morphogenesis and anomalies	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Annick TOUTAIN	Tours	Fondation Maladies Rares		Spastic paraplegia - glaucoma - intellectual deficit	Identification of the causal gene of a rare syndrome comprising intellectual disability, glaucoma and spastic paraplegia	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Bernard GRANDCHAMP	Paris	Fondation Maladies Rares		Microcytic anemia	Identification of causative gene(s) in rare inherited microcytic anemias	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Catherine BADENS	Marseille	Fondation Maladies Rares		Metabolic disease	Application of high throughput sequencing to the study of patients suffering from metabolic syndrome with an abnormal nuclear cell profile	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Delphine HERON	Paris	Fondation Maladies Rares		Intellectual deficiency syndrome	Identification of the gene involved in a new form of syndromic recessive intellectual deficiency	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Franck RUMMELE	Paris	Fondation Maladies Rares		Bowel disease	Genetic causes of very-early onset inflammatory bowel diseases	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Frederic RIEUX-LAUCAT	Paris	Fondation Maladies Rares		Systemic lupus erythematosus	Identification of genetic factors involved in the pathophysiology of early-onset Systemic Lupus Erythematosus	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Gaël MANES	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Retinitis pigmentosa	Identification of novel genes in autosomal dominant retinitis pigmentosa in three extensively pre-screened large families	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Guy LENAERS	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Autosomal dominant optic atrophy	New genes for Autosomal Dominant Optic Atrophy	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Gwenaelle COLLOD-BEROUD	Marseille	Fondation Maladies Rares		Focal dystonia	In search of new genes responsible for dystonia	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Jocelyn LAPORTE	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Myopathies	Identification of novel genes implicated in different myopathies by exome sequencing	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Lydie BURGLEN	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital cerebellar ataxia	Identification of congenital ataxias genes by exome sequencing	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Marie-Christine ALESSI	Marseille	Fondation Maladies Rares		Macrothrombocytopenia	Identify new causes of hereditary Macrothrombocytopenia	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Patrick CALLIER	Dijon	Fondation Maladies Rares		Pai syndrome	Identification of the gene for Pai syndrome through complete exome sequencing	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Philippe CHEVALIER	Lyon	Fondation Maladies Rares		Familial atrial fibrillation	Identification of novel gene responsible of familial atrial fibrillation	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Pierre RAY	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Oocyte maturation failure	Investigation of the genetic aetiology of oocyte maturation failure (OMF) by exome sequencing.	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Pierre VABRES	Dijon	Fondation Maladies Rares		SACRAL/PELVIS syndrome	Identification of postzygotic mutations in SACRAL/PELVIS syndrome	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Sophie NICOLE	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary thermosensitive neuropathy	Search for the gene responsible for the hereditary neuropathy with thermosensitivity (complementary whole exome)	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Stephane DECRAMER	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Congenital hyperechogenic kidney	Identification of new genes involved in congenital hyperechogenic kidneys	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Sylvie ODENT	Rennes	Fondation Maladies Rares		Amelo-cerebro-hypohidrotic syndrome (Kohlschütter-Tönz syndrome)	Whole exome sequencing in Köhlschutter-Tonz syndrome with probable autosomal dominant transmission	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Thierry BIENVENU	Paris	Fondation Maladies Rares		Neonatal epileptic encephalopathies	Identification of new genes involved in neonatal epileptic encephalopathies associated with Rett-like features	-		High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Thierry BRUE Serge AMSELEM	Paris	Fondation Maladies Rares		Pituitary hormone deficiency	Exome Project In Combined Pituitary Hormone deficiency (EPIC) Study	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2012	Veronique PAQUIS-FLUCKINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Mitochondrial diseases with multiple respiratory chain deficiency : Identification of new genes by exome sequencing	-	-	High throughput sequencing 2012 - 2
2013	Agnes ROTIG	Paris	Fondation Maladies Rares		Hepatic failure of mitochondrial origin	Targeted region sequencing in hepatic failure of mitochondrial origin	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Alain TAIEB	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Trichothiodystrophy	TFIIH sequencing of a new TTD (trichothiodystrophy) phenotype	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Benoit ARVEILER	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Oculocutaneous albinism	Exome sequencing to find new gene(s) involved in oculocutaneous albinism	-	-	High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Bertrand ISIDOR	Nantes	Fondation Maladies Rares		Camurati-Engelmann disease	Identification of the disease causing gene in sporadic and familial forms of Camurati- Engelmann syndrome not linked to TGFB1	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Cecile JULIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Juvenile onset insulindependent diabete	Identification of genes responsible for monogenic forms of juvenile onset insulindependent diabetes	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Fabienne ESCANDE	Lille	Fondation Maladies Rares		Holt-Oram syndrome	Identification of new genes involved in Holt Oram Syndrome by Exome Sequencing	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Helene DOLLFUS	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Bardet-Biedl syndrome	Novel genes identification in Bardet-Biedl Syndrome (BBS)	-	-	High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Mathilde VARRET	Paris	Fondation Maladies Rares		Familial hypercholesterolemia	Identification of new genes involved in rare forms of autosomal dominant hypercholesterolemia	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Pascale DELONLAY	Paris	Fondation Maladies Rares		Rhabdomyolysis	Identification of the gene(s) responsible for recessive rhabdomyolysis in 10 patients from 5 families presenting the same phenotype	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Pascale RICHARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Inherited cardiomyopathy	Identification of new genes associated with inherited cardiomyopathies.	Les porphyries érythropoïétiques (PE) sont des maladies génétiques liées à un défaut de la synthèse de l’hémoglobine dans les cellules érythroïdes de la moelle osseuse conduisant à l’accumulation de composés toxiques (les porphyrines) dans les globules rouges et responsables d’une photosensibilité cutanée et d’une anémie chez les patients atteints. La greffe de moelle osseuse allogénique reste le seul traitement curatif, mais nécessite de disposer d’un donneur immunologiquement compatible. Nous avons montré que des agents pharmacologiques pouvaient permettre de corriger le phénotype pathologique dans un modèle de souris PE mais leur toxicité secondaire rend leur évaluation clinique délicate. L’objectif de ce projet est d’identifier de nouvelles molécules thérapeutiques dans un test de criblage à grande échelle utilisant comme modèle des cellules de patient PE. Les molécules candidates identifiées permettant de diminuer l’accumulation toxique de porphyrines intracellulaires seront secondairement optimisées pour une utilisation clinique (efficacité thérapeutique dans un modèle de souris PE, tests de toxicité et de biodisponibilité).		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Patrice BOUVAGNET	Lyon	Fondation Maladies Rares		Tetralogy of Fallot	Tetralogy of Fallot	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Richard REDON	Nantes	Fondation Maladies Rares		Arrhythmia syndromes : Early repolarisation syndrome	A genetic survey on Early Repolarisation Syndrome	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Rima NABBOUT	Paris	Fondation Maladies Rares		Febrile Induced Refractory Epilepsy in School	Exome sequencing to identify genes associated with FIRES (Febrile Induced Refractory Epilepsy in School)	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Sophie SAUNIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Nephronophthisis	Identification of new genes involved in nephronophthisis	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Stephane BEZIEAU	Nantes	Fondation Maladies Rares		Acrodermatitis enteropathica, zinc deficiency type	Whole-exome sequencing of a cohort of patients with inherited forms of zinc deficiency acrodermatitis enteropathica-like	-		High throughput sequencing 2013 - 1
2013	Alexandra HENRION-CAUDE	Paris	Fondation Maladies Rares		Biliary atresia	Biliary atresia in consanguineous and familial cases	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Annick TOUTAIN	Tours	Fondation Maladies Rares		X-linked intellectual disability	Identification of the causal gene in a family with non specific X-linked disability	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Claude FEREC	Brest	Fondation Maladies Rares		Autosomal dominant polycystic kidney disease	Search for a new locus involved in dominant cystic kidney disease	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Claude JARDEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Towards the identification of novel genes involved in mitochondrial functions in genetically and biochemically informative patients	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Corinne ANTIGNAC	Paris	Fondation Maladies Rares		Idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome	Identification of genes involved in autosomal recessive steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS)	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Cyril MIGNOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Septo-optic dysplasia	Identification of a gene involved in septo optic dysplasia with schizencephaly	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Emmanuel FLAMAND-ROZE	Paris	Fondation Maladies Rares		Paroxysmal kinesigenic dyskinesia	Identification of new genes involved in paroxysmal kinesigenic dyskinesias	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Eric PASMANT	Paris	Fondation Maladies Rares		Carcinoid tumor and carcinoid syndrome	Exome sequencing for identification of the gene responsible for a rare familial midgut carcinoid tumor syndrome	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Federico DI ROCCO	Paris	Fondation Maladies Rares		Familial scaphocephaly syndrome	Exome sequencing of familiar isolated scaphocephalies	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Florent SOUBRIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary hemorrhagic telangiectasia	Genetics of hereditary hemorrhagic telangiectasia	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Gaetan LESCA	Lyon	Fondation Maladies Rares		West syndrome	Identification of novel genes involved in West syndrome in ten patients with extensive pre-screening.	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Jean-Baptiste RIVIERE	Dijon	Fondation Maladies Rares		Spondylocostal dysostosis	Unraveling the genetic basis of spondylocostal dysostosis	-	-	High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Jean-Jacques SCHOTT	Nantes	Fondation Maladies Rares		Familial mitral valve prolapse	Genetic analysis of inherited mitral valve prolapse	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Laurent VILLARD	Marseille	Fondation Maladies Rares		Early infantile epileptic encephalopathy	Identifying genetic causes of early infantile epileptic encephalopaties	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Mathieu BARBIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Familial thoracic aortic aneurysm and aortic dissection	Identification of new gene involved in familial thoracic aortic aneurysm and dissection (FTAAD)	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Patricia FERGELOT	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Rubinstein-Taybi syndrome	Exome study in Rubinstein-Taybi syndrome patients with no alteration in the CREBBP and EP300 genes	-	-	High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Rosa VARGAS POUSSOU	Paris	Fondation Maladies Rares		Distal renal tubular acidosis	Identification of new gene(s) responsible for recessive distal Renal Tubular Acidosis	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Sandrine VUILLAUMIER-BARROT	Paris	Fondation Maladies Rares		Type I congenital disorder of glycosylation	Exome sequencing of 8 patients with a neurologic form of type I congenital disorder of glycosylation	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Severine DRUNAT	Paris	Fondation Maladies Rares		Baraitser-Winter syndrome	Baraitser-Winter syndrome – searching causal genes in patients without ACTB/G1 mutations	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Stephane VIVILLE	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Partial chromosome Y deletion	Genetics of male infertility: genes implicated in non-obstructive azoospermia	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Sylvain LATOUR	Paris	Fondation Maladies Rares		Inherited lymphoproliferation syndromes	Molecular identification of novels forms of inherited lymphoproliferation syndromes associated with a susceptibility to EBV infection	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Valerie CORMIER-DAIRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Spondylodysplastic dysplasia	Further identification of the molecular basis of the spondylodysplastic dysplasias group through the study of 6 families	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Veronique PINGAULT	Creteil	Fondation Maladies Rares		Waardenburg syndrome	Identifying new genes of Waardenburg syndrome	-		High throughput sequencing 2013 - 2
2013	Christel THAUVIN-ROBINET	Dijon	Fondation Maladies Rares		Rare head and neck malformations	Création d’un modèle murin du syndrome de Cohen	-		Hors AAP
2013	Claude BESMOND	Paris	Fondation Maladies Rares		Other rare diseases	NiNi	-		Hors AAP
2013	Jean-Luc GALZI	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Immune deficiency disorders	Identification de neutraligands de CXCL12 et d’antagonistes de CXCR4 pour bloquer le gain de fonction de signalisation lié au syndrome WHIM	-		Hors AAP
2013	Laurence LEGEAI-MALLET	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare head and neck malformations	Anomalies cranio-faciales et FGFR3	-		Hors AAP
2013	Laurent GOUYA	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary metabolic diseases	Traitement des Porphyries Hépatiques Aiguës et Erythropoïétiques : Recherche d’inhibiteurs des enzymes régulatrices ALAS1 et ALAS2	-		Hors AAP
2013	Alain HOVNANIAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Netherton syndrome	Development of a murine model overexpressing human Kallikrein 14 in the context of Netherton syndrome	-		Mouse models 2013
2013	Alain LILIENBAUM	Paris	Fondation Maladies Rares		Desminopathy	A mouse model for desmin-related myopathies	-		Mouse models 2013
2013	Antoine MARTINEZ	Clermont	Fondation Maladies Rares		Carney complex	Pathogenic potential of R1α truncated mutants found in severe forms of Carney complex	-		Mouse models 2013
2013	Claire FRANCASTEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome	Creation and epigenetic/phenotypic characterization of a mouse model for the ICF type II syndrome	-		Mouse models 2013
2013	Delphine DELACOUR	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital tufting enteropathy	Functional characterization of Spint2 in intestinal morphogenesis – Physiopathological repercussions in the pathogenesis of CTE	-		Mouse models 2013
2013	Fiona FRANCIS	Paris	Fondation Maladies Rares		Heterotopia	Molecular and cellular causes, and physiopathology of heterotopia	-		Mouse models 2013
2013	Frederic SAUDOU	Orsay	Fondation Maladies Rares		Huntington disease	Huntington’s disease: modelling huntingtin proteolysis in mouse (proteo-htt)	-		Mouse models 2013
2013	Hamid-Reza REZVANI	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Xeroderma pigmentosum complementation group C	Role of NADPH oxidase 1 in Xeroderma pigmentosum C	-		Mouse models 2013
2013	Jean-Jacques MERCADIER	Chatenay-Malabry	Fondation Maladies Rares		Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia	Advances in the understanding and treatment of Catecholamine Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT)	-		Mouse models 2013
2013	Jeanne AMIEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Epiphyseal, vertebral, and ear dysplasia	Proposal to create a mouse model of EVE dysplasia by generating Hspa9 knockout mice	-		Mouse models 2013
2013	Laurent GOUYA	Paris	Fondation Maladies Rares		Erythropoietic protoporphyria	Antisense oligonucleotide therapeutic strategy in EPP: Development of a humanized mouse model.	-		Mouse models 2013
2013	Luc DUPUIS	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Amyotrophic lateral sclerosis	Generation of an inducible model of amyotrophic lateral sclerosis through conditional truncation of fus/als	-	-	Mouse models 2013
2013	Marie-Christine CHABOISSIER	Nice	Fondation Maladies Rares		Disorders of sex development	Analysis of R-spondin1 functions in transdifferentiation and maintenance of the ovary	-	Les anomalies du développement sexuel (ADS) sont des maladies rares hétérogènes. Malgré des recherches intensives au cours des 30 dernières années, seulement environ 50% des ADS peuvent être expliquées au niveau moléculaire à ce jour. Cela souligne notre ignorance des mécanismes qui contrôlent la détermination du sexe. Les ASD sont à l'origine de diverses maladies qui vont de l'intersexualité avec un appareil génital dysfonctionnel, d’infertilité et de dérèglement hormonal, toutes ces maladies entraînant une détresse psychologique et sociale grave pour la personne affectée. En outre, les patients présentent souvent un risque élevé de développer des cancers gonadiques. La compréhension du développement normal et défectueux des gonades est donc devenue une question clé de la recherche, car elle peut avoir un impact important sur les diagnostics futurs pour l'attribution du sexe et la chirurgie. Ces connaissances sont précieuses pour le conseil médical aux familles dans leur décision pour ou contre la gonadectomie de leurs enfants atteints de ces pathologies. Le syndrome de Frasier est une ADS qui conduit à des malformations du système urogénital, des pathologies rénales et une dysgénésie gonadique avec l’apparition de néphro- et gonado-blastomes. Notre étude a permis d’identifier les causes de ces anomalies développementales, grâce au séquençage d'ARN de cellules uniques. Nous avons découvert que cette pathologie est due à l’expression anormalement élevée d’un variant du suppresseur de tumeur de Wilms, Wt1. Ce variant est le régulateur principal de la différenciation ovarienne et nos travaux ont permis d’identifier pour la première fois le mécanisme moléculaire initiateur de la différenciation de l’ovaire. De plus cela nous donne un point d'entrée pour identifier les facteurs responsables des pathologies développementales de cet organe. Ces nouveaux facteurs vont permettre de clarifier l’étiologie d’anomalies du développement sexuel et va fournir de nouveaux outils pour un meilleur diagnostic et anticiper les conséquences sur le développement de l’individu.	Mouse models 2013
2013	Michael MITCHELL	Marseille	Fondation Maladies Rares		Partial chromosome Y deletion	Role of the homologue of a human oligozoospermia factor gene, during mouse spermatogenesis	-		Mouse models 2013
2013	Michaël SEBBAGH	Marseille	Fondation Maladies Rares		Peutz-Jeghers syndrome	STRAD beta involvement in Peutz-Jeghers syndrome	-		Mouse models 2013
2013	Rima NABBOUT	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare epilepsies	KI Mouse model for Migrating partial seizures in infancy	-		Mouse models 2013
2013	Sabine BAILLY	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Hereditary hemorrhagic telangiectasia	BMP10 in HHT disease	-		Mouse models 2013
2013	Thierry LEVEILLARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Retinitis pigmentosa	Inactivation of the thioredoxin-like protein RdCVFL encoded by the Nucleoredoxin-like71 gene: RdCVFL7-7 mouse	-		Mouse models 2013
2013	Xavier JEUNEMAITRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Arterial hypertension	Generation of CUL3 delta-ex9 mouse model reproducing a mendelian form of arterial hypertension	-		Mouse models 2013
2015	Alain HOVNANIAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa	Generation of a humanized mouse model for Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa harbouring a recurrent COL7A1 mutation	L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie génétique rare et sévère de l’enfant et de l’adulte, responsable de décollements de la peau et des muqueuses dès la naissance. Cette maladie est due à des mutations du gène COL7A1 codant le collagène VII qui est indispensable à l’adhérence de la couche superficielle de la peau à la couche moyenne. Il n’y a pas actuellement de traitement spécifique des EBD et les cancers cutanés représentent la cause de décès la plus fréquente de ces jeunes patients. Ce projet de recherche vise à développer un nouveau modèle de souris portant la version humaine mutée du gène COL7A1 à l’exclusion de la version du gène de la souris. La mutation introduite dans le gène humain est une mutation très fréquemment retrouvée chez les malades. Ces souris devraient développer les signes de la maladie et feront l’objet d’une étude très détaillées. Elles serviront dans le future à tester la faisabilité et l’efficacité in vivo de nouvelles approches de thérapie génique par “correction” génique basées sur la coupure double brin de l’ADN et sa réparation à l’aide de nucléases.		Mouse models 2014
2013	Chantal HARDY	Nantes	Fondation Maladies Rares		Steinert myotonic dystrophy	Sociological approach to lifestyle habits of adults with myotonic dystrophy type 1	Le changement des habitudes de vie des personnes atteintes d’une maladie chronique invalidante est mal connu et pourtant essentiel à prendre en compte pour soigner efficacement dans la durée. La dystrophie myotonique de type1 (DM1 ou maladie de Steinert) est une maladie chronique exemplaire (ou typique) : elle est rare, génétique, évolutive, altère plusieurs fonctions, son traitement est, actuellement, exclusivement symptomatique. La problématique médicale intègre relativement facilement cette diversité clinique dans une prise en charge interdisciplinaire, mais les soins sont caractérisés par un contexte relationnel conflictuel entre soignants et soignés. En effet, ces patients sont souvent décrits comme revendicatifs tout en manifestant un « manque de motivation » dans la gestion de leur maladie. Le contexte français du développement de l’éducation thérapeutique et les besoins de préventions des complications de la DM1 identifiés par les soignants, font apparaître des besoins pédagogiques qu’il convient d’interroger au regard des représentations sociales, des manières de vivre et des habitudes de vie des personnes atteintes de cette maladie. Se situant à la croisée des champs médical et social, cette étude vise à comprendre le changement des habitudes de vie au cours des stratégies d’adaptation des hommes et des femmes adultes atteints d’une maladie neuro-dégénérative, la DM1. La méthode se caractérise d’abord par une approche pluridisciplinaire (sociologique, infirmière et médicale) autour d’un projet commun : mieux comprendre pour mieux soigner. Dans un contexte de reconfigurations régionales, le projet s’appuie sur une approche réellement transdisciplinaire en intégrant une coopération étroite entre une équipe SHS (UMR6297, Droit et changement social) et le Centre de Référence de Maladies Neuromusculaires Rares (CRMNMR) Nantes-Angers. Il s’inscrit en outre dans la démarche de réflexivité soin-recherche engagée au sein du DHU 2020 centré sur la médecine personnalisée des maladies chroniques. Ce projet a pour ambition de poser les bases d’une réflexion sur une vision davantage compréhensive que normative de la maladie permettant à l’ensemble des acteurs de s’approprier les résultats susceptibles d’enrichir et de modifier les pratiques. Pour y parvenir, un groupe de pilotage, composé des deux équipes de recherche, complété de représentants des usagers et de la recherche fondamentale, sera sollicité aux étapes cruciales du projet. La méthodologie de cette étude s’appuie sur le modèle conceptuel de développement humain et de processus de production du handicap (MDH-PPH) développé au Québec, complété de l’étude des dispositions incorporées par les individus au cours de leur vie les conduisant à un hexis particulier. Les données seront collectées à l’aide d’outils relevant de la sociologie et de l’anthropologie (analyse de dossiers de patients, observations de séances d’hôpital de jour, entretiens et observations de patients à domicile, entretiens avec des soignants). Elles seront analysées selon la méthodologie de la théorie ancrée afin de modéliser les interactions entre la personnalité, l’environnement et les habitudes de vie de notre population. L’échantillon d’au moins 20 personnes atteintes de DM1 dont les manifestations cliniques sont apparues après l’âge de 20 ans est issu en priorité de la file active du CRMNR Nantes-Angers. Une première étude de cette population montre des caractéristiques médicales, cognitives, sociales et culturelles compatibles avec les objectifs de l’étude. L’approche originale de cette étude devrait produire une description précise des caractéristiques de la population, des déterminants qui influencent l’adaptation à la vie quotidienne, une compréhension approfondie des interactions entre les différents acteurs et une modélisation du changement des habitudes de vie. Ces connaissances scientifiques seront largement communiquées et publiées pour permettre aux professionnels du soin et aidants à domicile de préciser, voire de modifier leurs pratiques de soins et de prévention, d’adopter la posture la plus respectueuse et efficace pour accompagner, dans la durée, cette population à définir ses propres normes et l’accompagner dans l’accomplissement de son projet de vie. Les formateurs, les concepteurs d’actions de prévention et d’éducation thérapeutique pourront s’appuyer sur ces nouvelles données pour enrichir leurs programmes. En rompant avec une approche souvent normative des déterminants sociaux de santé, habituellement utilisés dans les travaux sur les inégalités sociales de santé, cette étude propose ainsi une approche inductive prenant en compte les interactions entre soignants et soignés et la diversité des habitudes de vie.	Les habitudes de vie des personnes atteintes d’une maladie chronique invalidante sont mal connues et pourtant leur prise en compte est essentielle pour soigner efficacement dans la durée. La dystrophie myotonique de type1 (DM1 ou Steinert) est une maladie rare et chronique particulière : elle est génétique, évolutive, altère plusieurs fonctions, son traitement est, actuellement, exclusivement symptomatique. Dans cette complexité, la problématique médicale intègre relativement facilement cette diversité clinique dans une prise en charge interdisciplinaire mais elle est plus compliquée d’un point de vue relationnelle. L’objectif de cette étude qualitative était de comprendre le changement des habitudes de vie et les déterminants sociaux des stratégies d’adaptation des hommes et des femmes de plus de 20 ans dont les symptômes de la DM1 sont apparus à l’âge adulte. Il s’agit d’une recherche en sciences sociales et sciences infirmières s’appuyant sur un problème de soins et reposant sur une problématisation ethnosociologique. L’étude a permis de montrer différents types de comportements des patients en fonction d’un ensemble de déterminants conjugués : l’âge, la situation sociale et professionnelle, la situation familiale, les valeurs et les croyances, l’environnement de vie... Elle a montré l’écart existant entre une représentation médicale de la maladie et celle de l’expérience quotidienne et socialisée des patients. Les différentes étapes par lesquelles ces derniers passent permettent de comprendre leurs stratégies d’adaptation et d’ouvrir une réflexion sur les moyens d’améliorer leur accompagnement.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Federico DI ROCCO	Paris	Fondation Maladies Rares		Craniosynostosis	Craniosynostosis: how to improve the announcement of the diagnosis and support patients and their families?	Contexte : ce projet s’inscrit dans un contexte collaboratif entre chercheurs en sciences sociales, équipe médicale et de neuropsychologues d’un centre de référence pour les patients atteints de craniosténose ainsi que l'association de patients dédiée. La craniosténose est une anomalie primitive de croissance du squelette crânien associée à la fermeture prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes. Ces malformations - dont certaines formes sont d’origine génétique - ont des implications morphologiques mais aussi fonctionnelles : une dysmorphie crânienne et faciale engendrant des conséquences psychologiques en termes de relation à autrui et une image de soi qui peut être dégradée ; mais aussi un conflit de croissance entre crâne et cerveau qui peut être à l’origine d’une compression cérébrale, d’un retard mental, de troubles dans les apprentissages ou encore de troubles visuels. Le traitement est chirurgical. Il vise à corriger la déformation du squelette crânien tout en normalisant la pression intra-crânienne et en contribuant à prévenir la survenue de complications. Le moment de l'annonce dans le Centre de Référence est crucial à cause de l'impact que cela a sur l'enfant lui-même, sur le regard des parents sur leur enfant et sur le regard des autres (fratrie, équipe éducatrice, soignants, etc) ainsi que sur la place de l'enfant dysmorphique à l'intérieur du schéma familial. Objectifs : améliorer l’annonce diagnostique ainsi que la prise en charge : 1. mieux comprendre le vécu de l’annonce pour les patients et leur entourage 2. améliorer la compréhension de l’annonce et son appropriation selon l’âge du patient 3. identifier les enjeux intra-familiaux lors de l’annonce d’une mutation génétique 4. reconstituer le parcours de soin des patients en analysant les conséquences du temps de l’annonce Méthodes : Pour atteindre les objectifs assignés à cette recherche, il est apparu pertinent de recourir à la combinaison des méthodes quantitatives et qualitatives associant une volonté de démarche exhaustive et la prise en compte d’éléments subjectifs lors de l’annonce. Cette recherche privilégiera une perspective longitudinale. Les outils méthodologiques qui seront construits sont des guides d’entretien, des questionnaires et des comptes-rendus d’observation. Pour ce qui concerne la partie qualitative, des analyses complémentaires de deux types seront menées : une analyse de contenu thématique des verbatims et une analyse interprétative visant à reconstituer les parcours des sujets, en évitant le découpage provoqué par l’analyse thématique. Pour la partie quantitative, un traitement par tris croisés sera mis en œuvre. Résultats attendus : Une typologie des formes d’annonce mettra en exergue les enjeux liés aux spécificités de la maladie, telle que l’annonce de la mutation génétique, et permettra d'améliorer celle-ci ainsi que leur prise en charge et l’accompagnement des parents. Des communications orales seront réalisées à l’occasion de la journée d’étude organisée par le Centre de Référence des dysostoses cranio-faciales, lors de la journée annuelle de l'Association des Patients, au congrès de Chirurgie Craniofaciale et colloques en sciences sociales. Elles porteront sur les résultats de la recherche et présenteront les spécificités du parcours de soin de ces patients, notamment pour ce qui concerne la phase d’annonce. Une diffusion au sein de la communauté scientifique est envisagée par le biais de deux publications dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture. Impact du projet : Cette recherche permettra de dégager les spécificités de l’annonce et de l’accompagnement des patients par la prise en compte de la diversité des parcours, en analysant les parcours de patients. L’originalité de cette recherche réside dans l’interdisciplinarité des équipes engagées et du croisement des regards des différents champs professionnels sollicités. Cette recherche présente une visée interventionnelle pour les équipes médicales et les patients dans la mesure où il s’agit de mieux comprendre le temps de l’annonce et l’accompagnement des patients et de leur entourage pour améliorer le protocole d'annonce. Elle constituera aussi un état des lieux, étape préalable à l’élaboration d’une partie d’un plan national de diagnostic et de soin des craniosténoses.	Les craniosténoses sont une anomalie primitive de croissance du squelette crânien associées à la fermeture prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes. Il s’agit d’une maladie rare. Ces malformations - dont certaines formes sont d’origine génétique - ont des implications morphologiques et fonctionnelles : une dysmorphie crâniofaciale engendrant des conséquences psychologiques et sociales en termes de relation à autrui et une image de soi dégradée ; mais aussi un conflit de croissance entre crâne et cerveau qui peut être à l’origine d’une compression cérébrale, d’un retard mental, ou encore de troubles visuels. Le traitement est chirurgical. Il vise à corriger la déformation du squelette crânien tout en normalisant la pression intra- crânienne et en contribuant à prévenir la survenue de complications. L’objectif général de cette recherche rétrospective, quantitative et qualitative, a été de comprendre l’impact du diagnostic de craniosténose en vue d’améliorer la diffusion du message d’annonce. Les résultats de notre recherche montrent que cette malformation provoque des retentissements non seulement pour l’enfant dysmorphique, notamment sur les plans scolaire et social mais aussi pour sa fratrie en termes d’autonomisation, de sentiment d’injustice ressenti et des problèmes relationnels avec les parents. Des différences significatives apparaissent au niveau de la forme de la craniosténose mais également au niveau du sexe de l’enfant. Ces éléments confirment les impacts de la craniosténose sur l’ensemble des différentes sphères de la vie (identitaire, scolaire, sociale, professionnelle et familiale) et l’importance d’un accompagnement adapté par le Centre de référence dès l’annonce du diagnostic.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Herve CHAMBOST	Marseille	Fondation Maladies Rares		Haemorrhagic diseases	Input of a multidisciplinary management approach in announcing the diagnosis for young children with serious constitutional haemorrhagic diseases and their families	L’hémophilie sévère et les formes graves de maladies hémorragiques constitutionnelles (MHC) associées exposent à des saignements articulaires et musculaires répétés qui font la gravité du pronostic fonctionnel de ces affections. Même si les thérapeutiques modernes ont radicalement transformé l’espérance de vie de ces patients et leur statut orthopédique, la survenue de complications telles qu’une hémorragie cérébrale ou le développement d’un anticorps inhibiteur peuvent altérer significativement le pronostic. L’annonce du diagnostic de ces pathologies rares qui survient habituellement chez un nourrisson représente un traumatisme certain. On a décrit dans ce contexte des modifications du fonctionnement psychologique des enfants hémophiles et de leurs parents. La mise en évidence de troubles du développement psychomoteur de ces enfants évoque un impact de comportements hyperprotecteurs des parents qui peuvent être identifiés dès le décours de l’annonce diagnostique. Le développement d’approches thérapeutiques préventives par une substitution prophylactique de longue durée (PLD) vise à améliorer le pronostic fonctionnel orthopédique par une réduction des saignements articulaires spontanés. Cependant le succès de cette prophylaxie peut être entravé par un certain nombre de freins parmi lesquels le défaut d’observance est un facteur important. Nous avons développé au centre de traitement de l’hémophilie un dispositif d’accompagnement de l’annonce diagnostique multidisciplinaire qui privilégie l’approche psychologique et la réassurance dans un objectif de faciliter le développement psychomoteur, d’améliorer la qualité de vie et de favoriser l’acceptation d’une prophylaxie précoce. Ce dispositif qui comporte des actions diverses (entretiens psychologiques individuels, groupes de paroles, atelier « Chemin faisant », programme d’éducation thérapeutique) est mis en place très précocement après l’annonce et réalisé en lien avec l’Association Française des Hémophiles qui propose des actions complémentaires, notamment dans le cadre de sa commission famille. Nous proposons dans ce contexte de mettre en place une étude pilote monocentrique, descriptive, transversale, pour une trentaine d’enfants de 2 à 10 ans, atteints d’hémophilie ou MHC associée et pris en charge au CRTH de Marseille dès le diagnostic. Pour ces enfants qui ont donc pu bénéficier de tout ou partie du dispositif d’accompagnement de l’annonce diagnostique au cours des 10 dernières années, les objectifs de notre étude sont les suivants : 1/ Objectif principal : étudier l’adhésion aux recommandations de prophylaxie et quantifier l’observance du traitement, rapportée à la participation au dispositif proposé par le CTH 2/ Objectifs secondaires : 2a/ comparer les résultats d’observance de la population des patients du CTH de Marseille aux résultats analysés dans les autres centres (données d’un PHRC en cours) ; 2b/ décrire l’état psycho-affectif, ainsi que sur l’appropriation de sa maladie par le patient et son entourage (parents) dans notre modèle de prise en charge privilégiant l’intervention du psychologue ; 2c/ décrire la qualité de vie de cette population Les outils utilisés pour cette recherche comporteront : - L’analyse de données d’observance de la PLD (N jours de prophylaxie et schéma thérapeutique) - L’évaluation clinique par le nombre de saignements articulaires sur une période et la réalisation d’un score orthopédique - Une évaluation psychologique et psychopathologique par la réalisation de tests détaillés - Une étude détaillée de la qualité de vie utilisant les questionnaires adaptés pour l’évaluation de la QV des enfants par eux-mêmes et/ou par leur parent selon l’âge, mais en étudiant aussi la QV des parents. Cette étude monocentrique de type constituera le préalable indispensable à la mise en place d’études de plus grande envergure, afin de déterminer l'impact réel de la mise à disposition de ce type d'organisation dans les CTH à vocation pédiatrique. Cette étude et celles qui pourront en découler permettront de disposer d'éléments de discussion quand à la mise à disposition de budgets spécifiquement dévolus à la réalisation de cette prise en charge dans d'autres centres telle qu'elle est décrite et mise en place dans notre centre.	L’hémophilie sévère et les formes graves de maladies hémorragiques constitutionnelles (MHC) associées forment un groupe de maladies rares pour lesquelles les thérapeutiques modernes ont radicalement amélioré l’espérance de vie et l’état de santé des patients. L’évolution naturelle de ces maladies marquée par la répétition des saignements articulaires aboutit à des atteintes dégénératives responsables de handicaps. Le statut orthopédique des patients peut être préservé grâce aux traitements préventifs. L’annonce du diagnostic d’une telle pathologie à un très jeune âge induit un traumatisme psychologique chez les parents, que ces derniers aient déjà la connaissance de cas familiaux ou non. Entre autres conséquences, la mise en place de mesures de surprotection consécutive à cette annonce pourrait entraver les acquisitions psychomotrices de ces enfants. A partir de ce constat clinique, nous avons développé en lien avec l’association de patients, un dispositif multidisciplinaire d’accompagnement de l’annonce diagnostique qui privilégie l’approche psychologique et la réassurance. L’étude pilote réalisée dans le cadre de cet appel à projet, visait à évaluer ce dispositif dans la population d’enfants ayant pu bénéficier du dispositif depuis l’annonce diagnostique dans notre centre. Cette étude qui a inclut 21 enfants soit 95% de la population éligible, montre une amélioration de l’état émotionnel, du développement psychomoteur et de la qualité de vie des patients en lien avec la participation au dispositif. La qualité de vie des parents semble également améliorée par la participation au dispositif. Ces résultats plaident en faveur de l’extension d’un tel dispositif à d’autres centres en France.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Maria TEIXEIRA	Paris	Fondation Maladies Rares		Sickle cell disease - Cystic fibrosis	Transition and insertion in the adult world of young people with sickle cells disease or cystic fibrosis	Contexte : La drépanocytose est une maladie autosomique récessive. Cette pathologie se caractérise par une modification de la forme des globules rouges qui entraîne une anémie dite anémie falciforme et des douleurs chroniques aiguës, de graves infections bactériennes et des nécroses. Cette maladie atteint surtout les populations d’Afrique, de certaines régions méditerranéennes, du Moyen-Orient et d’Asie. Chaque année, en France métropolitaine et dans les Dom Tom environ 400 nouveau-nés viennent au monde avec un syndrome drépanocytaires clinique majeur dont 250 à 270 en Ile-de-France. Cette pathologie nécessite une prise en charge médicale qui s’étend de l’enfance à l’âge adulte. Celle-ci implique que les jeunes passent d’une prise en charge pédiatrique à une prise en charge adulte par un processus de transition or celui-ci pose des problèmes ayant des conséquences sur leur qualité de vie médicale et sociale. Objectifs : Notre perspective de recherche est constituée de deux axes. D’une part, nous évaluerons rétrospectivement la transition de la médecine pédiatrique vers la médecine adulte et d’autre part nous analyserons l’impact de cette transition sur la socialisation des jeunes atteints de drépanocytose. Nous évaluerons les réussites et les échecs du dispositif mis en place à l’hôpital Robert Debré par les Dr Benkerrou et Lionnet pour accompagner la transition de la médecine pédiatrique vers la médecine adulte. En effet, certains jeunes parviennent à s’insérer au monde médical et social adulte, mais d’autres n’y parviennent pas, sont perdus de vue et d’un point de vue sanitaire mettent leur santé et parfois leur vie en danger. Aussi nous nous interrogerons sur l’impact de la réussite ou de l’échec de cette transition sur l’insertion sociale de ces jeunes. Nous nous attacherons à l’analyse des dimensions somatiques et des expressions sociales des émotions. Nous étudierons les représentations sociales de la douleur et de la maladie, les représentations du corps individuel et du corps familial et la place de ces jeunes malades au sein de leur famille. Nous analyserons l’impact de ces représentations et de cette place sur le vécu des maux et l’insertion sociale, qu’elle soit scolaire, professionnelle, affective ou médicale. Une problématique en termes d’origine géographique devra également être conduite puisque la drépanocytose associe le stigmate de la maladie à celui des origines et de la migration. Méthodes : Notre approche méthodologique est pluridisciplinaire. Nous associons ici à la fois des thérapeutes et des professionnels des dimensions sociales de la maladie. Seront réalisés : • 24 entretiens individuels avec des jeunes de 18 à 25 ans dont la transition en médecine adulte est effective. Parmi ces 24 jeunes, 12 auront réussi leur transition et 12 seront en rupture de suivi. Les entretiens se dérouleront au domicile des patients. • 24 entretiens individuels ou en groupe avec les membres de la famille présents au domicile le jour de l’entretien avec le jeune. • Des entretiens avec les professionnels de santé qui ont suivi les jeunes jusqu’à leur transition et qui connaissent l’histoire clinique des patients. Au sein des entretiens, nous identifierons les thématiques qui émergent et les récurrences. Chaque entretien fera l’objet d’un portrait résumé récapitulatif et problématisé qui rend compte de manière synthétique de l’expérience singulière de chaque interviewé. Nous observerons les conditions de vie des patients et de leur famille. Nous consignerons sur un carnet de terrain les discours informels. Les matériaux recueillis (entretiens) et élaborés (portraits résumé, notes de terrain) seront organisés dans le logiciel Nvivo10. Résultats attendus et impact : Cette étude nous permettra de recueillir des données : (1) sur les représentations de la douleur, de la maladie et le vécu de la transition du point de vue des jeunes et de leur famille, (2) afin d’évaluer rétrospectivement l’efficacité de l’accompagnement entre médecine pédiatrique et médecine adulte. (3) Ainsi nous améliorerons la qualité de cette transition pour qu’elle ait un impact positif sur les stratégies développées par les patients pour s’insérer au niveau scolaire, professionnel, affectif ou médical. (4) Ceci nous permettra de mettre en place une meilleure prise en charge des difficultés psychologiques spécifiques rencontrées par les jeunes atteints de drépanocytose. (5) Par cette recherche nous contribuerons à l’identification des différents mécanismes sociaux qui favorisent les discriminations. Ainsi nous pourrons les déconstruire et les révéler. Pertinence du projet au regard de l’état des connaissances : Peu de recherches sur les dimensions sociales et culturelles du vécu de la drépanocytose existent en France et une seule recherche sur la transition de la médecine pédiatrique vers la médecine adulte dans cette pathologie est en cours. Aucune évaluation de cette transition n’a pu encore être effectuée ni l’impact d’une réussite ou d’un échec de cette transition sur l’insertion sociale des jeunes.		Sciences humaines et sociales 1
2013	Melanie JACQUOT	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disease	Clinical and psychopathological approach of neuromuscular disease on gender identity	La survenue d’une maladie neuromusculaire rare provoque des limitations des performances du corps. Or l’identité sexuelle en tant que sentiment de se reconnaitre et d’être reconnu comme appartenant à un sexe implique directement le corps, dans sa dimension performative et relationnelle. Si la question de la sexualité des personnes handicapées fait actuellement l’objet de nombreuses recherches, nous proposons une approche originale qui décale l’identité sexuelle de la sexualité génitale pour l’inscrire dans une dimension intersubjective. Les travaux psychologiques actuels sur l’identité sexuelle révèlent qu’elle reste dépendante du regard de l’autre et particulièrement soumise aux évènements qui jalonnent la vie du sujet comme la survenue de la maladie. Cette recherche vise donc, par une méthodologie qualitative (entretien semi-directif, épreuves projectives) et quantitative (questionnaires de qualité de vie, de dépression, d’anxiété et du fonctionnement familial), a apprécier les effets de la survenue d’une maladie neuromusculaire sur l’identité sexuelle telle qu’elle s’appréhende dans ses dimensions relationnelles : amoureuse, familiale, professionnelle. De plus, nous souhaitons explorer l’impact de l’économie familiale, du maintien professionnel et de la relation aux soignants dans les remaniements et les réaménagements de l’identité sexuelle propres aux maladies neuromusculaires rares. Il est attendue de cette recherche descriptive l’identification d’actions concrètes à développer dans le cadre de la prise en charge psychologique des patients et notamment : - de repérer d’éventuels risques de décompensation psychopathologique (en particulier la présence d’éléments dépressifs) - d’identifier la dynamique familiale et le soutien apporté par les parents et la fratrie - de former et d’accompagner les acteurs engagés dans l’insertion professionnelle des patients - d’évaluer les besoins en terme d’accompagnement psychologique. Les descriptions proposées sur les retentissements psychologiques des maladies neuromusculaires rares, ainsi que les pistes d’action dégagées concernant le parcours professionnel, mais aussi l’organisation des soins pourront être mises à profit des descriptions concernant d’autres pathologies rares.	Les hypothèses directement centrées sur la problématique de l’identité sexuelle ont été en partie réfutée par les éléments cliniques, lesquels révèlent la centralité de la mise à l’épreuve de l’identité. La question de l’identité sexuelle apparaît secondaire au vu de l’analyse partielle des résultats.L’analyse des entretiens de recherche révèle que, pour les personnes rencontrées, la particularité des maladies neuromusculaires réside dans une symptomatologie qui, souvent dans les premiers temps de la maladie, ne se repère pas comme spécifique d’une atteinte somatique, ce dont témoigne tout particulièrement l’errance diagnostique très souvent traversée par les personnes rencontrées. La fatigue inexpliquée, ces douleurs diffuses, ces sensations perturbées brouillent les repères d’un corps qui leur échappe et provoque chez chacun une sensation d’étrangeté à soi-même, souvent renforcée par l’incapacité des médecins à poser, rapidement, un diagnostic sur leur trouble. (hypothèse 2) Or, cette étrangeté se trouve redoublée par une autre spécificité de ce type d’atteinte « invisible »: la maladie ne se porte pas d’emblée au regard de l’autre. Ce travail de recherche nous a amené à proposer une conception originale de la notion d’identité. Si cette dernière peut en effet paraître centrale en psychologie, sa conceptualisation est beaucoup plus complexe. L’identité est couramment rapprochée d’une modélisation « statique » issue de la sociologie, dont la dimension de stabilité se rapproche du sentiment continu d’exister décrit par D.W. Winnicott (le self). Or, la place centrale faite au regard de l’autre dans la déstabilisation de l’identité des sujets rencontrés, consécutive aux symptômes des MNM rares, souligne la nécessité de s’appuyer sur un modèle qui place comme centrale la place de l’autre dans le fonctionnement psychique. C’est à partir de là que nous proposons l’idée d’un récolement de l’identité dans le sens d’un mouvement permanent de vérification, dans la relation à l’autre, de ce qui est tenu par le sujet comme véritable constituant de son identité. A la lumière de cette proposition théorique, l’analyse de l’expérience rapportée par les personnes rencontrées dans le cadre de cette recherche révèle toute la singularité de l’expérience des MNM rares sur les réaménagements de l’identité. Les sujets rencontrés témoignent de ce que la symptomatologie des MNM rares vient troubler leurs éprouvés corporels du sujet sans qu’ils ne puissent d’emblée leur donner sens, ce qui provoque chez eux un sentiment d’étrangeté à soi-même. Toujours identique et pourtant si différent. Ce sentiment d’étrangeté engendre une destabilisation profonde de l’identité du sujet. La sécurité interne constituée sur l’expérience du sentiment continu d’être soit (dimension statique de l’identité) est ébranlée. Face aux bouleversements de leurs repères internes, les sujets rencontrés vont chercher, d’abord dans le regard de leurs proches et tout particulièrement de leur conjoint si ils vivent en couple, à valider les changements qu’ils perçoivent de leur propre corps (dimension récolative de l’identité) (hypothèse 3). Si ce sentiment d’étrangeté est souvent accentué par une non-reconnaissance par les proches, des changements vécus par le malade, cette attitude du sujet révèle l’exigence de mise en sens face à laquelle le place la survenue de la maladie. Dans cette perspective, nous avons pu relever chez certaines des personnes rencontrées, que des évènements de vie propres aux sujets atteints d’une NMN rares pouvaient opérer comme des réorganisateurs de sens, véritables aides à la nécessite du travail psychique. Ainsi, ce constat nous a amené à nous décaler d’une approche seulement traumatique de l’annonce du diagnostic. Ce dernier peut en effet opérer comme véritable déclencheur de ces réaménagements psychique au travers, par exemple, de la façon dont le sujet va s’en emparer pour (re)donner sens à une symptomatologie diffuse. De même, les effets des évolutions « visibles » de la maladie et l’introduction, par exemple, d’aides techniques peuvent alors être envisagées comme participants pleinement à ce travail d’élaboration psychique. Bien que la nature, l’évolution et les symptômes de la NMN rare affectant les personnes rencontrées dans le cadre de cette recherche ont pu être très variables, toutes décrivent une perte d’autonomie certaine consécutive à l’évolution de la maladie qui les conduit à envisager une dépendance nouvelle à leur entourage. Cette situation les confronte à l’absence de maîtrise et ainsi à la dimension de la passivation, ce qui est finalement assez classique dans le cas des maladies somatiques évolutives. Or, il apparaît que, pour les personnes encore en activité professionnelle, la problématique de l’autonomie, dans ses rapports avec l’autre, peut se trouver redéployée à nouveau frais dans l’expérience subjective du travail (hypothèse 5). Ainsi les réaménagements de la vie professionnelle (adaptation du poste de travail, changement de poste, de profession,...) sont autant d’occasion de mise au travail psychique permettant de réenvisager, par exemple, la question de l’autonomie dans le travail voire même de l’histoire de son parcours professionnel, comme autant de possibilités de poursuivre l’exercice de la créativité singulière.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Pascal JOLY	Rouen	Fondation Maladies Rares		Pemphigus	Identification of vulnerability factors in the course of pemphigus patients	Contexte : Le diagnostic étiologique des maladies rares avec anomalies du développement reste encore trop souvent inconnu, ce qui est source d’errance médicale, de quête diagnostique prolongée et d’incompréhension de la part des familles. De plus, cela représente une potentielle perte de chance pour l’accès à un conseil génétique adapté, à un suivi optimal et à d’éventuelles ressources thérapeutiques. La dynamique des progrès observée ces deux dernières années en termes d’innovations technologiques permet d’entrevoir une véritable révolution dans le diagnostic, la recherche et la thérapeutique pour les patients. Après les découvertes diagnostiques possibles grâce à la généralisation des puces à ADN, le séquençage à haut débit (SHD) est en voie de transformer considérablement le domaine des pathologies du développement, de la recherche fondamentale au soin. Néanmoins, avant le transfert en pratique quotidienne, en particulier pour l’expertise diagnostique par le SHD d'exome, il est nécessaire de pouvoir anticiper l’information à communiquer aux patients et aux parents pour consentir à la réalisation du SHD exome et les questionnements soulevés en termes d’annonce diagnostique (résultats incertains, résultats incidentaux de découverte fortuite). Ces questions dépassent l’usage des techniques, il s’agit d’un véritable enjeu sociétal, imposant d’associer des équipes des sciences humaines et sociales dans la réflexion, et en particulier psychologues, sociologues, éthiciens, pour que les patients atteints de maladies rares puissent bénéficier de technologies innovantes dans des conditions d’information et d’accompagnement optimales. Ce projet est à l’initiative de 2 centres de références Maladies Rares Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, qui se sont entourés d’équipes de Sciences Humaines et Sociales de l’Université de Bourgogne, de l’équipe de recherche « Ethique et Progrès médical » animée par l’Espace de Réflexion Ethique Bourgogne/Franche-Comté au sein de l’Inserm CIT 808 du CHRU de Besançon et d’associations de patients. Objectifs : L’objectif de ce projet est d’élaborer les modalités et le contenu de l’information à délivrer aux parents et aux médecins prescripteurs pour consentir à la réalisation d’un SHD. Ceci dans une perspective anticipatrice des pratiques cliniques en matière de prescription, d’annonce diagnostique et d’accompagnement des patients/familles. Méthodologie : Le projet se déroulera en trois phases : 1/ Etude qualitative chez les parents, les médecins prescripteurs et les généticiens qui annonceront les résultats, concernant leurs attentes, les représentations et les enjeux liés à l’arrivée du séquençage à haut débit. Des entretiens individuels seront pour cela réalisés selon les méthodes propres aux sciences humaines et sociales, par un chercheur formé à la recherche clinique et à la recherche qualitative. 2/ Recueil, auprès des 8 centres FeCLAD français et des centres de référence européens, des documents et des modalités d'information et de consentement utilisés actuellement. 3/ Conception par un groupe pluridisciplinaire, des modalités et du contenu de l'information à donner aux médecins et aux parents, basé sur les résultats de l'étude qualitative, des documents collectés et de la synthèse de la littérature pertinente. Définition par ce groupe d’un protocole d'évaluation de la mise en œuvre des actions d'information retenues. Résultats attendus et impact: Cela entrainera des répercussions en termes d’anticipation de l’annonce, de formation des médecins, de mise en place de supports adaptés pour les familles, de piste de réflexion pour la rédaction des consentements à un échelon national, de discussion sur la mise en place d’une meilleure organisation des soins, en particulier pour les situations délicates. Pertinence du projet au regard de l’état des connaissances : En l’absence de réglementation nationale d’utilisation de cette technologie, il est nécessaire que des groupes initient des réflexions sur les informations à communiquer, afin d’anticiper l’arrivée du SHD à titre diagnostic en pratique quotidienne. Les équipes concernées par cet appel à projet ont commencé en amont leur réflexion, ont des équipes opérationnelles au niveau des laboratoires qui peuvent permettre l’implémentation rapide de ces techniques, et ressentent donc le besoin de pouvoir répondre aux questions posées.	Une trajectoire diagnostique différenciée socialement ? L'expérience des trajectoires diagnostiques apparaît socialement située. Les épargnés se retrouvent davantage chez les catégories les plus populaires, alors que les catégories moyennes et supérieures se retrouvent davantage parmi les vulnérabilisés et les écorchés. Considérer que ces catégories plus privilégiées pourraient rencontrer davantage de difficultés à obtenir un diagnostic s'opposerait à la fois aux constats récurrents dans les pays du Nord et à la littérature scientifique largement établie depuis les années 1970. En outre, les classes populaires n'accèdent pas plus rapidement au bon diagnostic. Par conséquent, tout laisse à penser que les catégories sociales les plus privilégiées en tiennent davantage rigueur aux médecins et développent davantage de méfiance suite à ces expériences douloureuses. Les catégories populaires développent plutôt des formes de résilience. Elles semblent moins armées pour dénoncer ces expériences difficiles. Des trajectoires de PVP sont marquées par la progressive mise en cause du pouvoir médical avec ses limites, parfois sa violence. Trois postures médicales sont particulièrement dénoncées : - la négligence (le sentiment de ne pas être pris au sérieux est particulièrement perceptible parmi les femmes qui semblent davantage en faire l'expérience et l’exprimer), - le défaut d'engagement des médecins, - l'immodestie professionnelle (et notamment le fait de ne pas reconnaitre ses difficultés face aux symptômes). De manière assez remarquable, c'est moins l'incompétence que la manière dont les PVP peuvent être prises en charge et faiblement écoutées qui est le plus souvent dénoncée. Au centre des difficultés morales et psychologiques de ces PVP se trouve donc le manque de reconnaissance en tant que malade, et plus largement en tant que personne. A l'issue de cette épreuve diagnostique, et malgré la dénonciation - pour nombre d'entre eux - de comportements professionnels déplacés, rares sont ceux qui cherchent réparation (au sens judiciaire), et même aucun à notre connaisance, comme s'il s'agissait d'une suite d'évènements à oublier. Pour la majorité, la critique est localisée, isolée, et ne peut être généralisée au monde médical, en particulier si les médecins qui les suivent aujourd'hui leur donnent satisfaction. En ce sens, cette série d'expériences ne semble affecter qu'à la marge les relations médecins-patients une fois le diagnostic posé. On relève toutefois des dispositions plus critiques chez les PVP à l’égard des médecins et du système public de prise en charge du pemphigus. A la suite de cette expérience, les associations de malades ont un rôle essentiel. Elles permettent, en effet, de redéfinir comme injuste et immorale une situation précédemment perçue comme le résultat de l'infortune d’une trajectoire singulière. Dans cet environnement, l'expérience du mépris médical peut être partagée, et donc retraduite comme une forme d'injustice partagée. Le passage de l'expérience du mépris à la dénonciation de cette expérience est facilité par le constat d'une épreuve collective. Les dimensions de genre dans l’expérience de la maladie Dans notre enquête, les hommes sont moins enclins à faire part de leurs états d'âme autour d'eux, ce qui est ailleurs relevé dans la littérature (Seale et al., 2006). Ils se focalisent davantage sur les aspects techniques de leur maladie, sur les informations qu'ils peuvent glaner. Une première piste d’analyse, classique, sous l’ange des masculinités et féminités hégémoniques , se dessine. Les hommes vivant avec un pemphigus semblent ici plus à même de mettre à distance l’expression de leurs difficultés. Ils ne demandent pas explicitement de l’aide, mais la reçoivent fréquemment, notamment de leur conjointe. Les femmes au contraire sont davantage portées à valoriser l’expression du soutien émotionnel, et à rapporter parallèlement davantage d’attentes déçues. En rapport à leurs attentes, les femmes semblent également disposer d'un moindre espace d'attention : les aidants hommes apparaissent ainsi moins attentifs aux signes de la maladie de leur compagne. Les hommes malades apparaissent ici à la fois protégés (par les mécanismes classiques du care), mais également moins à même, pour certains au moins, d’évoquer leurs difficultés (par leur adhésion à une masculinité rejetant la plainte). Ces rapports au care doivent donc être associés tout à la fois à des attentes, elles-mêmes liées à des manières d’incarner les féminités et les masculinités, et aux manières de faire de l’entourage. Surtout, ces effets sont cumulatifs : les attentes, partiellement construites par les dimensions de genre, rencontrent des attitudes elles-mêmes partiellement déterminées par les dynamiques de genre. L’expression traditionnelle du genre offre donc une première toile d’explication, mais sans doute partielle. Prendre en compte la perspective du proche offre de la richesse à l’analyse car, bien souvent, celui-ci s’engage, à sa manière. Ces proches expérimentent d’ailleurs le sentiment de se trouver sans soutien (helplessness), et composent avec les perturbations émotionnelles (Miller, Timson, 2004). Difficile pour eux de savoir comment se comporter. La plupart des compagnons se renseignent sur la maladie, montrant ainsi qu’ils ne s’en désintéressent pas, mais qu’ils l’expriment dans des cadres qui ne correspondent pas toujours aux attentes de leur compagne. Et c'est là, en creux, l'une des clés de ce processus d'isolement : les attentes ne sont pas toujours exprimées ou comprises, et peuvent même être refoulées par une distribution minimaliste de l'information, alors même que le manque d'attention est source de frustrations. Cette altération des relations conjugales et de la compréhension mutuelle, dont les femmes malades sont les principales victimes, est exacerbée quand elle ne se révèle pas dans le cadre de la maladie. La vie avec un pemphigus exige de construire un nouveau mode de communication, toujours à négocier avec le partenaire. Dans le cadre de cette enquête, au niveau des relations aux proches, l’expérience la plus difficilement vécue est donc le manque de soutien émotionnel. La répartition et la redistribution des tâches domestiques font très peu l’objet de plaintes, quand bien même elles apparaissent largement inégalitaires au regard extérieur. Un nombre conséquent de femmes aménagent par exemple leur temps disponible - rognant sur leur temps de travail ou de loisirs -, afin de poursuivre l’activité domestique, et cela malgré la fatigue. L'énergie disponible est redéployée pour la pérennisation du foyer (Wilson, 2007), mais aussi pour la normalisation du quotidien, pour la personne malade comme pour les autres, et notamment les enfants. Globalement, les difficultés à l’égard du care, quand elles sont relevées, sont donc liées aux fondements de la relation conjugale et au défaut de soutien émotionnel du conjoint. Cette frustration n’est toutefois pas unanimement relevée chez les femmes vivant avec un pemphigus : la moitié de notre population n’en fait ainsi pas mention, et s’estiment même soutenues par leur entourage, et leur compagnon en particulier. Et certaines femmes malades - minoritaires il est vrai - considèrent que cette épreuve a même renforcé leur couple. Les configurations sont multiples, et évolutives dans le temps, et différencient radicalement les expériences de la maladie. Nous constatons aussi que cet investissement largement féminin dans les activités du care est également associé à l'acquisition de dispositions et de connaissances en lien avec la prise en charge antérieure de proches malades. Tout se passe comme si l’investissement passé dans cet accompagnement était prédictif d’une action de soutien ensuite. L’expérience de la maladie d’un proche et son accompagnement, parfois jusqu’à la mort, semblent agir comme un « évènement sentinelle » (Thébaud-Mony, 2008, 243). S’être occupé directement d’une personne malade active en quelque sorte des compétences mobilisées lorsque la maladie frappe de nouveau et s’installe au long cours dans une famille. Ces mécanismes entretiennent une division du travail genrée qui, d’une certaine manière, s’auto-justifie : les tâches dont se sont investis certains membres de la famille créent des attentes. Il devient légitime de les reproduire. Ainsi, qu’elles le vivent ou non comme une charge, les éléments qui pèsent sur les femmes aidantes sont multiples. Et ce rôle d’aidant, parfois gratifiant, n'en est pas moins enfermant, dès lors qu'il se présente comme un devoir moral, comme ici lorsqu’il touche la santé d'un proche. Fréquemment associé à un travail de compassion, les logiques le sous-tendant peuvent être davantage coercitives, mêlant sentiment de responsabilité, de dette ou même sens du devoir (Cresson, 2006). Surtout, le rôle de soutien s'accompagne d'une charge mentale importante (Røthing et al., 2015). Entre la légitimité à s'immiscer dans les problèmes de santé d'un proche, la volonté et le devoir moral de le faire, les frontières sont troubles. Elles sont négociables, parfois, mais de manière implicite le plus souvent. La délégation des tâches ménagères : un support négligé dans l’expérience de la maladie Les réticences à déléguer certaines tâches domestiques, en particulier en lien avec les enfants, sont à lire au croisement de deux faisceaux d'interprétation : le maintien de l'identité et de la vie d'avant, mais relève aussi de l'ordre de la contrainte et de la négociation à l'intérieur du foyer. Le renversement des rôles n'est ainsi pas, loin s'en faut, acquis lorsque la femme tombe malade. Elles sont au contraire nombreuses à tenter de garder certaines responsabilités à la maison, même si elles doivent pour cela être aidées, ou aménager leur emploi du temps ou leurs manières de faire. Il faut répondre selon les jours au besoin, plus que de tout faire continuellement (Richardson et al., 2007). Et cela est particulièrement visible dans les ménages où la répartition des tâches était traditionnelle avant la maladie. Réaménager ses temps de loisirs et de travail permet de conserver son identité, et en particulier son identité de mère et de femme du foyer pour nombre de ces PVP. Comme le suggère Wilson (2007), les individus touchés par la maladie sont amenés à recentrer leurs activités sur ce qui fait sens, notamment quand d'autres types d'identité (au travail en particulier) sont en péril ou n'existent plus. Pour les hommes atteints de cette maladie rare, la normalisation semble pour beaucoup s’effectuer davantage par le travail (salarié). Le processus de normalisation par le travail vaut également pour quelques femmes, mais dans une moindre mesure. Cette normalisation par le travail est facilitée par le filet de sécurité dont bénéficie une partie de ces hommes. Les conjointes prennent, en effet, fréquemment en charge des tâches qui rendent possible la continuité de cette vie « comme avant ». Xavier en est un bon exemple, lui qui a limité au maximum les jours de congé pour poursuivre son activité professionnelle. La corticothérapie l'astreignant à un régime à très faible dose de sel et de sucre, c'est sa femme qui « lui fai[sai]t [ses] gamelles » et change même pour cela sa propre alimentation. Quand il se révèle trop faible physiquement, c’est elle encore qui le conduit et le soutient dans ses actions quotidiennes, lui permettant ainsi de poursuivre sa vie professionnelle, particulièrement intense, en adaptant à la marge son quotidien. Dans ce cadre, on peut d’ailleurs supposer que la mise en place d’un double plat pour le repas est un risque, à terme, pour la perpétuation du régime alimentaire pour la PVP. Outre la tentation, c’est davantage la difficulté pratique et l’exclusion du « faire-famille » qui se joue. Et si nous avons peu de personnes mettant clairement en évidence cette causalité, elle nous semble toutefois une potentialité non négligeable. C’est le cas de Géraldine, qui a abandonné son régime : « faire à manger pour les autres et puis vous, à côté, manger autre chose, vous ne pouvez pas faire ça. » Les changements biographiques pluriels des vies avec pemphigus Les trajectoires des PVP prennent des formes très différentes, à la fois dans leurs réalités objectives, mais aussi subjectives. A atteintes similaires, le vécu de cette maladie peut différer drastiquement. Les éléments participant à la continuité biographique sont d’ordre différent, nous l’avons vu. Il croise, encore une fois, les solidarités familiales et amicales, parfois augmentée par l’épreuve de la maladie rare. En focalisant sur la rupture ou au contraire sur la continuité biographique, nous avons pu saisir les variations des situations, et surtout les différentes manières de les vivre. L’absorption du choc des premiers symptômes et du diagnostic est plus ou moins aisée. Vivre avec une maladie rare auto-immune conduit ponctuellement ou plus durablement à des incapacités avec lesquelles il s’agit de s’accommoder. Ces nouveaux engagements, quand ils sont pris, cristallisent ce que des auteurs ont proposé d’appeler des « alternations » (Beauchez, 2014). La personne participe à trans¬former sa réalité subjective en opérant sur les principales blessures de son parcours. En prenant soin de ce corps malmené par l’atteinte de la maladie rare et de ses traitements, la personne panse/pense ses blessures, et restaure une capacité d’action à la fois d’un point de vue moteur (de nouveaux mouvements sont expérimentés, appris, intégrés…), à la fois d’un point de vue axiologique en adoptant de nouvelles valeurs (douceur, assurance, détente). Si nous essayons de mettre en lien ce sentiment de rupture biographique avec d’autres caractéristiques des enquêtés, la situation apparait complexe et parfois ambivalente. Le plus souvent les PVP de ce sous-groupe vivent avec un pemphigus depuis quelques années seulement et se situent dans la moyenne de temps de vie depuis le diagnostic de notre corpus. Tout se passe comme si l’avènement du pemphigus, plutôt récent, focalisait leur attention au point de le considérer comme un point de véritable bascule dans leur vie. Le choc de l’annonce semble perdurer que cette dernière soit « bien » ou « mal » menée et reçue par la PVP (Giraudet, 2006). Soit quelque chose comme une « vision » d’un choc à court et moyen termes. Deux exceptions sont notées dans ce sous-groupe avec des personnes qui, elles, vivent depuis beaucoup plus longtemps avec la maladie (presque deux décennies). Après presque deux décennies de vie avec le pemphigus, cette maladie n’intervient sans doute plus autant comme une mort annoncée. Le pemphigus a, en ce sens, perturbé leur quotidien, comme un évènement malvenu qui a bouleversé la suite de leur vie, et continue de le faire (en raison des rechutes, des traitements supplémentaires et des conséquences iatrogènes des traitements qui se révèlent à plus long terme comme l’ostéoporose). Notons en outre que réfléchir en termes de ruptures versus continuité ne permet pas d’appréhender toute la complexité de ces trajectoires. Pour certaines PVP, rares finalement, leur trajectoire biographique s’apparente davantage à une bifurcation suite à la maladie, comme une évolution différente, bien davantage qu’une rupture radicale. L’arrivée de la maladie peut alors engager à une remise en question de son rapport à la vie, sous ses différentes formes. Ce peut être le cas dans le monde du travail, lorsque des changements d’emploi sont envisagés, révélant par exemple des aspirations profondes. La bifurcation apparait aussi aux détours des changements induits par le traitement ; certaines PVP ont accepté ce changement de vie imposé par le traitement initial, par exemple en adoptant un régime alimentaire spécifique, qui, au final, leur convient plutôt et qu’ils maintiennent une fois le traitement terminé. Des inégalités sociales dans l’accès aux loisirs De manière intéressante, nous avons pu noter une cristallisation des inégalités dans l’accès aux loisirs après la maladie, alors que ces inégalités, dans notre enquête, se révèlent avec moins d’acuité ailleurs. Rappelons que les activités physiques et sportives, et plus largement les loisirs, sont investis différemment selon les groupes sociaux, mais aussi selon l’âge, le genre, etc. Ensuite, les pratiques physiques sont fortement plébiscitées pour améliorer la santé des populations, en tous les cas sous une forme modérée ces dernières années . Au final, la question de l’engagement dans les loisirs met à jour les contraintes et les ressources que les PVP mobilisent pour vivre mieux. Or, loin d’être futile, les loisirs participent largement au sentiment de rupture mais aussi au sentiment d’inscription dans le monde environnant. Notons pour conclure, deux autres grands types de difficultés que nous ne pourrons développer ici : les difficultés administratives, liées aux particularités des maladies rares, et du pemphigus en particulier ; les informations contradictoires quant à l’après maladie, et à l’éventualité d’une guérison, qui contribue largement à laisser la personne malade dans le doute, voire dans l’angoisse d’une rechute.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Philippe ALLAIN	Angers	Fondation Maladies Rares		Huntington disease	Behavioural disorders in Huntington's disease: Analysis and valorisation of the expertise of the patients and their caregivers	Contexte. La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative rare se manifestant par des symptômes moteurs, cognitifs, psychiatriques et/ou comportementaux. Il s’agit d’une maladie génétique, autosomique dominante à pénétrance complète; cela signifie que le risque de transmission pour un sujet atteint est de 50% et qu’un sujet porteur d’un allèle muté développera inéluctablement la maladie. La MH débute le plus souvent entre 30 et 45 ans, sans prédominance de sexe ni d’ethnie. L’ordre d’apparition des symptômes varie d’un patient à l’autre, mais ceux-ci conduisent inéluctablement à une démence par dégénérescence des circuits neuronaux striato-frontaux. Les personnes atteintes de MH et leurs proches rencontrent des restrictions importantes dans leur participation à la vie en société. Ces restrictions sont souvent secondaires aux troubles cognitifs, psychiatriques et aux modifications comportementales accompagnant la maladie. La situation des personnes atteintes de MH peut être analysée dans le cadre d’un modèle social du handicap, en analysant les déterminants de l’environnement, et notamment les comportements des proches, comme des facilitateurs ou des obstacles à leur participation sociale. Objectifs et rationnel L’objectif du travail vise à recueillir, décrire et analyser le corpus de connaissances des proches sur les troubles du comportement accompagnant la MH et de le transcrire dans deux registres : un registre théorique et un registre pratique. Le registre théorique visera à élaborer une typologie des interactions conduisant au processus de production du handicap. Le registre pratique se voudra plus pragmatique et formatif. Nous pensons en effet que le traitement des troubles du comportement dans la maladie de Huntington relève pour partie d’une adaptation de l’environnement relationnel du patient. A partir des données recueillies dans cet environnement relationnel et de leur formalisation théorique, nous pensons pouvoir développer un module de formation, destiné aux familles et aux professionnels, notamment du secteur médico-social, qui permettront la transmission de cette expertise d’usage. Méthodes. Il s’agira d’une étude transversale descriptive monocentrique. Une double approche quantitative et qualitative sera utilisée. La méthodologie employée consistera en un recueil de données quantitatives et une analyse qualitative fondée sur des entretiens semi-directifs de malades et de proches. La population étudiée comprendra 80 patients avec MH avérée (stades 1 et 2) et leurs proches, vivant à domicile. Le recrutement s’appuiera sur les usagers du Centre National de Référence pour les Maladies Neurogénétiques et de l'Adulte d’Angers (Coordonateurs : Pr D. Bonneau, généticien, Pr C. Verny, neurologue). Les évaluations quantitatives reposeront sur les outils utilisés dans le Centre (l'Unified Huntington's Disease Rating Scale qui évalue les facultés dans les domaines moteur, cognitif, comportemental et fonctionnel, une échelle évaluant les signes et symptômes de la dépression et de l’affaiblissement émotionnel, un auto-questionnaire des signes suggérant la dépression, une échelle du risque suicidaire, une échelle de qualité de vie, une échelle mesurant l’impact socio-économique de la MH et des problèmes de santé liés à la MH, une échelle permettant de rendre compte de l’influence d’un sujet porteur de la mutation de la MH / ou personne à risque sur la cellule familiale et l’environnement social). Nous y ajouterons des épreuves neuropsychologiques permettant d’évaluer les aptitudes à la base des conduites sociales (empathie, perception des émotions, théorie de l’esprit affective et cognitive) ainsi qu’un questionnaire ciblant les troubles comportementaux liés au syndrome dysexécutif. Les variables qualitatives recueillies seront basées sur 40 entretiens semi-directifs de « couples » patient MH-proche. Une analyse de contenu thématique sera réalisée, a posteriori. Elle portera sur le retentissement des troubles dans la vie quotidienne, la fréquence des troubles, leur évolutivité, la limitation éventuelle de la participation sociale, les attitudes aggravant ou diminuant les troubles, les adaptations mises en place par les proches. Cette analyse de contenu s’appuiera sur la méthode par catégorisation de mots et de thèmes récurrents émergeant dans les discours des sujets. Résultats attendus, impact et pertinence du projet. Les résultats quantitatifs attendus sont l’évaluation de l’importance et de la fréquence des troubles du comportement accompagnant la MH, des variables neuropsychologiques susceptibles d’en rendre compte et de leur retentissement sur la participation sociale. Les résultats qualitatifs attendus sont la description des interactions personne/environnement et de la typologie des situations aggravant ou palliant les troubles comportementaux, la description des connaissances et représentations des proches. Cette étude aura un impact sur les personnes inclues et fera l’objet d’une large diffusion par communications et publications scientifiques et par la création d’un module de formation.	-	Sciences humaines et sociales 1
2013	Philippe METELLUS / David TAIEB	Marseille	Fondation Maladies Rares		Von Hippel-Lindau disease	Psychosocial consequences of screening for Von Hippel-Lindau disease in patients operated for an hemangioblastoma of the central nervous system	CONTEXTE : Le syndrome de Von Hippel Lindau (VHL) est une affection héréditaire grave, sous-diagnostiquée, de transmission autosomique dominante, prédisposant à de nombreuses tumeurs dont certaines sont malignes comme le carcinome à cellules claires qui grève le pronostic de cette affection. L'hémangioblastome du SNC (HB) fait partie des pathologies qui font actuellement l’objet d’une recommandation de dépistage pour le VHL. Le dépistage des sujets atteints permettrait de diagnostiquer environ 20% de sujets VHL et donc de dépister les autres affections à un stade précoce, puisqu’il s’agit chronologiquement de la 2ème affection survenant au cours du VHL. Cette approche pose divers problèmes. En effet, l'annonce d'une maladie potentiellement grave est délicate, et il existe inévitablement un impact psychosocial lié à la dimension familiale de la maladie. OBJECTIFS : L’objectif principal de cette étude est d'évaluer l'impact en terme d'anxiété de la proposition d’un dépistage génétique des mutations du gène VHL chez les patients ayant présenté un hémangioblastome du SNC opéré dans le service de neurochirurgie de la Timone à partir de 1999 en comparant les patients qui seront finalement considérés comme non mutés à ceux chez qui la mutation aura été mise en évidence. Les objectifs secondaires ont pour but d’évaluer l'impact du dépistage sur différents autres paramètres pyschosociaux pour ces deux groupes et la prévalence des autres affections liées au VHL chez les patients mutés. Cette étude sera menée en lien avec le centre de référence PREDIR et l’association VHL France. METHODE : Le critère d’évaluation principal est représenté par la mesure du degré d’anxiété. L’anxiété sera appréciée par la passation de l’Inventaire de trait d’anxiété (STAI) Concernant les critères d’évaluation secondaires : L’évaluation des symptômes dépressifs sera effectuée à partir de l’échelle de Beck. La mesure de la qualité de vie sera effectuée à l’aide d’un questionnaire générique : le SF36. Les conséquences psychologiques du dépistage seront évaluées à l’aide du Psychological Consequences Questionnaire. Ces paramètres seront évalués avant la réalisation du dépistage génétique et après le rendu du résultat, Un suivi rapproché par une psychologue sera proposé à l’ensemble des patients. RESULTATS ATTENDUS ET IMPACT: 42 patients distincts ont été identifiés à partir du registre de neurochirurgie du service de la Timone sur les données du service d'anatomopathologie. Après consultation du logiciel de biologie moléculaire du Pr Barlier du CHU conception, 6 patients ont déjà été dépistés (dont 2 patients mutés). 36 patients sont donc potentiellement à inclure, auxquels on peut ajouter 5 nouveaux patients potentiels pendant la durée de l'étude (nombre extrapolé à partir du nombre de cas d'HB opérés par an dans le service de neurochirurgie), soit un total de 41 patients. Nous espérons obtenir 80% de réponse à notre courrier soit 33 patients. La proportion de patients mutés attendue est de 30%, soit 10 patients mutés et 23 non mutés. Ce nombre de sujets, 10 cas pour 23 contrôles permettra de mettre en évidence une différence de niveau d’anxiété de 12 points, avec un écart-type de 10, une puissance à 80% et un risque alpha de 5% PERTINENCE DU PROJET: Notre démarche s'inscrit aussi de façon prospective avec la mise en place dorénavant d'une proposition systématique de dépistage aux nouveaux cas d'hémangioblastomes. Compte-tenu de la découverte permanente de nouveaux gènes responsables de cancers, cette étude type permettra de mieux évaluer l’impact psychosocial du dépistage génétique et ainsi mieux le gérer dans une pratique médicale quotidienne.	1. Caractéristiques initiales de la population étudiée La liste initiale de patients extraite à partir de la base de données du service de neurochirurgie regroupait 55 patients opérés d’un Hémangioblastome (HB) du SNC entre 1999 et 2013. Parmi eux, 11 patients avaient en fait déjà été dépistés et 3 patients étaient décédés. Le courrier proposant la consultation avec le neurochirurgien (VISITE 1) a donc été envoyé à 41 patients. Une patiente opérée en 2015 a été incluse en cours d’étude. Sur l’ensemble de ces 42 patients, 24 se sont présentés à la VISITE 1, visite d’inclusion avec le neurochirurgien. Après interrogatoire et examen clinique, aucun des patients n’avait d’autre pathologie évocatrice du syndrome de VHL excepté son antécédent d’HB. La découverte de cet HB du SNC s’est faite sur des symptômes neurologiques chez la grande majorité des patients (22 patients c’est à dire 92%) et de manière fortuite pour 2 patients seulement. Sur ces 24 patients, 21 patients se sont présentés à la VISITE 2 afin de voir en consultation l’oncogénéticienne et de se faire prélever le cas échéant un échantillon sanguin pour dépistage génétique. 3 patients inclus dans l’étude ne se sont donc pas présentés en consultation d’oncogénétique. Un des patients a invoqué son souhait de consacrer plutôt son temps à sa rééducation neurologique et les deux autres ont été perdus de vue. Une des patientes s’étant présentée à la VISITE 2 a refusé le prélèvement génétique en expliquant au médecin du service d’oncogénétique qu’elle ne voulait pas connaître le résultat étant donné son grand âge et en exprimant ses craintes vis à vis de sa famille qu’elle craignait de perturber. L’analyse d’un prélèvement était toujours en cours au moment de l’analyse statistique, les résultats génétiques étaient donc disponibles pour 19 patients au moment de cette analyse. Au moment de l’analyse statistique, 12 patients s’étaient présentés à la VISITE 4 pour recevoir le résultat de ce dépistage. Les patients s’étant présenté à la consultation d’oncogénétique (VISITE 2) étaient plutôt des patients âgés (médiane d’âge 58,3 ans). Le sex ratio était équilibré avec 11 hommes pour 10 femmes. Les patients étaient plutôt en couple avec seulement 19% de célibataires, et le niveau scolaire était plutôt élevé avec 61,9% de patients ayant un niveau baccalauréat ou supérieur. Il s’agissait pour la plupart de patients ayant des enfants avec un nombre d’enfants médian à 2. La plupart des patients avaient été opérés plusieurs années auparavant avec un délai moyen entre la chirurgie et la VISITE 4 de 81,7 mois soit environ 6,8 ans. Les scores établis lors de la VISITE 1 en vue d’évaluer l’état de base des patients ont révélé que les patients étaient globalement peu anxieux d’une manière générale, (moyenne ASTA en général= 42,4 +/- 10,1) et qu’ils semblaient de plus peu perturbés d’une part par la consultation avec le neurochirurgien et d’autre part de se retrouver dans ce contexte hospitalier devant un score d’ASTA en ce moment bien inférieur à la moyenne (moyenne ASTA en ce moment= 39,7 +/- 15,3). Par ailleurs, le score de BECK montrait une très faible prévalence des symptômes dépressifs (moyenne Score de BECK =3,9+/-3,4) et aucun patient ne présentant de syndrome dépressif de forte intensité. Par ailleurs le score PCQ ne rapportait qu’une faible inquiétude de la part des patients (moyenne Score PCQ=4,8 +/- 1,8). Cependant, les faibles moyennes obtenues aux scores composites physiques et psychiques de qualité de vie (moyenne PCS=47,2 +/- 9,7 ; moyenne MCS=41,2 +/- 11) rendent compte d’une qualité de vie probablement altérée du fait des séquelles physiques liées aux HB et à leur chirurgie. Lors de la VISITE 1, la médiane des scores d’anxiété étaient significativement plus élevés chez les patients célibataires (ASTA en ce moment 18,3, p=0,009* ; ASTA en général 17,4 ; p=0,022*). Les données qualitatives recueillies par la psychologue du service d’oncogénétique à l’occasion de la VISITE 2 sont disponibles pour 11 des 21 patients s’étant présentés à cette visite. Il apparaît que la plupart des patients n’avaient pas d’inquiétude particulière vis à vis de ce dépistage et semblaient au contraire plutôt sereins. Quand des difficultés étaient évoquées par le patient, on retrouvait fréquemment une souffrance morale en rapport avec une altération des capacités physiques, elle- même en lien avec l’HB du SNC et la chirurgie correspondante. L’angoisse liée au dépistage semblait, elle, plutôt s’inscrire dans le cadre d’une angoisse générale retrouvée chez des patients présentant des séquelles de leur pathologie initiale. Du point de vue de la plupart des patients, le dépistage apparaissait plutôt comme une chance, puisqu’il pouvait le cas échéant offrir la possibilité de savoir pourquoi cette HB était apparu et de donner des informations d’une importance majeure pour la santé de leurs proches. 2. Résultats concernant les conséquences psychologiques liées à l’attente du résultat Le délai moyen entre le prélèvement génétique lors de la VISITE 2 et l’annonce du résultat lors de la VISITE 4 a été en moyenne de 7,3 +/- 2,9 mois, (médiane 7 mois ; min 2 mois, max ; 11 mois). Au moment de l’analyse statistique, 12 patients s’étaient présentés à la VISITE 4. Seule une mutation a été retrouvée. Si le séquençage n’avait pas mis en évidence d’anomalie, l’analyse MLPA a retrouvé une grande délétion hétérozygote touchant le gène VHL (exons 1, 2 et 3 et la région promotrice du gène) ainsi que d’autres gènes FANCD2 et C3ORF10 situés à proximité. Les conséquences psychosociales liées à l’attente du résultat du dépistage génétique ont donc pu être évaluées pour 12 des patients de notre cohorte. Huit de ces patients ont par ailleurs définitivement terminé l’étude psychosociale en remplissant les questionnaires à domicile.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Severine COLINET - Laurence HEIDET	Gennevilliers	Fondation Maladies Rares		Renal fœtal pathology	Announcement of a severe renal foetal pathology detected during pregnancy	Contexte : Les pathologies rénales graves diagnostiquées avant la naissance peuvent se traduire par à une insuffisance rénale sévère dès le début de la vie. Le pronostic est souvent incertain. Face à cette situation les parents sont confrontés à un choix dramatique de décider de réaliser ou non une interruption médicale de grossesse (Engelmann, 2002). Si ce choix est guidé par des considérations propres à chacun d’ordre psychique, éthique, culturelle ou religieuse, il est aussi à l’évidence largement déterminé par le discours qui leur sera tenu par le médecin en particulier par la manière dont leur sera présentée la maladie rénale de leur enfant. Le médecin se trouve dans une position individuellement difficile, confronté lui-même à ses propres questionnements, ses propres angoisses et ses propres représentations. L’annonce est par essence singulière et donc différente d’un praticien à l’autre. Une réflexion sur les déterminants de l’annonce, sur la teneur du discours, sur sa perception par les futurs parents paraît essentielle. L’étude que nous présentons a pour objectif de donner les éléments nécessaires à cette réflexion par l’analyse des entretiens médecin-parents et de la manière dont ceux-ci sont perçus par chacune des parties. Pour cela ce projet impliquera des chercheurs en sciences sociales, et les équipes médicales de trois centres de référence sur les maladies rénales (Paris-Necker, Lyon, Grand Ouest) pratiquant régulièrement le diagnostic anténatal, en lien avec les Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Pré Natal (CPDPN). Il est prévu que la direction du projet soit assurée par des chercheurs en sciences sociales avec un Professeur des Universités et un Maître de Conférences. Ils coordonneront le travail d’un chercheur post-doctorant en sciences sociales. Sur chacun des trois sites, dès le premier mois, les équipes seront constituées des membres des centres de références et des CPDPN : néphrologues pédiatres, obstétriciens, généticiens, radiologues, psychologues et/ou pédopsychiatres. Un référent sera proposé pour chaque centre. Objectifs : Susciter une réflexion collective sur les pratiques d’annonce et de présentation de l’information sur la maladie rénale avant la naissance afin d’améliorer l’annonce aux couples ainsi que leur prise en charge dans le cadre de leur parcours de soin. Pour cela, nous proposons sur une période de 14 mois : 1) établir un état des lieux des pratiques d’annonce et de les analyser. 2) analyser la manière dont les patients se la représentent, l’entendent, l’intègrent, et quel est l’impact de cette annonce sur la décision des parents concernant l’enfant à naître, soit une interruption médicale de grossesse, soit une poursuite de la grossesse. Dans ce cas, il s’agit d’analyser l’impact sur la représentation du bébé à naître, des liens parent(s)-enfant, enfant-fratrie et sur l’avenir de la structure familiale (couples, fratries). Méthodes Les outils méthodologiques qui seront construits sont des guides d’entretien semi-structurés, des questionnaires et des comptes-rendus d’observation. Des enquêtes quantitatives et qualitatives seront mises en œuvre dans chacun des trois centres. Enquête quantitative rétrospective 300 questionnaires seront distribués et envoyés à destination de l’ensemble des couples qui se sont rendus en consultation dans les trois Centres de Référence maladies rénales (Paris, Lyon, Grand Ouest) au cours des trois années précédentes. Nous procéderons à une analyse des variables par tri croisé par des correspondances multiples. Enquête qualitative prospective Les patientes et leur conjoint (quand il est présent) : 15. Ces sujets seront rencontrés à deux reprises et donc à des temporalités différentes : 6 mois et 1 an après l’annonce. Au total, 30 entretiens seront menés. Parallèlement, il est prévu de conduire 10 entretiens avec des médecins.Des observations seront réalisées à l’occasion des consultations avec le néphrologue et l’obstétricien ainsi qu’avec le psychologue ou le pédopsychiatre. Pour ce qui concerne la partie qualitative, des analyses complémentaires de deux types seront menées : une analyse de contenu thématique des verbatims et une analyse interprétative visant à éviter le découpage provoqué par l’analyse thématique.	Afin d’améliorer la prise en charge des couples, cette recherche vise à développer une réflexion sur les pratiques d’annonce diagnostique de l’anomalie rénale fœtale. L’annonce nécessite un accompagnement médical afin de permettre au couple d’entrer dans un parcours de soins voire dans un processus décisionnel (pour les situations sévères pouvant conduire à une potentielle IMG). Ce travail s’inscrit dans les champs des sciences de l’éducation et de la sociologie de la naissance. Nous avançons l’hypothèse d’une hétérogénéité des pratiques d’annonce qui entraîne une opacité des formes d’accompagnement du patient. Cette recherche s’appuie sur deux enquêtes par entretiens semi-directifs (62) menés auprès de médecins (30) et de patients (32). L’originalité de cette étude réside dans le croisement des points de vue de ces deux acteurs sur une même situation d’annonce. Trois types d’analyse (thématique, de discours et interprétative) sont mobilisés afin de dégager les contraintes dans le parcours d’annonce chez les patients et d’identifier des postures d’annonce chez les médecins. Trois types de postures d’annonce ont été mis en évidence: «l’accompagnement», «l’objectivité» dans la diffusion du message et «la formulation pour le couple ». La pratique d’annonce des médecins est complexe et s’appuie sur un apprentissage informel. Deux éléments majeurs du discours médical relatifs à l’incertitude médicale de l’anomalie rénale fœtale et à la temporalité de l’annonce ressortent du discours des patients. Ces facteurs fondamentaux du discours médical conditionnent des compétences communicationnelles (cognitives, sociales et affectives) attendues par les couples. Notre recherche participe ainsi à ouvrir la réflexion sur la formation à l’annonce chez les médecins.	Sciences humaines et sociales 1
2013	Virginie POSTAL	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Prader-Willi syndrome	Assessment of the impact of cognitive, executive and emotional abilities on the difficulties of adaptation and socialization of patients with PWS	Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique rare (incidence de 1/15 000 à 1/25 000, Whittington et al., 2007) décrite en 1956 (Prader, Labhart&Willi, 1956). Il s'agit d'un trouble neurodéveloppemental d’origine génétique lié à l’absence d'expression des gènes de la région 15q11-q13 du chromosome 15 d’origine paternelle (phénomène d’empreinte génomique parentale). C’est une maladie extrêmement complexe de par la diversité et la sévérité des atteintes. Il existe des difficultés de prise en charge importantes en partie du fait de troubles du comportement souvent liés aux difficultés de compréhension et d'adaptation de l'individu à son environnement présents dès l’enfance (individus sociables mais non socialisables -Dr Thuilleaux). A la naissance, il existe une hypotonie majeure (permettant un diagnostic précoce) associée à des troubles de la succion et de la prise alimentaire suivi par l’apparition rapide et précoce d’une obésité avec hyperphagie et déficit de satiété aboutissant en l’absence de prévention et de traitement au développement d’une obésité morbide extrêmement sévère (Goldstone et al. 2008). Il existe de plus des troubles endocriniens avec des déficits hormonaux multiples hypothalamo-hypophysaires (Diene et al. 2010). Différents troubles comportementaux sont associés au syndrome : troubles obsessionnels compulsifs, crises de colère, obstination, tendance au vol et au mensonge auxquels s'ajoutent des difficultés d'apprentissage et de communication. Les patients ont un quotient intellectuel inférieur à la population générale, avec une distribution normale autour d’une moyenne de 60 et des variations selon l'origine génétique (Copet et al., 2010). Si, à l’heure actuelle, les descriptions comportementales et les recommandations en terme de diagnostic et de prise en charge médicale sont relativement étayées (cf. Protocole national de diagnostic et de soinspour les maladies rares, HAS, 2012), l’identification des troubles spécifiques cognitifs et émotionnels et leur incidence sur l’adaptation des individus au quotidien sont très mal connues. Les difficultés de socialisation deviennent très prégnantes à l’âge adulte, plus de 50% des adultes restant dans leur famille sans occupation. La présence d’un déficit intellectuel ainsi qu’un dysfonctionnement exécutif spécifique au syndrome nécessite d’adapter les projets de vie à cette population, ce qui est rarement le cas à l’heure actuelle. L’objectif de ce projet est de décrire les capacités (cognitives, exécutives, émotionnelles et d’ajustement social) aux différents âges de la vie afin de proposer un ajustement des projets de vie de l'enfance à l'âge adulte aussi bien dans la prise en charge médico-sociale qu'au quotidien via les familles. Les connaissances acquises nous permettront d’élaborer un support d’informations pour les acteurs de la prise en charge. Dans un premier temps, différentes épreuves neuropsychologiques seront administrées afin d’appréhender le fonctionnement cognitif général et exécutif en lien avec les composantes émotionnelles (en relation également avec la nourriture) chez des patients SPW suivis dans le centre de référence site de Toulouse et Hendaye (60 enfants et adolescents et 60 adultes). Dans un second temps, nous confronterons les résultats de la recherche avec le vécu et les observations des familles "en situation de vie réelle" (experts profanes) et un groupe d’experts du centre de référence. Ce travail permettra ainsi d’implémenter le versant théorique du guide de bonne pratiques en cours de rédaction actuellement et de réaliser un support d’information pour des réunions de formations des centres de compétences avec une évaluation à plus long terme. Ce projet impliquera les sites du centre de Référence du SPW, l’association Prader-Willi France, les 22 centres de compétences et l’Université de Bordeaux.	Le projet PRASOC (PRAder-willi SOCialisation) a pour but d’enrichir les connaissances à propos des capacités des personnes atteintes du syndrome Prader-Willi (SPW) en vue d’une amélioration de leur prise en charge et accompagnement. Ce projet, unique en son genre, réunit un laboratoire de recherche en Psychologie (Université de Bordeaux), deux centres de référence (Hôpital Marin de Hendaye et CHU de Toulouse) et l’association Prader Willi France. Il s’agit d’identifier les capacités cognitives et exécutives (mémoire, raisonnement, planification) qui sont déficitaires ou, du moins, dont l’efficience diffère de la population normale et qui seraient susceptibles d’expliquer une partie des difficultés d’adaptation et de socialisation des personnes SPW. Un vaste programme d’évaluation des processus cognitifs (4 sessions expérimentales de 1h30, 13 tests ou épreuves neuropsychologiques administrées, des mesures de la réponse électrodermale) dans lequel la valence des informations (positif, négatif, neutre) ainsi que la relation à la nourriture sont manipulées a été mené chez des enfants et des adultes jeunes (près de 200 participants dont 71 personnes avec SPW). Ce projet transdisciplinaire en Sciences humaines et en Santé a permis de spécifier le déficit de fonctions exécutives liées au syndrome en le distinguant des déficits liés au niveau intellectuel. En effet, plusieurs résultats indiquent que le niveau d’efficience intellectuelle explique une partie des difficultés des patients et donc des difficultés d’adaptation au quotidien. D’autres résultats soulignent également des difficultés spécifiques au syndrome (indépendantes du niveau intellectuel) et l’influence du contexte émotionnel dans le traitement de l’information.	Sciences humaines et sociales 1
2014	Delphine MEYNARD	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Non-transfusion-dependent thalassemia	Matriptase-2: identification of pharmacological inhibitors to decrease iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia	Les thalassémies sont des maladies héréditaires de l’hémoglobine, substance contenue dans les globules rouges du sang qui permet de transporter l’oxygène à travers le corps. Pour survivre, les patients doivent recevoir des globules rouges par transfusion. Parmi les thalassémies, un petit groupe de patients peut survivre sans transfusion. Toutefois, ces patients présentent, du fait de la quantité de globule rouge réduite, une surcharge en fer majeure dans le foie. Cette surcharge en fer est dangereuse car elle induit des fibroses, des cirrhoses et de cancers du foie. Les traitements actuels n’étant pas optimales (effets secondaires, couteux), nous proposons d’élaborer une nouvelle thérapie pour ces patients basée sur la matriptase-2. La matriptase-2 est une protéine qui quand elle est inhibée bloque l’entrée du fer dans l’organisme. Dans ce projet nous allons identifier par criblage des petites molécules inhibant la matriptase-2 qui lorsqu’elle seront administrées aux patients pourront corriger leur surcharge en fer et prévenir les pathologies associées. De plus, ce traitement pourra être administre en pilule aux patients et sera peu couteux.	-	High throughput screening 2013
2014	Fabrice LEJEUNE	Lille	Fondation Maladies Rares		Duchenne Muscular Dystrophy	Correction of nonsense mutations in genetic diseases	10% des patients atteints d’une maladie génétique sont porteurs d’une mutation STOP responsable de la pathologie. Les mutations STOP conduisent à l’arrêt prématuré de la synthèse protéique issue du gène mutant. Nous recherchons des molécules chimiques qui conduisent la machinerie cellulaire à ignorer la présence de la mutation et ainsi conduire à la synthèse complète de la protéine. Pour identifier ces molécules, nous avons construit un système biologique capable de tester des milliers de molécules afin de sélectionner celles possédant cette propriété de corriger les mutations STOP. Le projet présenté ici propose d’utiliser une plateforme possédant des appareils qui permettent de tester des dizaines de milliers de molécules en quelques jours afin de pouvoir accélérer la découverte de nouvelles molécules et augmenter les chances de pouvoir identifier de futurs médicaments pour des patients atteints d’une maladie génétique.		High throughput screening 2013
2014	Fabrice LEJEUNE	Paris	Fondation Maladies Rares		All nonsense mutation-related diseases	CORRECTION OF NONSENSE MUTATIONS IN GENETIC DISEASES	10% des patients atteints d’une maladie génétique sont porteurs d’une mutation STOP responsable de la pathologie. Les mutations STOP conduisent à l’arrêt prématuré de la synthèse protéique issue du gène mutant. Nous recherchons des molécules chimiques qui conduisent la machinerie cellulaire à ignorer la présence de la mutation et ainsi conduire à la synthèse complète de la protéine. Pour identifier ces molécules, nous avons construit un système biologique capable de tester des milliers de molécules afin de sélectionner celles possédant cette propriété de corriger les mutations STOP. Le projet présenté ici propose d’utiliser une plateforme possédant des appareils qui permettent de tester des dizaines de milliers de molécules en quelques jours afin de pouvoir accélérer la découverte de nouvelles molécules et augmenter les chances de pouvoir identifier de futurs médicaments pour des patients atteints d’une maladie génétique.		High throughput screening 2013
2014	Hanna DEBIEC	Paris	Fondation Maladies Rares		Membranous nephropathy	Searching for C5b-9 antagonists by high-throughput screening of chemical libraries: Toward new treatment of membranous nephropathy	L’objectif de notre projet est d’identifier de nouveaux médicaments actifs dans les glomérulopathies extramembraneuses qui sont des maladies rénales causées par des anticorps le plus souvent dirigés contre les cellules des filtres rénaux qu’on appelle les glomérules. Lorsque ces filtres sont altérés, il en résulte une fuite massive d’albumine dans les urines responsable d’oedèmes (gonflement des jambes) et ultérieurement d’insuffisance rénale. Aujourd’hui, nous disposons de traitements immunosuppresseurs qui inhibent la production des anticorps mais leurs effets sont retardés. Ces anticorps sont responsables de l’activation du complément qui attaque les membranes des cellules et induit la fuite urinaire d’albumine. Nous utiliserons un système robotisé pour identifier de nouvelles molécules qui empêchent l’activation du complément dans les cultures cellulaires à partir de banques de médicaments potentiels. Nous espérons ainsi développer des médicaments rapidement efficaces qui pourront être utilisés dans d’autres maladies autoimmunes comme le lupus.		High throughput screening 2013
2014	Irene CEBALLOS-PICOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Lesch-Nyhan Disease	Identify molecules able to induce HPRT-like activity in HPRT-deficient fibroblasts and dopaminergic neuronal cells as models for Lesch-Nyhan Disease	La maladie de Lesch-Nyhan (LND) est une maladie neurométabolique rare due à un déficit d’une enzyme de la voie de recyclage des purines, l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT). Ce syndrome clinique très sévère associe une hyperuricémie, une dystonie sévère (contractions musculaires incontrôlables conduisant à des mouvements anormaux et incoordonnés) et des troubles comportementaux conduisant à des automutilations très sévères et compulsives. Le déficit enzymatique de l’HPRT est causé par des mutations du gène HPRT mais les mécanismes physiopathologiques conduisant aux troubles neurocomportementaux ne sont pas élucidés. En plus de la forme LND classique, il existe une forme de la maladie mois sévère, appélée Lesch_Nyhan Variants (LNV). Ces Patients LNV présentent une hyperuricémie avec un niveau d’anomalies neuromusculaires variable mais PAS d'automutilation. Les mutations dans le gène de l'HPRT chez les LNV réduisent l'activité enzymatique et l'activité HPRT résiduelle (10%) est généralement suffisante pour prévenir les problèmes neuromusculaires majeurs. Notre objectif est donc de tenter de restaurer une activité HPRT résiduelle permettant ainsi de diminuer les troubles neuromusculaires et neurocomportementaux majeurs chez les patients LND via le criblage des molécules à grande échelle sur les cellules de l’épiderme des patients (fibroblastes). Une chimiothèque (Prestwick), contenant 1200 molécules, sera criblée par un simple test de viabilité (oui/non). Une validation des molécules sélectionnées sera ensuite effectuée sur leur capacité à restaurer une activité HPRT-like sur des fibroblastes de patients LND. L'utilisation d'une chimiothèque constituée de molécules déjà approuvées pour un usage médical (autorisation d'AMM française) permettra une mise à l’essai rapide de molécules candidates chez les patients.		High throughput screening 2013
2014	Olfa KHALFALLAH	Nice	Fondation Maladies Rares		Fragile X syndrome	Search for active molecules on a cell model for Fragile X Syndrome by high throughput screening	Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la forme de retard mental héréditaire la plus fréquente (1/5500) et résulte de la mutation du gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) et donc de l'absence de la protéine FMRP. Or en absence de cette protéine, la communication entre les neurones est défectueuse. A l’heure actuelle, il n'existe toujours pas de traitement pour le FXS. Ceci s'expliquerait par le fait que la protéine FMRP est importante pour la communication entre les neurones, mais également pour la formation même de ces neurones. Or ce dernier aspect est très peu étudié et constitue mon projet de recherche. J'ai développé un modèle cellulaire mimant la pathologie, qui nous a permis de mieux comprendre comment l'absence de FMRP altère la formation des neurones, et qu'il est possible de corriger pharmacologiquement ces altérations. Ainsi, notre modèle a un double intérêt : - déterminer à quel moment l'absence de FMRP déclenche la maladie, de façon à identifier de nouvelles fenêtres thérapeutiques - tester des molécules pharmacologiques déjà disponibles sur le marché afin de trouver de nouvelles thérapies mieux adaptées et améliorer la qualité de vie des enfants FXS.		High throughput screening 2013
2014	Thomas FALGUIÈRES	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare hepatobiliary diseases	Identification of targeting correctors of ABCB4/MDR3 defective mutants by a high throughput screening approach	La sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie qui a un rôle de détoxification et qui contribue à la digestion des graisses alimentaires. L’un des composés de la bile, la phosphatidylcholine, est sécrété grâce à l’action d’une protéine appelée ABCB4, localisée à la surface des hépatocytes, les cellules du foie. Or, des patients adultes et enfants atteints de pathologies biliaires rares présentent des mutations d’ABCB4 l’empêchant d’atteindre correctement la surface cellulaire. Les traitements actuellement proposés restent peu efficaces pour soigner les formes les plus sévères de ces maladies dont la PFIC3 (cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3) qui touche des enfants en bas âge, la transplantation hépatique restant la seule alternative pour plus de la moitié d’entre eux. Nous proposons d’identifier de nouveaux composés capables de soigner efficacement ces malades. Pour cela, une approche de criblage à haut débit sera utilisée : grâce à un système robotisé, plusieurs milliers de composés vont être testés quant à leur capacité à restaurer l’adressage d’ABCB4 dans un modèle cellulaire mimant la situation pathologique.		High throughput screening 2013
2014	Damien SANLAVILLE	Lyon	Fondation Maladies Rares		Intellectual disability / congenital malformations	Study of 9 complex chromosomal rearrangements by massively parallel sequencing: an unifying mechanism ?	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Florent SOUBRIER	Paris	Fondation Maladies Rares		IgA nephropathy (Berger’s disease)	Exome sequencing in two large pedigrees with multiple cases of IgA nephropathy	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Giovanni STEVANIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary spastic paraplegia	Whole genome sequencing in 5 families with hereditary spastic paraplegia	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Jean-Louis MANDEL	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Intellectual disability/autism	Exome sequencing of patients with intellectual disability and no mutation identified in known genes	-	-	High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Karine POIRIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Microlissencephaly	Identification of new genes involved in microlissencephaly	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Marion GERARD	Caen	Fondation Maladies Rares		Sirenomelia / mermaid syndrome	Whole-exome sequencing to identify genetic alterations associated with Sirenomelia (ADEP project)	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Nadia BAHI-BUISSON	Paris	Fondation Maladies Rares		Aicardi syndrome	Identification of the genetic bases of Aicardi syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Pascale GUICHENEY	Paris	Fondation Maladies Rares		Idiopathic ventricular fibrillation with short-coupled variant of torsade de pointes	Identification of a new gene causing idiopathic ventricular fibrillation with short-coupled variant of torsade de pointes	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Patrick CALLIER	Dijon	Fondation Maladies Rares		Frontonasal dysplasia	Genetic basis of frontonasal dysplasia	-	-	High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Patrick REVY	Paris	Fondation Maladies Rares		Severe bone marrow failure, dyskeratosis congenita, Hoyeraal-Hreidarsson syndrome	Identification of new genes involved in severe bone marrow failure associated with telomere and/or dna repair defects	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Sandrine VUILLAUMIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Glut1 deficiency	Identification of a gene underlying dominant epilepsy in a slc2a1/glut1 negative family (trio analysis)	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Sophie NICOLE	Paris	Fondation Maladies Rares		Periodic paralysis	Search for a new gene responsible for periodic paralysis by whole exome analysis of one family and sporadic cases	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Valerie CORMIER-DAIRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Ellis-Van Creveld syndrome	Identification of the molecular basis of the Ellis-Van Creveld (EVC) syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Valerie DELAGUE	Marseille	Fondation Maladies Rares		Charcot-Marie-Tooth disease	Identification of novel genes in Charcot-Marie-Tooth disease in lebanese consanguineous families, through homozygous by descent analysis of whole genome sequence data	-		High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Veronique PAQUIS-FLUCKINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Early-onset neuromuscular presentations of mitochondrial disorders: identification of new genes by exome sequencing	-	-	High throughput sequencing 2014 - 1
2014	Aude MAGERUS-CHATINET	Paris	Fondation Maladies Rares		Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)	Search for modifier genes in ALPS-Fas	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Carine LE GOFF	Paris	Fondation Maladies Rares		Floating Harbor syndrome	Identification of a new gene involved in Floating Harbor syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Christel DEPIENNE	Paris	Fondation Maladies Rares		autism-epilepsy	Identification of novel genes responsible for autism-epilepsy phenotypes	-	-	High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Eric BIETH	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD)	Search for new genetic determinants of male infertility due to congenital bilateral absence of the vas deferens	-	-	High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Francis COUTURAUD	Brest	Fondation Maladies Rares		Idiopathic venous thromboembolism	identification of new inherited thrombophilia in selected families	-	-	High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Gaël MANES	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Autosomal dominant retinitis pigmentosa	Identification of novel genes in autosomal dominant Retinitis Pigmentosa in 21 fully screened families for known genes	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Gaëlle HARDY	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Hereditary bradykinin-mediated angioedema	News genes involved in bradykinin-mediated angioedema with reduced C1-inhibitor function and no mutation in SERPING1 or F12 genes	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Irene NETCHINE	Paris	Fondation Maladies Rares		Russell-Silver Syndrome	Identifying new genes responsible for autosomal inheritance of Russell-Silver syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Jamal GHOUMID	Lille	Fondation Maladies Rares		Blepharo-cheilo-dontic (BCD) syndrome	Molecular characterization of blepharocheilodontic (BCD) syndrome through exome sequencing in 5 families	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Michel POLAK	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital hypothyroidism	Identification of new genes involved in brain-lung-thyroid syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Nadia BAHI-BUISSON	Paris	Fondation Maladies Rares		Cortical Malformations and 22q11.2 deletion syndrome	Delineation of the molecular basis of cortical malformation in 22q11.2 deletion syndrome	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Reiner VEITIA	Paris	Fondation Maladies Rares		Primary Ovarian Insufficiency	Genetics and Genomics of primary ovarian insufficiency: an entry point to understand ovarian function	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Rolando MELONI	Paris	Fondation Maladies Rares		familial form of bipolar disorder	Research of a major gene for familial form of bipolar disorder in an extended pedigree with an ascertained founder effect.	-		High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Sebastien MOUTTON	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		OEIS (omphalocele – exstrophy of bladder – imerforate anus – spinal defects) complex	Identification of the molecular bases of OEIS complex in a multiplex family	-	-	High throughput sequencing 2014 - 2
2014	Marie-Anne COLLE	Nantes	Fondation Maladies Rares		Pompe Disease (glycogenosis of type II)	Gene therapy for pediatric forms of Pompe disease using AAV gene transfer to the CNS: preclinical feasibility in nonhuman primate	La maladie de Pompe est une maladie génétique progressive causée par le déficit d’une enzyme l’alpha- glucosidase acide dont le rôle est de dégrader le glycogène dans les cellules. Le glycogène qui s’accumule dans les muscles et le coeur provoque des troubles locomoteurs, respiratoires, et cardiaques d’évolution fatale la 1ère année de vie pour la forme la plus sévère. Le traitement actuel qui consiste à amener l’enzyme manquante par voie intraveineuse a permis de corriger le coeur et d’augmenter l’espérance de vie des patients mais a révélé une atteinte du système nerveux central. Grâce à notre traitement par thérapie génique, visant à apporter l’enzyme dans le liquide céphalo-rachidien à l’aide d’un vecteur viral, nous avons pu soigner le système nerveux de souris atteintes de la maladie. Avant de l’envisager à l’homme il est indispensable d’évaluer son efficacité et son innocuité sur un animal présentant une taille et une organisation cérébrale plus proches de nous : le primate non humain.		Recherche Translationnelle 2014
2014	Philippe MOULLIER	Nantes	Fondation Maladies Rares		Duchenne muscular dystrophy	Systemic injection in the GRMD dog of a recombinant AAV vector encoding for the µdystrophin: efficiency and global safety	Le principe de ce projet est d’évaluer chez le chien atteint spontanément de la myopathie de Duchenne, un traitement « corps entier » par thérapie génique. Non seulement nous cherchons à cibler le cœur et le diaphragme mais également les muscles squelettiques afin d’apporter un véritable bénéfice thérapeutique global. A ce titre, le fait de disposer et de bien connaître le modèle canin de cette maladie est un avantage certain pour la détermination de la dose thérapeutique de notre médicament. L’une des forces de ce projet est de disposer de résultats préliminaires très encourageants concernant l’un de nos produits qui a clairement apporté un bénéfice thérapeutique sur nos 3 premiers chiens injectés par simple voie intraveineuse. Le deuxième atout de notre projet est que l’ensemble de ce travail est réalisé par un consortium unique au monde où nous avons réuni des experts en vecteurs de gènes, des biologistes moléculaires, des anatomo- pathologistes, des physiologistes, des vétérinaires, scientifiques et médecins. Ce consortium qui travaille ensemble depuis 2009 est déjà impliqué dans la réalisation d’un essai clinique par saut d’exon qui sera prochainement soumis à l’agence du médicament.		Recherche Translationnelle 2014
2014	Pierre-Louis THARAUX	Paris	Fondation Maladies Rares		Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)	Treatment of rapidly progressive glomerulonephritis by powerful inhibitors of HB-EGF and miRNA92a pathway in pig	La glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) est une maladie orpheline liée à une prolifération anarchique des cellules formant les unités de filtration du rein. Les traitements actuels sont peu efficaces, très lourds, et la perte des reins fréquente. Cette maladie est due à une surproduction du facteur de croissance HB-EGF en réponse à des dépôts d’auto-anticorps dans le rein. Pierre-Louis Tharaux, néphrologue à l’hôpital Georges Pompidou, a démontré que bloquer l’HB-EGF empêchait le développement de la maladie. Il a aussi identifié une substance cellulaire, le micro-RNA92a impliqué dans la maladie. Le projet de recherche consiste à reproduire la maladie chez le cochon et à tester comme traitement une protéine thérapeutique développée au CEA par l’équipe de Daniel Gillet ainsi qu’un bloqueur du micro-RNA92a développé à l’Inserm U970 de l’hôpital Georges Pompidou. Les expériences seront conduites avec l’aide de l’INRA à Jouy-en-Josas.		Recherche Translationnelle 2014
2014	Sibylle OPSAHL-VITAL	Montrouge	Fondation Maladies Rares		X-linked hypophosophatemic rickets	Development of a bioengineering treatment for the necrotic pulp of patients with familial rickets: preclinical approach in the mini-pig	Les patients atteints de rachitisme hypophosphatémique sont sujets à des abcès dentaires spontanés. Ces infections sont dues à des anomalies de structure de la dent, conséquences du rachitisme. La thérapeutique usuelle est la dévitalisation, qui fragilise la dent et la prive de sa sensibilité nerveuse. En se basant sur la présence de cellules souches dans la dent, nous souhaitons proposer une alternative à ce traitement, en substituant au tissu malade une pulpe artificielle, constituée de cellules souches pulpaires ensemencées dans une matrice de collagène. La régénération d’un nouveau tissu pulpaire innervé et vascularisé permettra de maintenir les fonctions de nutrition et de sensibilité de la pulpe, garantes de la pérennité d’une dent fonctionnelle sur l’arcade. Nous avons déjà validé cette thérapeutique innovante chez le rat et il est essentiel avant un passage chez l’homme de la tester chez le miniporc plus proche de la physiologie humaine.		Recherche Translationnelle 2014
2014	Alexandre EUSEBIO	Marseille	Fondation Maladies Rares		Progressive supranuclear palsy	Quality of life and caregiver burden in progressive supranuclear palsy	Contexte : La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une affection neurodégénérative rare faisant partie du groupe des syndromes parkinsoniens atypiques. Elle représente environ 5 à 10% des syndromes parkinsoniens avec un nombre de malades estimé entre 3000 et 10000 en France. La PSP est caractérisée cliniquement par l’association d’un syndrome parkinsonien non-dopasensible à prédominance axiale avec instabilité à la marche et chutes précoces, de troubles oculomoteurs à type de limitation dans la verticalité du regard et de troubles cognitivo-comportementaux se manifestant essentiellement par un ralentissement psychique, une apathie et un syndrome frontal dysexécutif. S’y associent également des troubles de la déglutition qui peuvent entrainer des complications mettant en jeu le pronostic vital (pneumopathies d’inhalation). Actuellement la prise en charge est exclusivement symptomatique faute de traitement curatif disponible. Dans ce contexte thérapeutique limité et compte tenu de ses caractéristiques cliniques, la PSP impacte considérablement la qualité de vie des patients et également de leur entourage naturel impliqué dans leur prise en charge. Pourtant peu d’études documentent précisément ces deux aspects. Mieux connaitre les déterminants de la qualité de vie de ces individus et de leur entourage peut permettre d’optimiser les prises en charge. Objectifs: L’objectif principal de cette étude est d’identifier les déterminants (moteurs, psycho- comportementaux, socioéconomiques, environnementaux...) de la qualité de vie patients PSP Les objectifs secondaires sont: i) d’identifier les déterminants (médicaux, socioéconomiques, comportementaux, environnementaux...) de la qualité de vie et du fardeau des aidants de patients PSP ; ii) réaliser la validation linguistique française de l’échelle de qualité de vie disponible en anglais (PSP-QoL). Méthodes : Une étude transversale multidisciplinaire sera mise en place dans le centre de compétence maladies rares du mouvement et de la cognition de Marseille (Services de Neurologie des Pr Azulay et Ceccaldi, APHM) en collaboration avec Orphandev (Structure affiliée à l’INSERM spécialisée dans l’étude des maladies rares), des structures de recherche dans le champ des sciences humaines et sociales (Equipe Qualité de vie et maladies Chroniques ; Laboratoire de Psychologie sociale de la santé, Aix Marseille Université et l’Unité d’aide Méthodologique à la recherche clinique (APHM). Population d’étude : 2 groupes de sujets seront inclus : i) sujets PSP ; ii) sujets aidant d’un patient PSP (désigné par le patient comme la personne la plus proche de lui), Données recueillies : i) auprès du patient : données sociodémographiques, relatives à l’environnement social et professionnel, cliniques (ancienneté de la maladie, sévérité de la maladie, évaluation neuropsychologique), thérapeutiques, relatives à l’humeur, anxiété, coping, image corporelle, qualité de vie ; ii) auprès de l’aidant : données sociodémographiques, données relatives à l’environnement social et professionnel, lien avec le patient, donnée relatives à son propre état de santé, l’humeur, anxiété, coping, qualité de vie, fardeau. Déroulement : information du patient au cours d’une visite régulière, désignation d’un aidant, recueil de consentements, recueil des données. Analyses statistiques : Pour répondre à l’objectif principal les scores de qualité de vie ‘patient’ seront confrontés aux différentes variables recueillies (test t de Student, coefficient de corrélation). Les résultats seront ajustés aux facteurs de confusion au moyen d’analyses multivariées. Pour répondre à l’objectif secondaire, les scores de qualité de vie et fardeau de l’aidant seront confrontés aux différentes variables recueillies selon le même procédé. La validation transculturelle de l’instrument PSP-QoL sera réalisée selon les standards usuels : méthode forward-backward, test acceptabilité, étude des propriétés métriques. Résultats attendus et impact : Ce travail permettra une meilleure compréhension du handicap social associé à la PSP et pourra aboutir à l’application de nouvelles mesures thérapeutiques dans ce cadre. Pertinence du projet au regard de l’état des connaissances : Il n’existe à l’heure actuelle aucune donnée en France sur la qualité de vie des personnes atteintes de PSP et le fardeau des aidants. En outre, les facteurs impactant particulièrement ces deux aspects sont mal connus. Le handicap moteur réduit naturellement la qualité de vie des patients et augmente le fardeau de l’aidant. En revanche l’impact des troubles cognitivo- comportementaux et notamment la réduction des interactions sociales sur la qualité de vie du patient et la charge de l’aidant a été assez peu étudiée.	-	Sciences humaines et sociales 2
2014	Damien LEGER	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare hypersomnia	Professional career path in patients with rare hypersomnias	La narcolepsie est une hypersomnie rare, c’est-à-dire un trouble de l’éveil sévère, qui est caractérisé essentiellement par des accès brutaux et invincibles de sommeil qui surviennent plusieurs fois au cours de la journée. C’est une maladie rare et sous-diagnostiquée qui touche en France entre 0,025% et 0,05% de la population, soit environ 30 000 narcoleptiques. Cette affection chronique, invalidante et très handicapante persiste tout au long de la vie et va retentir sur tous les aspects de la vie personnelle, sociale et familiale du patient. Au plan scolaire, la narcolepsie représente une perte de chance liée aux difficultés engendrées par la somnolence diurne excessive chez l’enfant. Sur le plan professionnel, la somnolence diurne et les accès de sommeil invincibles, caractéristiques de la maladie, constituent également une menace pour l’avenir, avec des difficultés d’insertion ou de maintien dans le milieu professionnel, aboutissant à des changements fréquents d’emploi voire au chômage. C’est dire l’importance d’un diagnostic précoce, d’une bonne prise en charge et d’une orientation professionnelle adaptée. Malheureusement les conséquences professionnelles de la narcolepsie, et des hypersomnies en général, sont très mal connues, et très peu d’études se sont penchées sur ce sujet. Avec une double approche à la fois clinique et anthropologique, incluant des observations et des entretiens avec les malades, leurs familles, leur entourage et leurs employeurs, ce projet a pour objectif de contribuer à une meilleure connaissance de la narcolepsie telle qu’elle est vécue par les patients : freins, restrictions, proscriptions dans les tâches quotidiennes et l’exercice d’un emploi, mais aussi stratégies et recours dans les activités personnelles et professionnelles. Ainsi, l’objectif principal de notre étude est de mieux comprendre et décrire le parcours professionnel des patients présentant une hypersomnie rare dans deux périodes possibles de parcours professionnel : période de formation et de recherche d’emploi, et période d’activité professionnelle, dans un but de meilleure insertion professionnelle. Les objectifs secondaires sont notamment de : décrire le type de handicap et de restriction d’activité professionnelle accompagnant la somnolence et attribuée de manière confuse à d’autres causes que la maladie ; analyser l’accès et le maintien dans l’emploi de ces patients ; mieux comprendre la vulnérabilité et la perturbation du lien social de ces patients ; caractériser le rythme activité-sommeil de ces patients ; proposer aux malades, à leur entourage, à l’Association française des patients narcoleptiques et hypersomniaques (ANC) et aux médecins du travail, des guides et outils d’information sur les difficultés rencontrées dans l’activité professionnelle dans la perspective d’améliorer l’orientation, l’accompagnement et l’information des patients et de les guider dans leur parcours professionnel.	La narcolepsie a un pouvoir reconfigurant non seulement de la sphère professionnelle, familiale et intime de vie, et conduire à des modifications, des bifurcations (changements de pratiques, arrêt d’activités, reclassements, séparation, nouveaux choix, etc.). Les personnes atteintes de narcolepsie vont déployer des stratégies d’adaptation, de compensation et de confinement des effets de la maladie pour limiter autant que possible les effets de « contagion » d’un domaine d’activité à un autre (personnel/social/professionnel). Inversement en cas de changement (emploi, organisation familiale, domicile, etc.), leurs efforts vont se porter à éviter que cela n’affecte trop fortement la stabilité et l’efficacité relative de leur dispositif de gestion de la pathologie. Les représentations de la pathologie sont évolutives. Dans le cours de vie de la personne atteinte, l’approche qu’elle a de sa maladie évolue en fonction de la reconnaissance médicale et sociale qu’elle obtient concernant la réalité et gravité de son état de santé. La fragilisation de l’identité personnelle initiale et le processus identitaire qui suit et amène l’individu à se reconnaître et à s’accepter sous la figure du « malade » et du « handicapé » ont une forte influence sur la manière dont les interactions sociales et professionnelles vont se déployer. Ainsi, soit l’individu met en place des conduites de masquage des symptômes, soit il exprime ouvertement son état de santé et s’autorise à déployer des conduites de gestion de la pathologie « à découvert » ce qui entraîne des modifications comportementales, mais également d’ordre cognitif, chez autrui. Dans l’espace public, l’état des connaissances quant à la pathologie est très faible et peut amener à des distorsions quant aux discours relatifs à ce trouble du sommeil et à ceux qui en sont atteints : les figures stéréotypées du « fainéant », du « fêtard », du « toxicomane » (alcool ou autres substances) restent très présentes et souvent associées à un jugement de valeur sur la personne (manque de volonté et de caractère, « faiblesse »). Un travail de sensibilisation est nécessaire auprès du grand public, des institutions et des employeurs pour modifier le regard porté sur la maladie et les malades. La narcolepsie est une pathologie invalidante donnant accès au statut de travailleur handicapé. C’est une pathologie qui peut conduire les individus qui en sont atteint a connaître un processus de vulnérabilisation sociale et de fragilisation en santé accru. La vulnérabilisation est une spirale vers le bas de pertes successives du bien-être social suite à des épreuves et chocs successifs (errance médicale, annonce du diagnostic, problématiques des traitements, difficultés d’insertion professionnelle et périodes d’inactivité suite à des licenciements, des fins de contrats précaires, des nécessités de reconversion, etc., difficultés relationnelles, etc.) qui vont instruire des formes et des intensités variées d’atteintes à la santé des personnes, leurs capacités à anticiper, résister ou s’adapter aux changements et à se maintenir en activité en conservant du pouvoir d’agir.	Sciences humaines et sociales 2
2014	Drina CANDILIS HUISMAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare diseases with movement disorders	Childbirth and parenthood in women with motor disability related to rare diseases	Contexte La parentalité fait partie intégrante du parcours social et familial des personnes atteintes de maladies rares. Environ 10% des femmes en âge de procréer vivent avec un handicap entravant leur vie quotidienne Elles ont le même désir légitime de devenir mère que les autres femmes, mais se heurtent parfois aux réactions négatives de leur entourage ou des professionnels Les femmes affectées par des maladies rares entrainant un trouble moteur constituent un groupe mal connu, ce qui contribue à leur stigmatisation. Ces maladies sont très diverses, et il n’est pas facile d’en établir la liste exhaustive. Elles partagent certaines caractéristiques : évolutivité au cours de la vie avec parfois un début dans l’enfance, fréquence du polyhandicap (atteinte des 4 membres, complications respiratoires...), fréquence des causes génétiques posant le problème de la transmission à la descendance, méconnaissance des enjeux de la maladie par la majorité des professionnels de santé, même spécialisés. On ne dispose pas de données spécifiques sur la parentalité chez les femmes atteintes de maladies rares entrainant des troubles moteurs aussi bien sur le plan de la littérature nationale qu’internationale. Il est difficile d’établir une liste apriori des maladies rares entrainant un déficit moteur. Citons à titre d’exemple : maladies entrainant des mouvements anormaux, myopathies, malformations congénitales arrivées à l’âge adulte (spinabifida, spina lipome, autres malformations médullaires), autre causes rares de troubles moteurs chez des femmes jeunes (sclérose en plaque avec séquelles majeures, infirmité motrice cérébrales par séquelle de prématurité ou d’anoxie périnatale, tumeurs rares...) Objectif : Appréhender les enjeux spécifiques de la grossesse et la parentalité chez les femmes atteintes de maladies rares avec handicap moteur (groupe d’étude) en comparaison avec les femmes présentant un handicap moteur acquis fréquent (paraplégie post traumatique) et avec la population générale. Méthodes : Nous utiliserons trois approches complémentaires : 1) Epidémiologie : Interrogation des bases de données de l’assurance maladie pour : - estimer la fréquence de trois types de déficit moteur (paraplégie, tétraplégie, hémiplégie) chez les femmes en âge de procréer - déterminer la part des maladies rares à l’origine de ces handicaps par analyse des codages par un groupe d’experts issu des centres de maladies rares - évaluer la consommation de soins de santé en gynécologie obstétrique pour chaque groupe de handicap, stratifié par étiologie, en comparaison avec la population générale. 2) Sociologie: Enquête via internet (réseaux sociaux, association de patients, base de données des centres de maladies rares), portant sur les attentes des femmes en matière de soins de santé en parentalité et leur perception sur la capacité du système de santé à répondre à leurs attentes. 3) Psychologie périnatale: Etude rétrospective du parcours d’accession à la parentalité et étude observationnelle des modalités des interactions et de l’attachement portant sur un sous groupe de femmes ayant accouché depuis moins de 4 ans et identifiées à partir des bases de données des 2 sites de naissances, du service d’accompagnement à la parentalité des personnes en situation de handicap, du site de médecine physique et réadaptation, et des centres de référence participant à l’étude. Résultats attendus Estimation du nombre de femmes en âge de procréer présentant une paraplégie, une tétraplégie, ou une hémiplégie secondaire à une maladie rare. Détermination de leur consommation de soins de santé en matière de contraception, dépistage gynécologique, et maternité en comparaison avec la population générale et avec les femmes vivant avec un déficit moteur non lié à une maladie rare. Détermination de la concordance entre les attentes des femmes et leur perception de l’offre de soin existante. Détermination de la spécificité des modes d’interaction des dyades mères enfant et des modalités de construction de l’attachement de l’enfant chez les femmes vivant avec un déficit moteur lié à une maladie rare, en comparaison avec la population générale et avec les femmes vivant avec un déficit moteur non lié à une maladie rare Impact potentiel - Mieux connaitre les attentes des femmes, l’état actuel de l’offre de soins, et l’impact du handicap sur la relation mère enfant et l’attachement - Proposer des stratégies en matière d’offre de soin en périnatalité, et d’accompagnement social ou psychologique - Pour favoriser l’autonomie dans le choix de devenir mère pour les femmes vivant avec un handicap moteur résultant d’une maladie rare.	-	Sciences humaines et sociales 2
2014	Herve DEVILLIERS	Dijon	Fondation Maladies Rares		Systemic lupus erythematosus / Systemic sclerosis / Inflammatory myopathy	Impact of autoimmune disease on quality of life: a qualitative study	Contexte Le Lupus Erythémateux Systémique (LES), la sclérodermie systémique (Ssc) et les myopathies inflammatoires (MI) sont des maladies rares, dont la prévalence est estimée respectivement à 43, 15 et 10 cas pour 100 000 habitants en France. Ces pathologies appartiennent au groupe des maladies auto-immunes et nécessitent un suivi spécialisé par un centre expert. Le retentissement du LES, de la Ssc et des MI sur la vie quotidienne des patients est lourd et lié notamment à l’atteinte cutanée, aux diminutions des capacités fonctionnelles et à leur retentissement psychologique. Ces pathologies concernant dans l’immense majorité des situations des individus d’âge moyen, le retentissement socio-professionnel est majeur et trop souvent négligé. Les conséquences de la maladie en termes de qualité de vie pour ces patients sont habituellement approchées par des questionnaires, génériques ou spécifiques. La plupart de ces outils a fait l’objet d’une évaluation psychométrique quantitative. Cependant, aucun questionnaire ne permet d’approcher exhaustivement les problématiques de ces patients. Objectifs Objectifs principaux : - Définir les concepts associés au retentissement du LES, de la Ssc et des MI sur la vie quotidienne des patients. - Analyser l’expérience de la maladie du point de vue du malade - Analyser les conséquences de la maladie sur la vie quotidienne des patients : vie conjugale et familiale, vie professionnelle, vie sociale, relations médecin-patient, etc. - Faire apparaître d’éventuelles différences selon certaines caractéristiques socio-démographiques (sexe, âge, situation familiale, catégorie sociale), économiques et selon le type de maladies. - Faire émerger des problématiques méconnues des soignants ou non explorées par les instruments actuellement utilisés en routine pour évaluer la qualité de vie. Objectif secondaire : - Formuler des items, à partir des données qualitatives, dans la perspective de la constitution ultérieure d'une banque d'items. Méthodes L’étude repose sur une approche sociologique et a recours aux méthodes qui lui sont propres. 1) Après un inventaire exhaustif des instruments d’évaluation de qualité de vie et de santé perceptuelle utilisés au cours du LES, de la Ssc, et des MI, un groupe de travail sera constitué pour chacune des 3 pathologies autour d’un sociologue, de patients et des médecins spécialistes de la pathologie concernée au sein d’un centre de référence labellisé. A partir de l’expérience du groupe de travail et des données de la littérature, une grille d’entretien semi-directif sera élaborée pour chacune des 3 pathologies étudiées. 2) A l’issue de cette phase, un sociologue sera intégré à l’équipe de 3 services de référence (2 services de médecine interne de la Pitié Salpêtrière et service de Médecine Interne du CHU de Lille) et d’un centre de compétence (Service de Médecine Interne du CHU de Dijon) pendant un an. Des entretiens semi- directifs seront réalisés avec des patients jusqu’à saturation des concepts d’intérêt, ce qui nécessite habituellement une trentaine de patients. Chaque entretien sera enregistré et retranscrit par un sociologue expérimenté sous la direction du laboratoire de sociologie de l’université de Dijon pour dégager l’ensemble des dimensions de la vie des patients impactées par les pathologies. 3) Les entretiens feront l’objet d’une analyse de contenu thématique pour déterminer les éléments de la vie des patients qui leur pose problème et qui sont les plus difficiles à supporter. 4) Les différents aspects soulevés par l’analyse thématique seront ensuite formulés sous forme d’items par chacun des 3 groupes de travail, et comparés aux dimensions explorées par les échelles habituellement utilisées. 5) Le contenu de ces items sera ensuite discuté par des focus groupe qui seront constitué pour chacune des trois pathologies Résultats attendus et impacts - Identification des aspects du retentissement de la maladie sur la qualité de vie non pris en compte par les soignants et les instruments actuellement utilisés en routine - Ouverture possible sur la constitution d’une banque d’item exhaustive comprenant les items des échelles existantes complétés par les items formulés à l’issue des problématiques identifiées par cette étude Pertinence au regard de l’état des connaissances : Peu d’études ont porté sur le retentissement spécifique de ces pathologies sur la vie quotidienne des patients à l’aide d’une approche qualitative. Actuellement, l’évaluation du retentissement qualitatif de ces pathologies est peu réalisée en pratique clinique quotidienne par des spécialistes et l’identification de problématiques non habituellement prises en compte par les soignants nous permettraient d’améliorer la prise en charge globale des patients.	Le parcours de soins des malades atteints de Lupus Erythémateux Systémique, Sclérodermie systémique et Myopathies inflammatoires, est marqué par l’errance de soins avant que soit posé le diagnostic et des difficultés dans la relation soignants-malades. Ces difficultés se caractérisent par des informations peu claires avant le diagnostic, l’insuffisance d’explications avant les examens et au moment de l’annonce diagnostic, la rapidité des consultations et le traumatisme des mots au moment de l’annonce diagnostique. A cela s’ajoutent des cas de maladresses et de manquements rencontrés par les patients aussi bien dans le centre de référence qu’avant leur arrivée dans celui-ci. La multiplicité des intervenants au cours de la prise en charge et le manque d’écoute fragilisent le suivi sur le long cours. Le caractère asymétrique de la relation avec le médecin réduit considérablement la marge de manœuvre du malade et le met très souvent en situation de subir la relation thérapeutique. Outre le stress et l’anxiété causés par la maladie, les difficultés rencontrées dans le parcours des soins ont des répercussions psychologiques qui se traduisent chez certains patients par des crises de panique, des idées suicidaires, de la dépression, lesquelles ne sont pas toujours prises en charge. La prise en compte des réalités et vécus susmentionnés constitue une étape fondamentale pour une meilleure prise en charge des malades.	Sciences humaines et sociales 2
2014	Laurence FAIVRE-OLIVIER	Dijon	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies	Preferences and representations of progress linked to the introduction of high-throughput sequencing technologies with regard to practice in medical genetics: from the example of syndromes with developmental abnormalities.	Contexte : Le diagnostic étiologique des maladies rares avec anomalies du développement reste encore trop souvent inconnu, ce qui est source d’errance médicale, de quête diagnostique prolongée et d’incompréhension de la part des familles. De plus, cela représente une potentielle perte de chance pour l’accès à un conseil génétique adapté, à un suivi optimal et à d’éventuelles ressources thérapeutiques. La dynamique des progrès observée ces deux dernières années en termes d’innovations technologiques permet d’entrevoir une véritable révolution dans le diagnostic, la recherche et la thérapeutique pour les patients. Après les découvertes diagnostiques possibles grâce à la généralisation des puces à ADN, le séquençage à haut débit (SHD) est en voie de transformer considérablement le domaine des pathologies du développement, de la recherche fondamentale au soin. Néanmoins, avant le transfert en pratique quotidienne, en particulier pour l’expertise diagnostique par le SHD d'exome, il est nécessaire de pouvoir anticiper l’information à communiquer aux patients et aux parents pour consentir à la réalisation du SHD d’exome. Ces questions dépassent l’usage des techniques, il s’agit d’un véritable enjeu sociétal, imposant d’associer des équipes des sciences humaines et sociales à la réflexion, et en particulier psychologues, sociologues, éthiciens, économistes de la santé, et des associations de patients. L’objectif en termes de santé publique est de permettre aux patients atteints de maladies rares de bénéficier de technologies innovantes dans des conditions d’information et d’accompagnement optimales. Ce projet est à l’initiative de deux centres de références Maladies Rares Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs (interrégions Est et Centre-Est), qui se sont entourés de l’Espace de Réflexion Éthique Bourgogne/Franche-Comté, de l’Équipe d’Économie de la Santé (EES-LEDi UMR 6307 CNRS - université de Bourgogne), de l’équipe de recherche « Éthique et Progrès médical » spécialisée en méthodologie qualitative au sein de l’Inserm CIT 808 du CHRU de Besançon, du Centre Georges Chevrier (UMR CNRS 7366, axe « Soins, vie et vulnérabilité : éthique, rationalités et pratiques des sciences biomédicales»), et d’un collectif d’associations. Ce travail s’appuie sur l’expérience préalable des équipes sur le plan méthodologique et thématique (expérience préalable de l’équipe Lyonnaise qui a mené une étude qualitative du vécu des parents et des médecins après l’introduction de la CGH-array en pratique diagnostique, expérience de l’équipe d’économie de la santé dans les études de révélation des préférences, expérience de l’équipe du CIC-IT éthique dans les études qualitatives). Objectifs : L’objectif de ce projet est 1/ d’évaluer les préférences des familles de patients atteints d’anomalies du développement vis-à-vis de la diffusion des résultats d’interprétation incertaine et fortuits du SHD, en amont des analyses d’exome réalisées en diagnostic, et 2/ de décrire, d’analyser et de comprendre, en aval des analyses d’exome réalisées en diagnostic, les vécus, attentes et réactions des familles et des généticiens vis-à-vis de leur trajectoire diagnostique en général et quant au moment de l’annonce des résultats du SHD en particulier. Il s’agit de mieux appréhender les enjeux de l’usage diagnostic du SHD, notamment quant aux modalités d’information, de consentement et d’annonce des résultats. Ainsi, en étudiant ces situations à l’occasion du passage du SHD en diagnostic dans les deux centres de référence de Dijon et Lyon, le projet se place dans une perspective anticipatrice de la généralisation de ces pratiques cliniques en matière de prescription, d’annonce diagnostique et d’accompagnement des patients/familles. Méthodologie : La méthodologie comprend 2 approches complémentaires : 1/ Étude quantitative permettant de révéler les préférences des familles de patients atteints d’anomalies du développement vis-à-vis de la diffusion des résultats d’interprétation incertaine et fortuits du SHD, en amont des analyses d’exome réalisées en diagnostic. L’étude s’adressera aux parents de patients atteints d’AD venant consulter aux centres de référence de Dijon et de Lyon sur une période de 9 mois, et qui pourraient bénéficier du SHD dès lors qu’il serait proposé à titre diagnostic. Les questionnaires reposent sur la méthode des choix discrets (méthode innovante et reconnue en économie pour révéler les préférences individuelles) et seront élaborés par l’équipe pluridisciplinaire. 2/ Étude qualitative permettant de comprendre les vécus et représentations liées à l’utilisation de cette nouvelle technique de SHD à visée diagnostique à partir d’entretiens menés auprès des familles bénéficiant de cette technologie et des médecins généticiens les accompagnants dans cette démarche. Il s’agira d’analyser, en aval des examens pratiqués, quelles étaient leurs attentes et quelles sont leurs réactions. Les entretiens seront réalisés avec les parents ayant bénéficié d’une analyse d’exome pour leur enfant (10 situations pour lesquelles un diagnostic est posé suite à l’examen ; 10 situations pour lesquelles une anomalie est détectée mais de pathogénicité non certaine ; 10 situations pour lesquelles aucun élément nouveau n’est mis en évidence), selon les principes de la théorie ancrée édictés par Glaser et Strauss et avec une analyse thématique et conceptuelle continue des entretiens audio-enregistrées. Cette étude, en aval des examens d’exome proposés en diagnostic, permettra d’évaluer l’impact des modalités d'information et d’annonce des résultats. Les questionnaires et guides d’entretien seront réalisés par l’équipe pluridisciplinaire, comprenant des représentants d’associations de malades. Le choix s’est porté sur l’association d’une méthodologie quantitative et qualitative, pour allier les avantages et pallier aux limites de chaque méthodologie, permettant ainsi d’étudier les phases en amont et en aval d’une technologie de SHD. En effet, l’étude quantitative permettra d’interroger un nombre important de patients sur la phase en amont de l’indication d’un test de SHD et ainsi de garantir une certaine représentativité de la population, tout en autorisant la mise en évidence de comportements hétérogènes au sein de cette population. L’étude qualitative ne permet d’interroger qu’un nombre limité de patients mais permet de décrire, analyser et comprendre en profondeur des phénomènes complexes en aval des résultats d’un test de SHD. L’exploration de la phase d’amont et d’aval apparait indispensable compte tenu de l’ambition de pouvoir proposer des livrables utilisables sur le plan national. Les équipes proposant ces deux approches complémentaires font partie du même comité de pilotage, ce qui sera une richesse pour la conduite de l’étude. Résultats attendus et impact : Les résultats de ces deux études auront des répercussions opérationnelles en termes d’anticipation de l’annonce, de formation des médecins, de mise en place de supports pédagogiques adaptés pour les familles, de pistes de réflexion pour la rédaction des consentements à un échelon national, de discussion sur la mise en place d’une meilleure organisation des soins. Ce projet contribuera à favoriser la transition de la recherche aux soins pour que les patients atteints de maladies rares et leurs familles puissent bénéficier plus rapidement de technologies innovantes dans des conditions d’information et d’accompagnement optimales. Ce projet pourra servir à tous les autres domaines de la génétique. Sur le plan de la santé publique, il permettra d’anticiper l’accès au SHD du plus grand nombre pour une optimisation amélioration de la prise en charge le plus précocement possible. Livrables : Les résultats de ce projet permettront d’élaborer et de faire valider : 1/ des modèles de contenu des notes d’information et des formulaires de consentement spécifiques à ces situations, 2/ un guide d’aide à l’annonce des résultats, 3/ des supports à visée pédagogique pour les familles. Le projet débouchera aussi sur des publications internationales pour faire connaître l’avancée des connaissances dans le domaine des préférences et représentations vis-à-vis de la nouvelle technologie du SHD et des attentes en termes d’annonce et d’accompagnement. Pertinence du projet au regard de l’état des connaissances : En l’absence de réglementation nationale d’utilisation de cette technologie, il est nécessaire que soient initiées des réflexions sur les informations à communiquer et les modalités d’accompagnement des familles, afin d’anticiper l’arrivée du SHD à titre diagnostique en pratique quotidienne. Les méthodologies proposées (méthode des choix discrets et entretiens individuels qualitatifs) sont à la fois adaptées à la problématique et reconnues comme innovantes dans la littérature.	A la lumière de nos résultats, les familles de patients atteints d’AD et/ou DI expriment une demande pour le SHD à visée diagnostique. Elles valorisent l’accès à des informations génétiques qui peuvent être mises en évidence par ce type de test, même lorsque certaines informations ne sont pas directement reliées à la pathologie de leur enfant. Toutefois, notre recherche souligne que si les répondants souhaitent connaître un maximum d’information génétique (résultats incertains et secondaires), leur objectif premier est bien l’accès à des informations reliées à la pathologie de leur enfant (résultats positifs essentiellement). Dans l’étude des vécus a posteriori, les parents rencontrés nomment les fonctions que représentent pour eux l’accès à un diagnostic. Le diagnostic a une fonction de nomination, voire d’identification, il permet de mettre un nom sur ce qui atteint leur enfant et parfois de mieux en comprendre la genèse. Le diagnostic peut influencer la prise en charge et les projections de la famille vis-à-vis de l’avenir (connaissance de l’évolution de la maladie, grossesse possible, orientation dans le système de santé et d’éducation). En revanche, si pouvoir accéder aux résultats, y compris de type incertain, est un élément majeur dans l’attente des familles comme le montre l’étude des préférences a priori, la valeur accordée aux résultats incertains a posteriori est plus mitigée. Il existe des divergences dans les expériences des patients/parents qui peuvent avoir du mal à identifier, avec un peu de distance (ex-post) la fonction réelle que peuvent représenter pour eux ces informations incertaines. Néanmoins, l’analyse des vécus montre que quelle que soit la valeur accordée aux résultats incertains ou à l’absence de résultat, les familles souhaitent poursuivre l’investigation diagnostique. Un point qui confirme lvaleur a priori accordée par les familles et les médecins à la ré-analyse des examens. D’autre part, la catégorie des résultats dits incertains marque les limites de la technique et de sa puissance. Cette catégorie de résultat «incertain» donne aussi à voir les reconfigurations des classifications nosologiques et permettent de comprendre les doutes et les difficultés des médecins. La recherche d’information en dehors du diagnostic initialement recherché (résultats secondaires) pose la question de l’objectif poursuivi par les familles lorsqu’elles sont demandeuses de telles informations. Les patients/parents souhaitent-ils réellement accéder à ces informations?Cette demande d’information supplémentaire ne serait pas considérée par les familles comme une recherche d’information parallèle à l’objectif principal du test. On peut faire l’hypothèse qu’elle permettrait, du point de vue des patients, de maximiser les chances de recevoir de l’information génétique, quelle qu’elle soit, et donc d’obtenir un diagnostic. En choisissant de pouvoir accéder à un grand nombre d’informations, on élargit, si l’on se place du point de vue des patients, le champ des possibles. Un effet qui peut être expliqué ou renforcé par les faibles connaissances en génétique déclarées par les répondants de l’étude quantitative, et ce même s’ils déclarent avoir bien compris les notions des résultats incertains et secondaires. L’information génétique est difficilement accessible pour les profanes et requiert des connaissances pour être intégrée et comprise. A cela s’ajoute la forte attente diagnostique dans laquelle se trouvent ces familles, un point relaté par les répondants de l’étude des vécus a posteriori mais que l’étude des préférences a priori souligne aussi : les répondants valorisent la ré-analyse des examens, particulièrement lorsque celle-ci est automatique. Là encore, on perçoit la démarche de recherche systématique d’informations dans laquelle semble s’être engagé les familles. De par la problématique posée et donc le design de la recherche, les deux études n’exploitent pas le même échantillon. Chaque échantillon a été construit dans le but de servir un pan particulier de la problématique globale à laquelle chacune des méthodologies développées permet de répondre. L’étude des préférences a priori permet d’estimer des préférences moyennes mais il est probable qu’à l’instar de l’étude qualitative, des groupes de préférence puissent exister et qu’il conviendrait d’approfondir avec d’autres techniques statistiques moins limitées. Concernant, le volet qualitatif, les parents étaient souvent très impliqués dans le parcours médical de leur enfant et très favorables à l’accès aux nouvelles technologies. De plus, ils étaient généralement connus des médecins des services depuis plusieurs années. Les entretiens ont été réalisés juste après la consultation d’annonce et ne permettent donc pas de suivre l’évolution du vécu des parents, de la façon dont ils se sont ou non appropriés les résultats et de la manière dont ils poursuivent ensuite l’investigation diagnostique. Ces points pourraient faire l’objet d’une nouvelle phase de l’étude qualitative qui recueillerait des données longitudinales. Ainsi, cette étude pluridisciplinaire permet d’explorer, via une méthodologie innovante conjuguant la révélation des préférences a priori et analyse des vécus a posteriori, la prise en charge globale des familles autour du SHD, l’environnement informationnel et les besoins d’accompagnement. Les résultats de l’étude posent la question du sens accordé à l’information génétique ex-ante comme ex- post par les parents. Houdayer et al. (2013) a montré dans le cadre de la CGH-Array que l’information diagnostique en ex-post est plus ou moins comprise et retenue par les parents suivant les modalités de l’information : une lettre, un nom alors même qu’il s’agit dans les deux cas d’un diagnostic. Qu’en est-il alors pour un test qui propose potentiellement d’accéder à une information diagnostique certaine, incertaine ou dite secondaire? La fonction ex-post réellement remplie par le test/diagnostic/l’information ne remplit pas nécessairement la fonction ex-ante attendue par les familles. Dans ce contexte, les modalités de diffusion de l’information en amont comme ensuite en aval du SHD constituent un véritable enjeu, auquel pourrait notamment contribuer les conseillers en génomique. Les parents interrogés par l’enquête qualitative ont fait part des questions qu’ils pouvaient avoir en suspend au regard des informations données en consultation par le généticien. Dédier une consultation à l’explication des résultats du SHD, en amont du consentement, permettrait sans doute de lever une partie des barrières à l’accès et à la compréhension de la nature des informations génétiques. Concernant la prise de décision relative à la communication des résultats issus du SHD, l’enquête quantitative révèle que le rôle du médecin généticien est particulièrement important pour les parents. En ce sens, le colloque singulier médecin-patient s’avère pertinent. Un colloque singulier qui n’est toutefois pas envisagé sous une forme paternaliste mais plutôt informative (Emmanuel and Emmanuel, 1992) puisque l’enquête privilégie la révélation a priori des préférences des parents par le généticien à qui reviendra in fine de prendre la décision médicale. Il convient en fait de réunir un maximum de conditions pour que puisse s’exprimer le consentement éclairé des parents. Par ailleurs, cette pertinence du colloque singulier ne limite pas l’intervention d’autres professionnels de santé tout au long de la prise en charge autour du SHD. Les parents interrogés par l’étude qualitative ont souligné l’engagement et le soutien apportés par les équipes de génétique, leur donnant ainsi un sentiment de sécurité. Les deux études ont montré qu’il y avait une place pour les psychologues du point de vue des patients. Ex-ante, les parents interrogés par l’étude quantitative sont indifférents (dans le sens où leur préférence est impactée de la même façon) entre un accompagnement par le généticien ou un(e) psychologue tout au long du processus. Ex-post, les vécus rapportés par les parents interrogés par l’étude qualitative rendent pertinent un accompagnement par une équipe généticien-psychologue : les parents ont notamment souligné la longue attente entre le prélèvement et la consultation d’annonce. Cela montre qu’il est difficile de pouvoir se projeter dans les enjeux d’un examen génétique tant qu’on n’est pas confronté à l’attente et au vécu du résultat.	Sciences humaines et sociales 2
2014	Pascal ANTOINE	Villeneuve d'Ascq	Fondation Maladies Rares		Holt-Oram syndrome (HOS) – Nail Patella syndrome (NPS) – Rendu Osler disease (ROD)	Impact of three rare genetic diseases: comparative and exploratory psychosocial research	Contexte : Les connaissances sur le vécu et l’expérience des maladies rares sont limitées, car ces affections sont nombreuses, différentes dans leur expression, évolutivité et mode de transmission. Il est probable que ces aspects impactent le vécu et la qualité de vie de manière différente. Pour ce projet, nos deux équipes peuvent s’appuyer sur leurs expertises respectives sur les interactions sociales et familiales dans le domaine de la santé physique et mentale, et la génétique et le suivi des anomalies du développement, notamment des membres, et de la maladie de Rendu-Osler, ainsi que sur leur expérience de travail en commun. Objectifs : Nous proposons un projet original étudiant trois maladies héréditaires rares avec les objectifs suivants: 1. Analyser le vécu des patients et évaluer leur qualité de vie afin d’améliorer les connaissances sur ces affections et, en les comparant, dégager les éléments impactant le plus le vécu. 2. Evaluer pour chacune, les représentations qu’ont les patients de leur maladie, de son histoire naturelle et des modalités de surveillance (suivi du parcours de soin). Méthode: Nous étudierons 3 maladies héréditaires rares (syndrome de Holt-Oram, HOS, syndrome Nail Patella, NPS, et maladie de Rendu Osler, RO) transmises sur le même mode autosomique dominant avec variabilité d’expression, mais différentes dans leurs modes de révélation, leurs symptomatologies et leurs évolutions en nous appuyant sur nos files actives de patients et, pour la maladie de RO, avec l’aide de l’association AMRO. La littérature actuelle en SHS étant limitée pour ces trois affections, cette recherche est basée sur les connaissances actuelles concernant les maladies chroniques en général, les caractéristiques des maladies rares et des maladies génétiques en particulier pour étudier : 1) L’expérience et le vécu des patients (retentissement fonctionnel, social et professionnel, détresse émotionnelle et difficultés d’ajustement) 2) La situation psychosociale, conditions d’accès au diagnostic, à l’information, aux soins et aides institutionnelles. 3) Les représentations associées à la maladie et leur influence sur le parcours de soin et la surveillance médicale puisque les 3 affections ont un risque de complications potentiellement graves, justifiant une surveillance adaptée dès le diagnostic. En effet, cette surveillance semble diversement mise en place et suivie dans le temps. 4) L’aide apportée par les associations de patients car seule le RO en possède une (AMRO- France). Pour cette étude observationnelle et comparative transversale d’une durée de 24 mois, nous proposons une méthodologie mixte associant : Une approche quantitative, qui permettra des comparaisons entre les groupes de patients touchés par les différents syndromes étudiés (analyses statistiques inférentielles) afin de 1) décrire les caractéristiques de chaque groupe, avant de les comparer entre eux, 2) mettre en relation les phénomènes étudiés (anxiété, dépression, adhésion thérapeutique) avec les représentations de la maladie, 3) identifier les caractéristiques cliniques qui prédisent le mieux la qualité de vie. Une approche qualitative par Analyse Phénoménologique. Ce type d’approche, issue des évolutions récentes en psychologie qualitative, met l’accent sur la compréhension de l’expérience vécue par la personne. Elle implique une démarche « idiographique », chaque cas étant étudié en détail avant de tendre vers des conclusions plus générales présentées sous forme narrative. Cette analyse est particulièrement utile quand le domaine d’étude est dynamique, subjectif, récent ou relativement méconnu et lorsque des thèmes comme la détresse psychologique, la qualité de vie, l’identité ou la recherche de sens mobilisent les personnes concernées. Critères d’inclusion et de non inclusion: seront inclus les patients atteints par HOS, NPS ou RO, âgés de plus de 18 ans et en mesure de signer un consentement libre et éclairé. Ne pourra pas être inclus tout patient présentant une comorbidité hors spectre des pathologies étudiées. Résultats attendus et impact : Ce projet, original dans sa conception, a l’ambition non seulement de faire progresser les connaissances sur les conséquences individuelles et sociales, dans trois maladies héréditaires rares transmises sur le même mode autosomique dominant, mais aussi de dégager, grâce à la comparaison entre celles-ci, les éléments qui impactent le plus le vécu des patients et de leurs familles. Nos résultats permettront de proposer des recommandations pour l’amélioration de la prise en charge et l'accompagnement des personnes atteintes et de leurs proches, de sensibiliser les équipes soignantes et les pouvoirs publics aux particularités de ces pathologies. Il permettra aussi de développer des outils (actuellement inexistants) permettant de mesurer les dimensions de l’altération de la qualité de vie subjective dans le cadre des maladies rares et de déboucher sur un projet de recherche interventionnelle portant sur l’accompagnement psychosocial, si nécessaire. Pertinence du projet au regard de l’état des connaissances : ce projet s’attaque à un sujet quasiment vierge, les connaissances sur les impacts respectifs du HOS, du NPS et du RO sur le vécu des patients et de leurs familles étant inexistantes ou très limitées. Il constitue donc une expérience pilote et les données recueillies des éléments de référence. Ce protocole pourra ultérieurement être étendu à d’autres syndromes rares.	Les résultats sont présentés pour chaque maladie rare. ‘Maladie de Rendu-Osler’ : Une étude qualitative réalisée par entretiens semi-structurés auprès de 13 patients atteints de la maladie de Rendu-Osler (MRO) a été réalisée. L’objectif de cette recherche était de comprendre en profondeur le contexte du diagnostic de la maladie ainsi que les conséquences que cette maladie génétique pouvait générer dans la vie quotidienne des patients. Jusqu’à présent, les quelques études menées sur la RO présentes dans la littérature avaient permis de constater que le diagnostic avait tendance à être établi tardivement sans pour autant en connaitre la cause. Notre étude a non seulement appuyé ces précédents résultats, mais elle a surtout permis de découvrir un facteur influençant de manière non-négligeable le délai précédant la réalisation du diagnostic : la banalisation des épistaxis. En effet, les familles non diagnostiquées dont les membres présentent couramment des saignements de nez sont habituées à ces symptômes et ne s’en inquiètent pas car ces symptômes ne sont pas mis en lien avec une maladie quelconque. Dès lors, les personnes souffrant d’épistaxis depuis leur enfance se sont adaptées à ces saignements et les considèrent comme une caractéristique familiale. Ce n’est que lorsqu’un membre de la famille est diagnostiqué pour la maladie, généralement lors d’examens médicaux concernant d’autres symptômes, que l’information se répand au sein de la famille et les pousse à effectuer rapidement le diagnostic. Seules les personnes confrontées à une apparition tardive des épistaxis (aux alentours des 40 ans) s’en inquiètent, dès qu’elles constatent la survenue fréquente de ces saignements, et consultent rapidement un spécialiste. Le diagnostic génétique est rapporté comme une étape difficile dans la vie des patients, affectant leur quotidien sur le long terme. En effet, un choc émotionnel suite à l’annonce des résultats génétiques est fréquemment ressenti, se traduisant, pour certains, par un état de sidération. A ce choc émotionnel s’ajoute la peur pour leurs enfants ainsi que le dilemme concernant l’éventuelle demande de diagnostic génétique chez eux : est-il préférable d’effectuer ce diagnostic quitte à être face à la réalité ? ou de retarder le diagnostic jusqu’à ce que la maladie l’impose, à l’apparition des premiers symptômes ? Certains parents n’ont pas la force de faire subir ce qu’ils perçoivent comme une série d’examens médicaux à leurs enfants en bas âge. Ils estiment que leurs enfants, trop jeunes, ne comprendraient pas la raison de ces examens, et s’en inquièteraient. Ces parents ont alors préféré reporter le diagnostic avec l’idée que la maladie ne gâche pas l’enfance de leur enfant. A l’inverse, d’autres parents ont quant à eux fait le choix de réaliser rapidement le diagnostic de leurs enfants afin que leur état de santé soit pris en charge le plus précocement et le mieux possible. Cependant, le fait que leurs enfants suivent le protocole de surveillance médicale préconisé par les médecins ne permet pas de rassurer les parents qui ressentent, depuis l’annonce des résultats, une anxiété constante au sujet de l’évolution de la maladie chez leurs enfants et ne peuvent s’empêcher d’envisager le pire. Au niveau des activités quotidiennes, la maladie génère une fatigue importante suite aux épistaxis. Cette fatigue ainsi que l’apparition imprévisible des épistaxis limitent fortement les patients dans le quotidien. En effet, nombreux sont ceux ayant été obligés de réduire, voire arrêter, leurs activités ménagères, de loisirs (notamment sportives) ainsi que professionnelles (impliquant des difficultés financières). De plus, l’abondance et l’imprévisibilité des épistaxis obligent fréquemment les patients à devoir arrêter momentanément leur activité en cours afin de tenter de stopper leur hémorragie. Ces écoulements de sang pouvant se produire à des moments jugés inopportuns sont difficiles à vivre pour les patients qui doivent alors faire face aux regards et inquiétudes des personnes présentes autour d’elles. Les épistaxis ne semblent laisser aucun répit aux patients car, même lorsque ces derniers ne saignent pas, ils les anticipent, laissant ainsi la maladie être constamment présente dans leurs pensées. Cette présence constante de la maladie est renforcée par l’incertitude de l’évolution de la maladie à laquelle sont soumis les patients. En effet, étant donné que la maladie peut évoluer de nombreuses manières et à n’importe quel moment, les patients sont constamment dans l’angoisse. Enfin, le manque, voire même l’absence ressentie de connaissance sur la maladie de la part de certains professionnels de santé est difficile à gérer pour les patients. Il est fréquent que les patients rencontrent des médecins à qui ils doivent expliquer eux-mêmes la maladie. Les patients ont alors le sentiment que leur prise en charge ne peut pas être optimale dans de telles conditions, par exemple dans le cadre des hospitalisations d’urgence suite à l’apparition d’un épisode intense d’épistaxis. Ils expliquent que, suite à de mauvaises expériences, ils ressentent de la peur à l’idée de devoir se rendre à l’hôpital en urgence. ‘Syndrome Nail Patella’ : Une étude qualitative a été réalisée auprès de 9 personnes atteintes du syndrome Nail Patella (NPS). L’objectif est similaire à celui de l’étude précédente. Les résultats s’organisent ici différemment de ceux des participants avec une MRO, le syndrome apparaissant très précocement, affectant une trajectoire de vie plus large. Les participants rapportent d’importantes difficultés d’acceptation de leurs corps durant l’enfance puis l’adolescence. Ils expliquent avoir été complexés et gênés par leurs malformations physiques, qu’ils avaient tendance à cacher par peur du regard des personnes de leur âge. La majorité rapportent des moqueries de leurs camarades d’école et un sentiment de stigmatisation. A l’adolescence, ce sont plus des sentiments de différence et de solitude qui sont évoqués. Ces sentiments ont été exacerbés par le fait que de nombreuses activités ordinaires, notamment sportives, leur étaient inaccessibles en raison de leurs spécificités physiques : l’incapacité d’effectuer certains efforts physiques les a empêché de participer aux mêmes activités que les jeunes de leur âge, renforçant ainsi la difficulté de créer et d’entretenir des relations sociales. Cette dynamique marquée par des ressentis de gêne, une stigmatisation et une limitation des activités physiques et sociales évolue à l’âge adulte. Les participants accordent moins d’importance au regard des autres et ont progressivement et partiellement appris à composer leur existence en fonction de leurs malformations. Certains continuent à éviter de dévoiler leurs spécificités physiques mais déclarent ne pas en souffrir. Bien que des activités leur soient toujours inaccessibles, ils éprouvent moins de difficultés à accepter ces limites. Ils ont tendance à relativiser leurs difficultés en se référant à d’autres situations de handicaps qu’ils évaluent plus graves et dont ils estiment qu’ils auraient pu être atteints. Ils s’orientent vers la recherche de solutions leur permettant d’effectuer certaines activités du quotidien tout en évitant de faire souffrir leur corps. Tout comme ils ont adapté leur mode de vie quotidienne à leurs capacités physiques, les participants ont eu tendance à se diriger vers des métiers exigeant peu d’efforts physiques. Ainsi le bilan qu’ils réalisent au niveau professionnel est plutôt positif. On relève un décalage entre d’une part ce bilan de vie adulte plutôt positif et mobilisant des ressources adaptatives contournant le handicap et d’autre part une peur quant à l’évolution de la maladie : l’incertitude est centrale dans les discours. Les participants ont tendance à anticiper une aggravation de leurs symptômes, cette peur étant exacerbée lorsqu’un membre de leur famille également concerné par le syndrome est lui-même confronté à des complications somatiques. Un second sujet d’inquiétude, plus important encore, concerne l’état de santé de leurs enfants. La plupart des participants qui sont parents se sentent coupables d’avoir transmis la maladie à leur enfant, même s’ils n’étaient pas au courant du caractère génétique de leur affection lors de la conception. Les personnes n’ayant pas encore d’enfant s’interrogent quant à elles sur ce risque. Enfin, les participants rapportent leur expérience que la maladie est très peu connue par les médecins. Ils doivent régulièrement informer eux-mêmes les praticiens des symptômes de la maladie afin d’être pris en charge de manière adéquate. Ce manque de connaissance du syndrome Nail Patella entraine un sentiment de frustration et d’inquiétude chez les patients qui ont peur de ne pas recevoir un suivi médical satisfaisant. Dans la même idée, ils témoignent d’un manque d’informations reçues de la part du corps médical au sujet de la maladie et restent avec des questions sans réponse. ‘Syndrome Holt Oram’ : Les résultats acquis auprès de 10 participants permettent de faire émerger différents éléments dans la façon dont les participants vivent la maladie. La dimension qui ressort en premier correspond à un sentiment d’envahissement. En effet, les symptômes très hétérogènes de la maladie atteignent très précocement différentes sphères de la vie des patients. Les altérations physiques au niveau des membres sont synonymes de renoncement parfois difficiles à accepter. En effet, les patients expriment que certaines activités sont rendues impossibles malgré leurs efforts d’adaptation. Dès lors, le sentiment de « vivre sur les freins » vient altérer la qualité de vie des personnes qui souffrent du syndrome Holt Oram. Face à ces difficultés, les patients utilisent majoritairement la réévaluation positive comme stratégie d’adaptation. C’est-à-dire qu’ils viennent évaluer les conséquences de la maladie en termes de défi et d’expériences positives. Ainsi, ils expriment que n’ayant pas eu d’autre choix que de rebondir, la maladie leur a permis de se « forger le caractère » et d’avoir une autre vision de la vie. Ils ont bien conscience qu’il n’y aura pas de guérison donc ils préfèrent réévaluer la situation plutôt que d’être fatalistes. C’est notamment la raison pour laquelle la majorité d’entre eux ne souhaiteraient pas s’investir dans une association de patients afin de ne pas « tomber dans la plainte ». Le second élément du vécu des participants concerne la question de l’hérédité de la maladie et de la transmission génétique qui émerge lorsque ces derniers souhaitent avoir un enfant. Face au risque de transmission, tous n’ont pas la même réaction. Certains ne souhaitent pas prendre le risque et décident donc qu’ils n’auront pas d’enfants. D’autres font le choix d’avoir un enfant mais se retrouvent confrontés à une forte détresse psychologique lorsque la grossesse se passe mal. Quelle que soit leur décision face à ce risque, tous déclarent que c’est là l’aspect le plus difficile à vivre de la maladie génétique. Enfin, les analyses mettent en exerce un aspect du vécu des participants marqué par la rareté de leur maladie. Ils ont le sentiment d’être isolés et impuissants face au manque de connaissance et d’intérêt qui leur est porté. Ils expérimentent une « inversion des rôles » avec le corps médical ce qui provoque beaucoup de colère chez certains des patients. En effet, ils expriment avoir besoin de se référer à des professionnels pour être plus armés face à l’incertitude de l’évolution de leur maladie dans l’avenir. Les résultats mettent notamment en avant un manque d’éducation thérapeutique pour les patients qui souffrent du syndrome Holt Oram. La majorité d’entre eux n’ont pas toujours été au courant du suivi qu’il était nécessaire de réaliser afin d’éviter toute complication. Néanmoins, face à cette difficulté, les personnes qui souffrent du syndrome mettent en place des stratégies d’adaptation actives, basées sur la recherche d’informations. Ainsi, elles retrouvent un certain contrôle sur leur quotidien en se sentant mieux préparés aux conséquences de leur maladie.	Sciences humaines et sociales 2
2014	Philippe CHARRON	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary cardiac diseases	Predictive genetic testing in hereditary cardiac diseases: Evaluation of psycho-social impact and multidisciplinary management	Contexte : Les maladies cardiaques héréditaires sont des maladies génétiques rares mais représentant des causes majeures de mort subite et d’insuffisance cardiaque chez le sujet jeune de moins de 40 ans. L’expression cardiaque est volontiers retardée à l’âge adulte et le test génétique dit « prédictif » est proposé chez les apparentés asymptomatiques, pour identifier ceux qui ne sont pas à risque de développer la maladie et identifier ceux qui doivent bénéficier d’une prise en charge médicale ciblée et la mise en place précoce de la thérapeutique. L’impact psycho-social du test génétique prédictif est cependant mal connu et les modalités précises de l’accompagnement au cours de la consultation de génétique sont très hétérogènes selon les équipes. Objectif : Le 1er objectif est d’évaluer l’impact psychologique et socio-professionnel de la révélation du statut génétique sur les personnes à risque de développer une maladie cardiaque héréditaire et qui ont réalisé un test génétique prédictif. Le 2e objectif, est de recenser les modalités d’organisation des consultations de test prédictif en France (consultation pré-test génétique et post-test, présence ou pas du cardiologue, présence ou pas du psychologue, délai de réflexion ou pas avant le prélèvement sanguin) et d’évaluer l’influence de cette organisation médicale sur l’impact psychologique et socio-professionnel des consultants. Méthodes : le projet concerne des apparentés adultes réalisant, ou ayant réalisé, un test génétique prédictif dans le cadre de maladies cardiaques héréditaires. Il comporte trois études distinctes. 1/ étude prospective multicentrique. L’étude sera menée dans quelques centres sélectionnés à l’aide d’auto-questionnaires (échelles quantitatives et qualitatives) remplis par les consultants (100 à 150 sujets) à trois moments différents (avant consultation, avant le rendu de résultat, après le rendu de résultat). L’impact du résultat génétique sera analysé en pondérant selon divers paramètres. Une consultation avec entretien semi-structurée plus approfondie avec une psychologue clinicienne sera également proposée à un sous-groupe de consultants. 2/ étude rétrospective nationale. L’étude sera menée à l’aide d’auto-questionnaires (échelles quantitatives et qualitatives) envoyés par tous les centres français volontaires au domicile des consultants vus dans le passé en consultation de génétique pour test prédictif (400 sujets). Les auto- questionnaires sont donnés une seule fois et à distance du rendu de résultat génétique. 3/ étude nationale auprès des services de génétique en France. Le recensement des modalités d’organisation des consultations de génétique sera réalisé via l’envoi de questionnaires aux différents praticiens intervenant dans les consultations de génétique en France. Les informations seront ensuite utilisées pour pondérer l’interprétation des questionnaires remplis par les consultants. Impact : Les résultats apporteront des éléments innovants et déterminants sur la pratique du test génétique prédictif en France et son impact psychosocial. Les enseignements seront tirés afin de réviser les modalités d’accompagnement et de réalisation des consultations de génétique prédictive dans les maladies cardiaques héréditaires, avec la définition de nouvelles modalités optimales qui seront proposées aux centres français afin d’harmoniser les pratiques et le parcours de soins en France. Notre projet repose sur des interactions fortes entre des équipes ayant une expertise complémentaire(centre de référence pour ces pathologies, équipe universitaire de psychologie clinique, équipe de biostatistique), ayant déjà collaboré dans le passé et ayant rapporté récemment un travail préliminaire sur l’impact du test prédictif dans les maladies cardiaques héréditaires (communication orale en congrès).	-	Sciences humaines et sociales 2
2014	Arnaud MONTEIL	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Infantile neuroaxonal dystrophy (INAD)	Modeling infantile neuroaxonal dystrophy, a nalcn channel-related disorder, in zebrafish	Notre capacité à identifier l’origine génétique de certaines maladies neurologiques ne cesse de s’élargir. C’est le cas de la Dystrophie Neuroaxonale Infantile (INAD) qui vient d’être liée à une mutation « perte de fonction » d’un canal ionique NALCN. Notre objectif est de comprendre le lien entre cette mutation et les mécanismes responsables de la pathologie, ce qui requiert le développement d’un modèle animal. La souris n’est pas toujours le modèle de choix chez qui cette mutation pourrait être létale. Nous avons donc choisi, grâce à nos études préliminaires, d’étudier la mutation responsable de INAD en utilisant le poisson-zèbre. Nous allons introduire cette mutation dans le génome du poisson-zèbre et effectuer un ensemble de tests moléculaires, biochimiques et fonctionnels sur ce poisson zèbre muté au cours de son développement : du stade larvaire à adulte. Le poisson zèbre est un vertébré qui présente de grandes similitudes avec l’homme permettant l’étude des mécanismes des pathologies. L’avantage de ce modèle est aussi de permettre la recherche de drogues pouvant traiter les symptômes : des drogues qui peut-être pourront un jour soigner les patients INAD.		Small animal models 2014
2014	Dimitrios SKOUFIAS	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Microcephaly-Lymphedema-Chorioretinal Dysplasia human rare syndrome	Generation of a zebrafish model to study KIF11 motor protein mutations associated with the human MLDRC rare syndrome	Des modèles chez le petit animal sont utilisés pour la compréhension de la nature pathogène des mutations génétiques identifiées chez les humains qui sont associés avec des maladies rares. Ils peuvent également être utilisés dans le dépistage de médicaments orphelins destinés aux maladies rares. Récemment des mutations dans la protéine motrice mitotique Eg5, codées par le gène KIF11, ont été liés à la transmission autosomique dominante du syndrome rare humain Microcéphalie-Lymphoedème-Dysplasie Choriorétinienne. Cependant, à ce jour, ils n’existent pas de données montrant que les mutations identifiées dans le gène KIF11 sont pathogènes. Par conséquent, nous proposons l'élaboration d'un modèle chez le poisson zèbre pour étudier la cause et l'effet des mutations identifiées d’Eg5 afin d'élucider la nature pathogène des mutations identifiées et comprendre les rôles d’Eg5 dans le développement des tissus nerveux (ex. cerveau, rétine) et le système lymphatique touchés par le syndrome.		Small animal models 2014
2014	Frederic PERROS	Le Plessis Robinson	Fondation Maladies Rares		Pulmonary arterial hypertension	Role of KCNK3 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension	L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie rare et incurable, est caractérisée par une obstruction des artères pulmonaires conduisant à la défaillance cardiaque droite et à la mort. Récemment, des mutations dans le gène KCNK3 ont été incriminées dans le développement de l’HTAP. A la différence de la souris, le rat est un excellent modèle de maladies cardiovasculaires et de l’HTAP en particulier. Cependant, jusqu'à récemment, l’absence d’outils fiables permettant la transgenèse chez cette espèce a empêché la création de modèles de rats génétiquement modifiés. L’appel à projets ‘Petits modèles animaux et maladies rares’ va nous permettre de générer des rats invalidés (KO) pour KCNK3, grâce à la plateform TRIP-Nantes. Nous pensons que les rats KCNK3 KO vont sponténament développer une HTAP, constituant un modèle pertinent de la maladie humaine. De nombreuses molécules testées avec succès dans les modèles iatrogéniques actuels de l’HTAP se sont révélées décevantes chez l’homme. Nous pensons que ce modèle, qui présente une étiologie similaire à l’HTAP humaine, sera un meilleur crible pour l’identification de nouvelles thérapies de l’HTAP.		Small animal models 2014
2014	Gregoire MICHAUX	Rennes	Fondation Maladies Rares		Microvillus inclusion disease	Towards a model for rare intestinal absorption diseases in c. elegans	Plusieurs maladies rares telles que la maladie des inclusions microvillositaires ou la dysplasie épithéliale de l'intestin affectent l'absorption intestinale en empêchant les cellules de l'intestin d'absorber les aliments ; ces pathologies surviennent le plus souvent dès la naissance et ont un impact important sur le développement des enfants. Les patients reçoivent une nutrition parentérale totale c'est-à-dire que l'intégralité de l'alimentation est apportée par voie intraveineuse. Afin de mieux comprendre comment ces pathologies surviennent nous proposons d'utiliser le petit vers rond C elegans. Cet organisme modèle très bien caractérisé a pour principal avantage d'avoir un intestin qui, bien que très simple, présente à l'échelle cellulaire une surface d'absorption identique à celle que l'on trouve chez l'homme, et directement accessible par des méthodes classiques de microscopie. Cela permet de caractériser in vivo des défauts d'absorption puis de chercher à les compenser afin d'identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.	-	Small animal models 2014
2014	Herve TRICOIRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Friedreich ataxia	Generation of new endogenous drosophila models of trinucleotide repeat expansion diseases	Les maladies à expansions de triplets sont des pathologies rares et incurables. La création de nouveaux modèles animaux est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans ces maladies. Dans ce but, nous voulons développer de nouveaux modèles de mouches Drosophile de 3 de ces pathologies : la maladie de Huntington, l’ataxie spinocérébelleuse de type 2 et l’ataxie de Friedreich. En effet, la Drosophile s’est imposée ces dernières années comme un très bon modèle afin de réaliser des études génétiques, mais aussi des tests de composés à visée thérapeutique. Les nouveaux modèles Drosophile que nous souhaitons développer seront basés sur l’intégration d’une répétition pathogène de triplets dans le gène de Drosophile correspondant au gène humain impliqué dans la maladie. Ces modèles, réalisés en collaboration avec les plateformes de l’infrastructure TEFOR, seront plus ressemblants à ce qui se passe chez l’homme et mimeront mieux les pathologies que les modèles déjà existants. Ils seront ensuite étudiés dans notre équipe de recherche et vont nous permettre de développer de nouvelles approches thérapeutiques.		Small animal models 2014
2014	Isabelle RICHARD	Evry	Fondation Maladies Rares		Limb-girdle muscular dystrophy type 2A	Rat model for calpainopathies	Les sarcoglycanopathies font partie des dystrophies musculaires des ceintures, myopathies regroupées sur la base de caractéristiques cliniques communes : une atteinte prédominante des muscles proximaux des membres. Elles sont progressivement invalidantes et conduisent à la perte de la marche. Aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. Elles sont dues à des mutations dans l’un des 4 gènes codant pour les sarcoglycanes. Nous avons développé une stratégie thérapeutique visant à utiliser des molécules modifiant le contrôle qualité des protéines au sein de la cellule, et permettant ainsi aux sarcoglycanes, même mutés, de prendre leur place à la membrane des fibres musculaires. Nos résultats prometteurs doivent maintenant être validés dans un modèle animal adéquat, ce que ne nous permet pas notre modèle de souris reproduisant une mutation humaine. En effet le contrôle qualité des protéines doit être différent entre la souris et l’homme. Nous souhaitons donc construire un modèle rat pour les sarcoglycanopathies, afin de tester nos approches thérapeutiques dans un modèle s’approchant davantage de l’homme.		Small animal models 2014
2014	Jamile HAZAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary Spastic Paraplegia (HSP)	Dangerous liaisons: the link between spastin, atlastin and BMP signaling in the pathogenesis of hereditary spastic paraplegia	Notre équipe cherche à comprendre comment les axones des motoneurones de la moelle sont guidés vers des cibles musculaires spécifiques chez les vertébrés. Nous abordons cette problématique en explorant les conséquences d’un défaut de fonctionnement de ces circuits moteurs, via l’étude de gènes responsables de paraplégies spastiques héréditaires (PSH) au cours du développement embryonnaire du poisson-zèbre. Les PSH englobent un ensemble hétérogène de maladies neurodégénératives rares caractérisées par une raideur progressive des jambes conduisant à d’importantes difficultés de la marche. Parmi les gènes responsables de PSH, les gènes codant l’atlastin et la spastin sont fréquemment incriminés dans cet ensemble de maladies. Nous avons montré que l’atlastin mais également les deux isoformes de la spastin contrôlent, chacune à sa manière, la croissance axonale des motoneurones spinaux et de ce fait la mobilité des larves. Notre projet consiste maintenant à explorer les défauts cellulaires et moléculaires consécutifs à la perte de fonction de ces protéines par l’analyse phénotypique de mutants poisson-zèbre de chacune de ces protéines.		Small animal models 2014
2014	Jocelyn LAPORTE	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Congenital myopathies and dystrophies, limb girdle muscular dystrophies	Validation and pathophysiological characterization of novel genes for myopathies (MYO-fish)	Les myopathies d’origine génétique entraînent des incapacités chroniques sévères représentant une charge importante pour les patients, leurs familles et notre service de santé. Un tiers des patients n’ont pas de diagnostic génétique et il n’y a pas de thérapies spécifiques. Nos objectifs sont d’identifier et valider les gènes responsables de myopathies et de mieux comprendre les mécanismes pathologiques afin de fournir aux patients un diagnostic précis et des traitements potentiels. Grâce à un grand projet de séquençage financé en partie par la Fondation Maladies Rares, nous avons identifié de nouveaux gènes impliqués dans plusieurs myopathies. Nous proposons maintenant de valider chez le poisson zèbre l'importance de ces gènes pour la fonction musculaire et de générer des modèles animaux afin d’étudier les mécanismes pathologiques et permettre de tester des composés chimiques améliorant ces maladies.	-	Small animal models 2014
2014	Kathrin GIESELER	Villeurbanne	Fondation Maladies Rares		Muscular dystrophies	Development of C. elegans models for human muscular dystrophies	Des Dystrophies musculaires sont des maladies rares qui se caractérisent par une perte progressive des muscles, notamment des muscles squelettiques, mais aussi cardiaques et respiratoires. On connait à ce jour plus de 72 formes de dystrophies musculaires et 46 gènes différents associés. Dans leur ensemble ces maladies affectent un nombre important de patients, mais aujourd’hui, il n’existe pas de traitements efficaces pour ces maladies. Notre équipe utilise un petit ver nématode pour étudier les dystrophies musculaires humaines. Dans ce projet, nous proposons de créer différents nouveaux modèles chez le nématode de ces maladies et de les inclure dans une large étude visant à mieux comprendre les mécanismes de la dégénérescence musculaire et de proposer de nouvelles pistes pour le développement de traitements pour les dystrophies musculaires.		Small animal models 2014
2014	Nicolas CHARLET-BERGUERAND	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal dementia	A rat model of amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal dementia	La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative dévastatrice. Elle est caractérisée par une mort des motoneurones de la moelle épinière, provoquant ainsi une paralysie progressive et fatale. Récemment, il a été montré que la cause la plus fréquente de mutation responsable de SLA est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans le gène C9ORF72. Toutefois, malgré l’importance du gène C9ORF72, on ne connait pas encore sa fonction. Nos données préliminaires montrent que la fonction de C9ORF72 serait de participer à l‘élimination d’agrégats de protéines toxiques pour les neurones (autophagie). Ces données sont importantes car elles suggèrent que la perte de fonction de C9ORF72 puisse participer à la neurodégénerescence chez les patients atteints de SLA. Nous souhaitons donc obtenir un financement de la fondation contre les maladies rares afin d’établir un modèle animal (rat KO) de cette maladie. En conclusion, ce projet permettrait de mieux comprendre les causes à l’origine de la SLA, une étape indispensable pour établir des stratégies thérapeutiques.	-	Small animal models 2014
2014	Olivier LOREAL	Rennes	Fondation Maladies Rares		Hereditary aceruloplasminemia	Hereditary aceruloplasminemia : mechanisms involved in the expression of the disease and development of new therapeutic approaches.	L’acéruloplasminémie héréditaire, liée à une mutation du gène de la céruloplasmine, est une maladie génétique rare qui se manifeste à l’âge adulte. Elle est caractérisée par le développement d’une surcharge en fer atypique touchant en particulier le foie et le cerveau. Elle est responsable de syndromes neurologiques majeurs qui altèrent fortement la qualité de vie et diminuent l’espérance de vie. Le traitement ne permet pas de soustraire le fer en excès de façon satisfaisante au niveau cérébral et le pronostic reste sévère. Le développement d’un modèle animal d’acéruloplasminémie chez le rat permettra de caractériser la maladie, de mieux comprendre les mécanismes tant au niveau systémique qu’au niveau cérébral, et de développer des approches thérapeutiques novatrices. Une meilleure connaissance de cette pathologie rare permettra aussi de mieux comprendre les altérations du métabolisme du fer cérébral fréquemment rencontrées au cours des pathologies neurodégénératives.		Small animal models 2014
2014	Sophie NICOLE	Paris	Fondation Maladies Rares		Muscle channelopathies, congenital myasthenic syndroms	Neuromuscular excitability disorders in zebrafish : progressive muscle weakness in periodic paralysis and congenital myasthenia.	Malgré d'importantes avancées, une préoccupation clinique majeure restante dans les maladies avec excitabilité neuromusculaire anormale est l'invalidité permanente progressive qui se développe avec le temps. Une myopathie vacuolaire peut se produire dans les paralysies périodiques hypokaliémiques résultant de mutations faux-sens dominantes dans les canaux calciques et sodiques sensibles au voltage, et une atrophie musculaire dans une forme récessive de myasthénie congénitale avec mutations de l’agrine. Déterminer l'origine de ces événements et identifier un traitement adéquat nécessitent l'utilisation de modèles animaux. Nous proposons de modéliser ces deux pathologies chez le poisson zèbre par modification constitutionnelle de son génome. Nous étudierons le phénotype, le comportement moteur, la morphologie et la physiologie neuromusculaire des mutants obtenus. Nous allons déterminer l'effet des traitements actuellement disponibles sur l’évolution de la maladie chez les poissons adultes. Nous souhaitons par la suite utiliser ces animaux pour identifier de nouveaux composés contre le développement de ces phénotypes progressifs, ce qui ouvrira de nouvelles voies thérapeutiques pour ces maladies orphelines invalidantes pour la vie courante.		Small animal models 2014
2014	Thomas PIETRI	Paris	Fondation Maladies Rares		Rett syndrom	Characterization of a zebrafish model of Rett syndrome	Le syndrome de Rett est une maladie neuro-développementale rare, dont l'origine est liée à des mutations dans le gène MECP2. Ce syndrome se caractérise par une rapide régression des fonctions cognitives et motrices, après un développement apparemment normal. Afin de comprendre le rôle de MECP2, plusieurs modèles de souris, portant différentes mutations dans ce gène, ont été créés. Ces modèles ont permis de mettre en évidence de nombreuses altérations du fonctionnement du système nerveux central, mais n'ont pas encore permis de comprendre toutes les fonctions de MECP2. Nous souhaitons donc créer un nouveau modèle de syndrome de Rett, dans un autre modèle vertébré, le poisson zèbre, pour tenter de mieux comprendre les fonctions de ce gène. Par ailleurs, dû à sa petite taille et à sa descendance importance, le poisson zèbre est un modèle de choix pour effectuer des criblages de drogues à haut débit. Nous espérons donc dans le futur pouvoir utiliser ce modèle pour réaliser ces criblages.		Small animal models 2014
2014	Veronique MOREL	Lyon	Fondation Maladies Rares		Emery Dreifuss Muscular Dystrophy Autosomal recessive Cerebellar ataxia Beauce type (ARCA1)	Direct access to Nesprin1 variants contribution to Emery Dreifuss Muscular Dystrophy and Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia ARCA1	La dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss (EDMD) et l’Ataxie Cérebelleuse Autosomale Récessive de Beauce (ARCA1) sont toutes deux associées à des mutations dans le gène Nesprin1. Plusieurs protéines différentes, ou variants, sont produites à partir de Nesprin1. Il a été proposé que les muscles ou les neurones n’expriment pas les mêmes variants de Nesprin1. Cette hypothèse permet d’expliquer comment un même gène est associé à des pathologies musculaires ou neuronales : une mutation du gène Nesprin1, en fonction qu’elle affecte un variant neuronal ou musculaire, résulterait ainsi en une pathologie différente. Nous proposons de tester cette hypothèse en utilisant la mouche drosophile comme animal modèle. Nous avons en effet montré que lorsque le gène Nesprin1 de la drosophile est muté dans les muscles ou les neurones, cette dernière présente des déficits moteurs qui font penser aux symptômes associés à la dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss ou à l’Ataxie Autosomale Récessive Cerebelleuse ARCA1.		Small animal models 2014
2014	Vincent BERINGUE	Jouy-en-Josas	Fondation Maladies Rares		Prion diseases	Zebrafish model of prion disease	Les maladies à prion forment un groupe de maladies neurodégénératives rares affectant l’homme et l’animal. La conversion d’une protéine de l’hôte, la protéine prion cellulaire PrPC, en une forme anormalement repliée et agrégée la PrPSc est un élément clé de la pathogénèse de ces maladies. Chez l’homme, les maladies à prion peuvent être de nature sporadique, génétique ou infectieuse. Dans tous les cas, le changement conformationnel de la PrPC est impliqué. Un enjeu majeur de santé publique consiste à mieux comprendre les mécanismes de neurodégénérescence qui se mettent en place lors de la pathogénèse de ces maladies et qui conduisent irrémédiablement à la mort des individus atteints. Pour ce faire, nous souhaitons développer un modèle de poisson zèbre transgénique pour des protéines prion de mammifères développant une neurodégénérescence de type prion, soit spontanément soit après infection expérimentale par des prions de mammifères. Le poisson zèbre présente en effet l’avantage unique de pouvoir visualiser in situ et potentiellement en temps réel les phénomènes qui se mettent en place au plan cellulaire et moléculaire.		Small animal models 2014
2014	Yann HERAULT	Illkirch	Fondation Maladies Rares		16p11.2 microdeletion syndrome	A rat model for the 16p11.2 microdeletion syndrome to better understand and treat the cognitive and metabolic disorders induced in human	La délétion d'une région d’environ 600 kb sur le bras court du chromosome humain 16 est associée à un déficit intellectuel et à l'obésité. En outre, certains patients montrent des troubles apparentés à l’autisme. Cette suppression est observée avec une prévalence estimée à 1-5 sur 10.000 dans la population générale. Des modèles de souris ont été conçus et montrent des déficits cognitifs. Maintenant, ils sont utilisés pour tester des approches thérapeutiques afin de restaurer des fonctions normales. Ici, nous visons à développer un modèle de rat de la délétion proximale du 16p11. Nous allons utiliser une combinaison de technologies combinant CrispR/Cas9 et Cre pour créer la délétion de la région homologue chez le rat, bien conservée en termes de contenu et d'orientation des gènes. Ensuite, nous allons utiliser le modèle de rat pour caractériser les phénotypes en utilisant des analyses fonctionnelles standardisées, afin de comparer les modifications entre les patients humains, la souris et le rat. Nous voulons parvenir à l'analyse de la physiopathologie de la délétion de la région 16p11 et à la validation d'un traitement dans ces deux espèces modèles précliniques.		Small animal models 2014
2014	Yvon TROTTIER	Illkirch	Fondation Maladies Rares		SpinoCerebellar Ataxia 7 (SCA7)	A zebrafish model of SCA7 for physiopathological analyses and drug evaluation	L’ataxie spinocérébelleuse 7 (SCA7) est une maladie rare causant une atteinte de la vision et une ataxie. La pathologie est causée par une mutation, qui confère des propriétés neurotoxiques à une protéine nommée ataxine-7. Nous avons récemment découvert que cette toxicité affectait la fonction du cil, un organelle cellulaire multifonctionnel, et que les neurones atteints perdaient progressivement leur caractéristique propre, les menant ainsi à la mort. Les mécanismes exactes de la toxicité reste cependant à élucider. Notre projet vise à étudier ces mécanismes dans un modèle du poisson zèbre, afin de complémenter et d’assister nos études déjà entreprises chez la souris. D’autre part, nous visons à utiliser ce modèle pour faire une première évaluation de drogues pouvant avoir des effets bénéfiques sur la maladie, avant d’entreprendre des études plus coûteuses et fastidieuses chez la souris		Small animal models 2014
2014	Sonia ABDELHAK	Tunis	Fondation Maladies Rares		Consanguinity and hereditary rare disease	Consanguinity and hereditary rare diseases : challenges and perspectives in post genomics	-		TWAS
2015	Pascale BOMONT	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Giant Axonal Neuropathy (GAN)	Reversing motor deficits in GIant Axonal Neuropathy	La Neuropathie à Axones Géants (NAG) est une maladie neurodégénérative qui débute chez l’enfant et conduit à une issue fatale chez le jeune adulte. Aucun traitement n’est disponible pour prévenir ou améliorer les symptômes sévères, qui induisent une perte progressive de la marche, de la sensibilité et de lourds déficits dans le cerveau. Alors que les recherches avancent sur les mécanismes responsables de cette maladie, aucun laboratoire n’a pu créer un modèle murin reproduisant la pathologie. Nous avons aujourd’hui développé le 1er animal modèle pour NAG, reproduisant les désordres neurologiques sévères retrouvés chez les patients et proposons de le mettre en œuvre au profit des patients, dans un processus de recherche de nouveaux traitements. Pour cela, nous proposons d’entreprendre le 1er criblage pharmacologique de masse pour NAG. Cette étude pourra permettre d’identifier des molécules actives contre NAG et ainsi d’envisager un développement préclinique futur pour les patients.		High throughput screening 2014
2015	Vincent GACHE	Lyon	Fondation Maladies Rares		Centronuclear Myopathies (CNM)	Rescue myonuclear domains establishment in centronuclear myopathies with chemical compounds	Les myopathies de type centronucléés (CNM) sont des maladies musculaires caractérisées par la persistance du positionnement anormale des noyaux dans les fibres musculaires. Lors de la formation d’un muscle, des cellules spécialisées fusionnent pour former des cellules multi-nucléées qui après maturation deviendront les fibres musculaires. Les noyaux de ces fibres se positionnent tout d’abord au centre puis migrent à la périphérie afin de façonner les domaines nucléaires de chaque fibre. Un mauvais positionnement des noyaux dans les phases précoces de la formation des fibres est corrélé à un défaut de formation de ces domaines nucléaires responsables de l’intégrité fonctionnelle des fibres. Nos données préliminaires ont permis d’identifier dans un modèle murin de CNM, un défaut précoce de localisation des noyaux dans les fibres. L’objectif de cette étude est d’identifier de nouvelles molécules permettant le rétablissement de la localisation correcte des noyaux dans les fibres musculaires atteint de CNM. A terme, cette étude nous permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans le contexte du muscle en formation et du muscle malade.		High throughput screening 2014
2015	Yvon TROTTIER	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Huntington’s disease	High Throughput screening for the identification of amyloid aggregation modulators in Huntington’s disease	La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative encore incurable aujourd’hui. La MH, comme les maladies d’Alzheimer et Parkinson et d’autres pathologies, est caractérisée par l'accumulation dans le cerveau d’agrégats de protéines dits «amyloïdes». Bien qu’inhiber l'agrégation amyloïde a été prouvé efficace pour traiter la polyneuropathie amyloïde familiale, il n'y a pas encore d’inhibiteur efficace pour la MH. Notre équipe de recherche a développé une technologie innovante, nommé SynAggreg, conçue pour identifier des inhibiteurs de l'agrégation amyloïde à partie de criblages de grandes bibliothèques de composés chimiques. Dans ce projet, nous avons l'intention d'adapter et utiliser SynAggreg afin d'identifier des inhibiteurs spécifiques de l’amyloïde responsable de la MH. Ces inhibiteurs seront ensuite testés sur des modèles animaux de la MH afin d’établir leur potentiel à prévenir les symptômes de la maladie, une étape nécessaire préalable aux applications cliniques.		High throughput screening 2014
2015	Alexandre FABRE	Marseille	Fondation Maladies Rares		Syndromic diarrhea/tricho-hepato-enteric syndrom	Identification of new genes associated with syndromic diarrhea/ tricho-hepato-enteric syndrom	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Christina ZEITZ	Paris	Fondation Maladies Rares		Retinitis pigmentosa (RP)	Identification of novel gene defects underlying retinitis pigmentosa in France by whole exome sequencing	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Isabelle AUDO	Paris	Fondation Maladies Rares		Retinitis pigmentosa (RP)	Gene defect identification in X-linked retinitis pigmentosa cases excluded for currently known gene defects	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Jamel CHELLY	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Focal cortical dysplasia - Epilepsy	Genetics of Focal Cortical Dysplasias	-	-	High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Nadia BAHI-BUISSON	Paris	Fondation Maladies Rares		Periventricular Nodular Heterotopia	Investigating novel modular basis for Periventricular Nodular Heterotopia	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Nadia CERF-BENSUSSAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Early onset inflammatory intestinal diseases	Determination of mendelian causes of intestinal inflammation	-	-	High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Nathalie ROUX-BUISSON	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Exertional Heat Stroke syndrome (EHS)	Identification of new genes in Exertional Heat Stroke syndrome (EHS) with positive in vitro contracture test and no mutation in RYR1 gene	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Nicolas CHASSAING	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Anophthalmia - microphthalmia	Analysis of regulatory elements sequences in microphthalmia/anophthalmia	-	-	High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Patrick CALLIER	Dijon	Fondation Maladies Rares		Pai syndrome	Identification of the gene for Pai syndrome through Whole Genome Sequencing	-	-	High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Pauline ARNAUD	Paris	Fondation Maladies Rares		Marfan Syndrome and related disorders, Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (FTAAD)	Identification of new genes involved in Marfan Syndrome and Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (FTAAD)	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Sandrine MARLIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Cochlear nerve Aplasia	Identification of the molecular basis of cochlear nerve aplasia	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Sophie NAUDION	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		A new entity (glomerular disease-lymphoedema-hypotrophy-developmental delay-immune deficieny)	Identification of the molecular bases of a new phenotype of multiple malformations in a multiplex family	-	-	High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Stephane VIVILLE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Infertility	Genetics of male infertility: genes implicated in non-obstructive azoospermia	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Stephanie BAULAC	Paris	Fondation Maladies Rares		Epilepsies	Identification of new genes for autosomal dominant focal epilepsies	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Sylvain LATOUR	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare primary immunodeficiencies	Molecular identification of novels forms of inherited lymphoproliferation syndromes associated with a susceptibility to EBV infection	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Valerie MALAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Intellectual disability and congenital malformations	Unmasking of a recessive mutation: what role in the incomplete penetrance of CNVs	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Veronique PAQUIS-FLUCKINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Identification of new genes responsible for mitochondrial disorders by exome sequencing	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Vincent CANTAGREL	Paris	Fondation Maladies Rares		Cerebellar atrophy associated with intellectual disability	Genetic basis of childhood-onset cerebellar atrophy associated with intellectual disability	-		High throughput sequencing 2015 - 1
2015	Agnes RÖTIG	Paris	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial disease with neurological involvement	Identification of nuclear genes responsible of abnormal respiratory chain assembly	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Alain CALENDER	Lyon	Fondation Maladies Rares		Sarcoidosis (Besnier-Boeck-Schaumann disease)	Identification of genes involved in familial forms of sarcoidosis	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Caroline ROORYCK-THAMBO	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Right ventricular hypoplasia	Identification of a gene involved in familial right ventricular hypoplasia	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Caroline MICHOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfisms	Dissection of molecular bases of microcephalic osteodysplastic primordial dwarfisms: identification of new genes in pre-screened patients	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Celine HUBER	Paris	Fondation Maladies Rares		Asphyxiating Thoracic Dysplasia or Jeune syndrome	Identification of the molecular basis of the Asphyxiating Thoracic Dysplasia	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Christine BELLANNÉ-CHANTELOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital neutropenia	Identification of new genes in congenital neutropenia	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Laurent PASQUIER	Rennes	Fondation Maladies Rares		Rhombencephalosynapsis	Identification of a gene involved in rhombencephalosynapsis	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Marie-Christine ALESSI	Marseille	Fondation Maladies Rares		Platelet dysfunction	Identification of new genes involved in platelet dysfunction	-	-	High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Megana PRASAD	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Bardet-Biedl and Bardet-Biedl-like syndromes	Identification of novel genes underlying Bardet-Biedl and Bardet-Biedl-like syndromes	-	-	High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Muriel GIRARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Biliary atresia	Identification of a common signaling pathway involved in biliary atresia	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Pascale DELONLAY	Paris	Fondation Maladies Rares		Rhabdomyolysis and Reye syndrome	Identification of the gene(s) responsible for recessive rhabdomyolysis and Reye syndrome in 3 patients from 2 families presenting the same phenotype	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Pierre RAY	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Non-obstructive azoospermia	Identification of genetic causes of human non-obstructive azoospermia	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Veronique PAQUIS-FLUCKLINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Progressive external ophtalmoplegia with multiple mitochondrial DNA deletions: identification of new genes	-		High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Vincent LAUGEL	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Cockayne syndrome	Investigating novel molecular basis for Cockayne syndrome	-	Le taux diagnostique des exomes financés par la FMR est de 25%. L’étude approfondie des patients mutés dans le gène MED20 va permettre de mieux caractériser, sur le plan clinique et moléculaire, cette pathologie rare et mal connue, comptant désormais parmi les diagnostics différentiels du syndrome de Cockayne. A ce titre, il est tout à fait intéressant de constater le chevauchement clinique de la perte de fonction du gène MED20, le médiateur étant impliqué dans l’initiation de la transcription, et de la perte de fonction du gène CSA ou CSB, impliqués dans la réparation de l’ADN couplée à la transcription. Cette découverte ouvre ainsi la voie, de manière plus globale, à l’étude approfondie des pathologies du médiateur.	High throughput sequencing 2015 - 2
2015	Carine LE GOFF	Paris	Fondation Maladies Rares		Myhre syndrome (MS)	SMAD4 and Myhre syndrome	Le syndrome Myhre (MS) est une maladie du développement caractérisée par une petite taille, des extrémités courtes et des raideurs articulaires. Il est aussi associé à des complications telles que l’hypertension artérielle, l’insuffisance bronchopulmonaire ou encore l’obésité conduisant à une mort précoce. Nous avons identifié des mutations dans le gène SMAD4 chez 30 patients MS. Dans les cellules de patients MS, une dérégulation de la voie TGFβ a été observée. SMAD4 est aussi connu pour être un suppresseur de tumeur. Par contre les patients MS n’ont pas à ce jour développé de cancer. MS est un modèle unique qui peut nous permettre d’étudier à la fois le développement de l’os et du cartilage. Notre but est donc d’étudier la fonction de SMAD4 dans ces processus. Pour cela nous voulons développer un modèle de souris qui mimera le MS. Dans un deuxième temps, nous étudierons les conséquences fonctionnelles associées aux mutations dans le gène SMAD4. Ce projet permettra de découvrir de nouvelles molécules cibles avec des retombées potentielles sur le traitement des cancers lié à SMAD4.		Mouse models 2014
2015	Christian HAMEL	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Vitelliform macular dystrophies (VMD)	Impg1 gene Knock-Out, a mouse model for human vitelliform macular dystrophy and retinitis pigmentosa	La rétine humaine est composée de différents types cellulaires essentiels pour la vision, notamment les photorécepteurs et les cellules épithéliales pigmentées de la rétine (EPR). Les photorécepteurs et l’EPR sont séparés par une très fine couche, la matrice interphotoréceptrice (MIP). Cette MIP permet l'adhésion et le bon fonctionnement de la rétine dans l’œil. Nous avons découvert que des mutations dans deux composants majeurs de cette MIP, les protéines SPACR et SPACRCAN, étaient responsables de la dystrophie maculaire vitelliforme et de la rétinite pigmentaire. Ces maladies sont des atteintes dégénératives héréditaires de la rétine conduisant à la cécité dans les formes les plus sévères. Le concept que la MIP est un acteur important dans l’accumulation de la lipofuscine est inédit. La lipofuscine est un pigment cellulaire composé de débris de molécules qui est caractéristique de la dystrophie maculaire vitelliforme et plus généralement de nombreuses pathologies rétiniennes comme la DMLA, première cause de cécité en France. La réalisation de souris n’exprimant pas ces deux protéines permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et le développement de thérapies innovantes.		Mouse models 2014
2015	Delphine MEYNARD	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Iron Refractory Iron Deficiency Anemia (IRIDA)	Is matriptase-2 involved in iron homeostasis regulation and anemia exclusively through the hepatocytes?	Le syndrome IRIDA est une maladie héréditaire caractérisée par une anémie sévère ne pouvant être que partiellement corrigée par la supplémentation en fer. Cette maladie est due à un défaut d’expression de la protéine matriptase-2. Actuellement il est admis que l’absence de matriptase-2 dans le foie provoque une augmentation de l’expression de l'hepcidine bloquant ainsi l’entrée du fer dans l’organisme. Cependant, la gravité de l'anémie observée est disproportionnée par rapport au niveau d'hepcidine. De plus, les injections d’érythropoïétine aux patients IRIDA sont sans effet sur leur anémie. Cela suggère que la matriptase-2 pourrait avoir un rôle sur l'érythropoïèse, indépendant de l'hepcidine au travers d’une fonction extra-hépatique. Pour étudier cette possibilité, nous proposons de produire des souris n’exprimant pas de matriptase-2 uniquement dans le foie et d’évaluer leurs degrés d’anémie. La caractérisation complète de la fonction matriptase-2 permettra d'améliorer les connaissances sur le syndrome IRIDA et plus généralement sur l'anémie. Cela pourra aider au développement de nouvelles thérapies pour corriger l'anémie des patients IRIDA.		Mouse models 2014
2015	Frederic RIEUX-LAUCAT	Paris	Fondation Maladies Rares		Primary immunodeficiency with autoimmunity	Role of LRBA in the control of the immune response: implication in primary immunodeficiencies	Plusieurs équipes internationales et notre équipe ont identifié un déficit du gène LRBA chez des patients pédiatriques qui présentent des susceptibilités aux infections et des manifestations auto-immunes. Le rôle de cette molécule est à ce jour peu connu, et les mécanismes de la pathologie restent à découvrir afin de pouvoir apporter une thérapeutique spécifique à ces patients. Notre objectif est de générer une souris déficiente pour le gène LRBA afin de pouvoir étudier les fonctions de ce gène dans la réponse immune et pour avoir un modèle d’étude de la pathologie humaine.		Mouse models 2014
2015	Frederique RENE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)	Generation of an ALS-FTD mouse model based on a conditional CHMP2B intron 5 mutant Knock-In	La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable. 10 à 20% des patients atteints de SLA développent également des troubles comportementaux dus à une démence fronto-temporale (DFT). A ce jour, il n'existe pas de traitement curatif de cette pathologie et les mécanismes conduisant à la mort neuronale ne sont pas totalement élucidés. Des mutations du gène CHMP2B ont été identifiées chez des patients atteints de SLA, de SLA-DFT ou de DFT. Des données récentes ont montré que la mutation intron5 est capable de provoquer la mort des neurones in vitro. De plus, des souris transgéniques surexprimant ce mutant développent certains aspect de la pathologie. Dans ce projet, nous proposons de générer une souris qui exprimera de façon conditionnelle ce mutant au niveau d'un ou de 2 allèles du gène Chmp2B. Ces souris qui mimeront étroitement les modifications génétiques décrites chez l'homme permettront d'étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent à la pathologie et de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques.		Mouse models 2014
2015	Helene DOLLFUS	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Ciliopathy-like phenotype associating kidney alteration and retinal degeneration	Mouse modeling of a missense mutation in the essentiel gene PIK3R4 (VPS15) responsible for a ciliopathy-like disease	Une analyse par séquençage des parties codantes du génome des différents membres (malades ou non) d’une famille présentant un tableau clinique évocateur d’une ciliopathie (atteinte rénale, dégénérescence rétinienne) a mis en évidence une mutation faux-sens dans le gène PIK3R4 (VPS15). Ce gène code pour une protéine indispensable à la synthèse d’un lipide, le PI3P, un composant clé des membranes. Le nom du gène VPS15 vient de la levure de boulanger dans laquelle il a été découvert et nommé Vps15 pour « vacuolar protein sorting 15 ». Des études dans le poisson zèbre et la levure de boulanger montrent que la mutation pathologique VPS15R998Q est responsable de défauts cellulaires liés à la fonction cil (poisson) et au trafic vésiculaire (levure). Une souris mimant la mutation humaine dans le gène VPS15 (souris knock-in VPS15R998Q) est essentielle sur un plan physiopathologique afin de lier les manifestations cliniques à des dysfonctions ciliaires. De plus, sur un plan fondamental cette souris knock-in permettra à de nombreux laboratoires à travers le monde de mieux comprendre la voie de synthèse du PI3P et ses rôles dans la cellule. L’intérêt scientifique est complété par un intérêt thérapeutique potentiel car de nombreux travaux sont en cours pour moduler ces voies de synthèse lipidique afin d’agir dans divers domaines de la médecine (neurologie, myopathie, cancer, maladies infectieuses).	-	Mouse models 2014
2015	Jamel CHELLY	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Malformations of Cortical Development - Periventricular Nodular Heterotopia (PVNH)	Understanding NEDD4L-related MCD (Malformations of Cortical Development) through investigations of a Knock-In mouse model	Nos récents travaux utilisant l’approche WES chez des patients atteints de MDC ont conduit à l’identification de mutations dans un ensemble de gènes codants pour des protéines impliquées dans la régulation de l’ubiquitination des protéines. Parmi ces gènes figure NEDD4L qui code pour une protéine contenant un domaine E3 ubiquitine ligase. Des analyses complémentaires ciblées de NEDD4L ont permis d'identifier deux mutations supplémentaires associés à des hétérotopias nodulaires periventriulaires (HNPV) caractérisées cliniquement par une DI et une épilepsie. Notre principal objectif est de mieux caractériser les anomalies neurodéveloppementales liés aux mutations NEDD4L. Nous proposons donc de développer un modèle de souris KI portant la mutation, Nedd4l - p.R897Q, identifiée chez un patient dont l’IRM a révélé une PVNH, et de réaliser des études: - de comportement et de susceptibilité à l'épilepsie - des processus neuro-développementaux, avec un accent sur la prolifération des progéniteurs, la polarisation et la migration neuronale - des réseaux moléculaires perturbées par le dysfonctionnement de Nedd4l en entreprenant des études d'expression et d'analyse protéomique Les résultats de ces études devraient contribuer à une meilleure compréhension des mécanismses physiopathologiques impliqués dans les MCDs, et pourraient également permettre d’identifier des cibles potentielles qui pourraient être exploitées pour moduler la gravité épilepsie.	-	Mouse models 2014
2015	Johann BOHM	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Tubular aggregate myopathy and Stormorken syndrome	First mammalian model for tubular aggregate myopathy and Stormorken syndrome	Les maladies musculaires touchent enfants et adultes dans toutes les populations, mais les bases moléculaires sont peu connues. Sans connaissance détaillée des pathomécanismes de ces maladies rares, il est très difficile de développer des approches thérapeutiques. Notre équipe à récemment identifié le premier gène (STIM1) associé à la myopathie à agrégats tubulaires, et nous avons démontré que cette maladie musculaire est due à un déséquilibre du calcium musculaire. Le calcium induit la contraction et est un facteur clé dans la fonction musculaire. Comme beaucoup de maladies musculaires sont la conséquence d’un déséquilibre du calcium musculaire, la myopathie à agrégats tubulaires représente un excellent modèle pour étudier la corrélation entre homéostasie calcique et faiblesse musculaire. Nous proposons de générer un modèle murin portant la mutation STIM1 la plus récurrente et plus sévère, associé à un phénotype multi-systémique décrit comme syndrome de Stormorken, afin d´étudier en détail le développement de la maladie et tester de premières stratégies thérapeutiques en préclinique.	-	Mouse models 2014
2015	Julie DUMONCEAUX	Paris	Fondation Maladies Rares		FacioScapuloHumeral Dystrophy (FSHD)	FacioScapuloHumeral Dystrophy (FSHD): targeting two alternative Fat1 exons with one mouse	La dystrophie FacioScapuloHumérale (FSHD) est l’une des plus fréquentes maladies musculaires pour laquelle il n’existe aucun traitement palliatif ou curatif. Elle se caractérise principalement par une atrophie des muscles des épaules, du visage et des bras. Bien que la cause génétique soit connue (perte d’un bout du chromosome 4 pour l’immense majorité des patients) les mécanismes moléculaires et cellulaires qui conduisent aux symptômes de la maladie ne sont pas encore clairement compris. Nous avons récemment montré l’implication d’un nouveau gène (appelé FAT1) dans le déclenchement/progression de cette pathologie. Or jusqu’à présent, personne n’avait réalisé l’importance que peut avoir ce gène dans la physiologie musculaire. L’étude de ce gène est délicate car au niveau de l’ADN, il est très grand et donne naissance à plusieurs protéines différentes. Le but de notre projet est de créer un modèle de souris dans lequel certaines de ces formes alternatives de protéine FAT1 seront éliminées. De telles souris permettront (i) d’identifier la forme de FAT1 nécessaire au bon fonctionnement des muscles et (ii) de développer une approche thérapeutique pour la FSHD.		Mouse models 2014
2015	Pascale BOMONT	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Giant axonal neuropathy	Development of an In vivo model for Giant Axonal Neuropathy	La Neuropathie à Axones Géants (NAG) est une maladie neurodégénérative rare et fatale chez le jeune adulte pour laquelle il n’existe aucun traitement à ce jour. Extrêmement sévère, NAG conduit à une perte de la mobilité et de la sensibilité chez le jeune enfant pour ensuite cibler le système nerveux central et entrainer des troubles intellectuels, de la vision et du langage. Afin d’étudier les mécanismes neurodégénératifs dans NAG et développer de nouvelles méthodologies pour les cliniciens/généticiens et les patients, notre laboratoire a identifié le gène NAG, généré des outils diagnostiques, et créé des modèles cellulaires et animaux de la pathologie. En particulier, nous avons généré un modèle murin de NAG mais qui ne reproduit pas la sévérité de la maladie humaine et ainsi limite considérablement les essais pré-cliniques nécessaires au développement de thérapie chez les patients. Ce projet vise à générer un nouveau type de modèle murin reproduisant la pathologie NAG, qui nous permettra non seulement de disséquer les mécanismes de mort dans NAG mais aussi de tester et valider de nouvelles approches thérapeutiques pour cette pathologie fatale et incurable.	-	Mouse models 2014
2015	Sebastien LACROIX-DESMAZES	Paris	Fondation Maladies Rares		Hemophilia A	Generation of a novel mouse model of hemophilia A constituted of mice transgenic for a human T cell receptor specific for therapeutic factor VIII	Le traitement des patients hémophiles A avec du facteur VIII thérapeutique induit une réponse immunitaire qui rend le traitement inefficace. Il devient alors très difficile de soigner les saignements des patients. Notre objectif est de développer un nouveau modèle murin d’hémophilie A constitué de souris transgéniques dont la majorité des cellules T est spécifique du facteur VIII. Contrairement aux modèles animaux disponibles, dont seulement une infime partie des cellules T reconnaît le facteur VIII, ce nouveau modèle permettra d’étudier de manière très précise les interactions cellulaires et moléculaires qui caractérisent la mise en place de la réponse immunitaire contre le facteur VIII thérapeutique. Ces souris seront un outil inégalé pour disséquer cette réponse immunitaire, pour tester l’innocuité de nouveaux facteurs VIII thérapeutiques modifiés par génie génétique, et pour suivre la réponse immunitaire innée chez les patients hémophiles A au cours de leur vie. Le développement de ce modèle devrait donc à terme apporter une amélioration à la prise en charge des patients hémophiles A.		Mouse models 2014
2015	Veronique PAQUIS-FLUCKINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Motor neuron disease and ataxia	CHCHD10S59L mouse model: how mitochondrial dysfunction promotes motor neuron disease?	La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative qui atteint les neurones moteurs et entraîne la mort des patients entre 3 à 5 ans après l'annonce du diagnostic. Il n'existe pas de traitement pour cette terrible maladie, majoritairement accidentelle mais qui peut être familiale dans 5 à 10% des cas. Nous avons récemment identifié un nouveau gène, CHCHD10, responsable de SLA mais aussi d'autres pathologies qui incluent une atteinte du neurone moteur. Ce gène code une protéine mitochondriale dont nous avons débuté l'étude fonctionnelle. Pour comprendre comment un dysfonctionnement de la mitochondrie entraine la mort des motoneurones, nous avons besoin d'un modèle de souris qui soit le plus proche possible de la maladie humaine et qui nous permettra aussi de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques.		Mouse models 2014
2017	Anne DEBANT	Montpellier	Fondation Maladies Rares		neurodevelopmental disorders Intellectual disability (ID)	Contribution of de novo mutations in the trio gene in intellectual disability: development of a trio knock-in mouse model mimicking the human disease	L’intégrité de l'activité synaptique est essentielle pour le bon fonctionnement cérébral. Des altérations de la fonction synaptique sont impliquées dans les maladies comme l’autisme et le retard mental. Des données récentes ont révélé de nouvelles mutations chez ces patients, qui pourraient altérer la fonction des gènes touchés et participer ainsi au développement de la maladie. Nous travaillons sur le RhoGEF Trio qui joue un rôle fondamental dans le développement neuronal. Des mutations dans ce gène ont été identifiées chez des patients souffrant d’autisme et de retard mental. Le but du projet est de comprendre comment les mutations dans ce gène affectent sa fonction et comment elles provoquent le retard mental. Nous voulons développer un modèle murin qui mime le retard mental du aux mutations dans le gène trio, pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et conduire à long terme à l’identification de cibles thérapeutiques.	-	Mouse models 2016
2015	Anne MARCELLINI	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Down syndrome, 22q11 deletion, Williams-Beuren syndrome	Becoming an adult with development anomalies : obstacles and facilitators	La désignation d'« anomalies du développement » recouvre une grande variété de « maladies rares » qui peuvent entraîner des retards du développement intellectuel, plus ou moins associés à des troubles du comportement. Ces deux types de difficultés sont dans notre société celles qui produisent les situations de handicap les plus graves pour les personnes concernées. L’objectif de cette recherche est de comprendre comment les personnes touchées par ces anomalies de développement peuvent accéder à une vie adulte satisfaisante. L’étude se focalisera sur une population d’adolescents et de jeunes adultes (16-25 ans) touchés par trois maladies rares, la trisomie 21, la délétion 22q11 et le syndrome de Williams et Beuren, en diversifiant les profils selon des critères de niveau de troubles du comportement, de situation familiale et sociale, de scolarisation, de participation sociale. Des entretiens approfondis seront menés, séparément, avec les jeunes, leurs parents et éventuellement leur fratrie, afin de comprendre quels sont les obstacles et les facilitateurs récurrents rencontrés par les jeunes dans leur trajectoire scolaire, de professionnalisation, de loisir et d’accès à la vie affective et sexuelle. Les résultats attendus permettront d’éclairer les pratiques et les questionnements des professionnels de terrain et des familles concernant l’orientation scolaire et professionnelle de ces jeunes, leur accompagnement à la vie sociale et affective, la gestion de l’information concernant l’étiquetage médical et l’analyse de ses conséquences affectives, identitaires, familiales et sociales. C’est donc la recherche d’une amélioration de la qualité de l’accompagnement de ces personnes vers l’autonomie de la vie d’adulte qui est en jeu.	Prémisses méthodologiques La discussion des résultats demande quelques précisions préliminaires. La plupart des familles participantes ont été recrutées via le Centre de Référence, qui a relayé notre appel à témoignages aux familles des patients qui pouvaient rentrer dans le champ de l’étude. Dans la plupart des cas nous avons rencontré ces familles au CHU de Montpellier, quand elles venaient pour la consultation annuelle dans le cadre du suivi en génétique (quelques fois ils sont venus exprès pour la recherche). Cette modalité de recrutement nous a permis de rencontrer plusieurs familles qui n’auraient pas répondu favorablement à notre appel à témoignages s’il n’était pas venu des médecins. Comme il arrive pour toute recherche qualitative, nous avons recueilli des récits coproduits dans un contexte spécifique qui d’un côté en a permis la production, et d’autre côté a contribué à déterminer le contenu des échanges et à les encadrer. Par ailleurs, spécialement dans les cas où les entretiens ont été réalisés avec les parents et les jeunes ensemble en raison des difficultés d’expression de ces derniers, la dynamique des échanges a demandé une réflexion critique sur la manière dont les représentations sur les personnes ayant des limitations de capacités intellectuelles pouvaient influencer les normes d’interaction et participer de la construction et de la reproduction de situations de handicap10. Les difficultés du devenir adulte Pour la plupart des individus de notre société le passage à la majorité comporte un changement de statut face aux institutions. Autour de ce passage se développe une série d’interrogations concernant le devenir professionnel et affectif. Pour les jeunes porteurs d’anomalies chromosomiques ce passage n’implique pas dans tous les cas l’acquisition du droit à l’autodétermination. Il s’accompagne, parfois, d’une série d’interrogations et préoccupations différentes. Du point de vue médical, il y aura le passage des dispositifs de prise en charge consacrés à l’enfance vers les dispositifs pour les adultes. D’un point de vue plus général, il s’agira de conclure la scolarité et d’entreprendre éventuellement une vie professionnelle. Les jeunes qui fréquentent des établissements médico-sociaux devront effectuer le passage vers des institutions pour adultes (même s’ils peuvent reporter cette transition jusqu’à l’âge de 20 ans). Pour certains parents, cette phase de la vie de leurs enfants comporte des préoccupations d’ordre financier et organisationnel liées au maintien de leur bien-être quand ils ne seront plus là pour s’en occuper. - L’inclusion scolaire. Même si tous les parents n’utilisent pas le mot inclusion, il apparaît clairement que la plupart préféreraient que leurs enfants fréquentent l’école ordinaire, ou du moins perçoivent une injonction à la préférer11. Le modèle de l’école inclusive devenant de plus en plus normatif12, la permanence dans le milieu ordinaire peut apparaître comme une réussite, avec par conséquent un sentiment d’échec ou de culpabilité chez certains parents dont les enfants n’ont pas pu y être maintenus. Ceux- ci peuvent avoir le sentiment de ne pas s’être battus convenablement, de ne pas avoir suffisamment stimulé leurs enfants pendant la petite enfance, ou bien que le regard des autres parents leur impose de se justifier13, même si parfois la stimulation précoce n’a pas été possible à cause de problèmes médicaux (malformations cardiaques, maladies intestinales) qui mettaient en question le pronostic vital des enfants. Toutefois, les cas des familles qui ont finalement préféré inscrire leurs enfants dans des écoles spécialisées confirment que la présence d’un individu dans le milieu ordinaire n’implique pas forcément une participation sociale effective et satisfaisante (Barreyre et al. 2008, Garel 2010). - La valeur symbolique du travail Les combats pour la scolarité se rejouent au moment de l’entrée éventuelle dans la vie professionnelle. Pour les parents, l'accès de leurs enfants au travail est motivé par le désir de leur donner une place sociale qui n'est plus assurée par la scolarité qui donnait le statut d’élève. Là où trouver une école, c'est trouver une place d'enfant, trouver un travail c'est trouver une place d'adulte aux significations symboliques multiples : être utile, avoir un salaire, faire comme ses frères et sœurs, être indépendant financièrement14. Nous constatons qu'il est très difficile de laisser émerger un projet exprimé par le jeune lui-même dans un contexte qui restreint les possibles, c’est pourquoi les parents s’efforcent parfois de cadrer les désirs de jeunes, et ce, dans leur perspective, afin de leur éviter des frustrations trop douloureuses. Par exemple, dans des cas où le jeune a été encouragé à expliciter ses désirs d’activité professionnelle, une forte frustration a pu naître de l’impossibilité de trouver une place correspondante. À l’inverse on voit des cas où des jeunes ont pu découvrir des activités différentes tant en milieu ordinaire qu’en milieu protégé lors de stages, parfois cherchés par les parents, et où les jeunes ont pu effectuer un choix. La possibilité d'expérimenter les différentes modalités de travail à travers des stages semble ainsi importante dans la réalisation d'un choix éclairé. L’idéal de l’inclusion en milieu ordinaire pèse sur les familles, dont certaines craignent l’irréversibilité des choix qui leur sont demandés : peut-on revenir vers le milieu ordinaire après une expérience douloureuse en milieu protégé et vice versa ? C’est la question des passages, du décloisonnement entre les types d’environnement qui est souvent posée. En fait, même quand certains adolescents ont pu rester longtemps dans l’école ordinaire, les enseignants ont suggéré à la famille de les faire passer par le parcours IME/IMPro15 au moins vers la fin de la scolarité, de manière à pouvoir bénéficier des passerelles vers le travail en milieu protégé, qui leur resterait autrement fermé. - La désirabilité du milieu ordinaire et la sélection à l’entrée des ESAT Cette question, déjà critique pour la scolarité, l’est aussi à l’égard du travail. Si le travail en milieu ordinaire apparaît comme l’idéal, des personnes trisomiques ou leurs familles ont préféré le travail dans des établissements médico-sociaux en raison d’une plus grande facilité de tisser des liens. Les ESAT, toutefois, sont devenus plus sélectifs qu’ils ne l’étaient au moment de leur création en 1957 (Velche, 2009). Par exemple, l’un des acquis demandés par plusieurs de ces établissements est que la personne soit capable de se déplacer seule avec les transports en commun, ce que peu des jeunes rencontrés savent faire. En plus, il est évoqué dans l’enquête que certains ESAT refusent a priori les personnes trisomiques. Là où celles-ci sont admises, les contraintes horaires et les rythmes du travail peuvent être à l’origine de fatigue ou de frictions avec les encadrants. Les personnes ayant le syndrome de Williams et Beuren ont des difficultés similaires, ce qui fait que leurs options sont limitées et ne correspondent pas forcément à leurs aspirations. Parfois ces jeunes sont très demandeurs de métiers riches en contacts personnels, mais il leur arrive d’être considérés comme inadaptés aux tâches professionnelles qui leur permettraient de rencontrer des gens (accueil, vente...). - Le non-travail Il apparaît difficile pour les parents d'envisager le « non-travail » comme une éventualité non stigmatisante. Quand le jeune ne peut pas travailler parce qu’aucun environnement professionnel ne l’accueille – ni en milieu ordinaire, ni en milieu spécialisé dans les ESAT – on observe un très fort ressenti de culpabilité ou d’échec chez les parents. L'accès au travail est mis en exergue comme une réussite, ce qui crée une sorte de hiérarchisation implicite entre les jeunes. Dans cette configuration, rejoindre un ATO est vécu comme une solution de dernier recours particulièrement douloureuse pour la famille. Ces configurations sont aussi celles dans lesquelles il est plus difficile de connaître et comprendre le vécu des jeunes, du fait de leurs difficultés d’expression. Les parents ne semblent toutefois pas relever chez leurs enfants la même souffrance que celle qu’ils ressentent en tant que parent, à l’égard de leur impossibilité d’accéder au statut de travailleur. En conclusion, nous observons qu’à la fin de la scolarité la plupart des familles sont confrontées à de nouveaux obstacles et refus, et doivent s’engager dans de nouveaux combats. Les parents ayant le plus de capital culturel et social, et particulièrement ceux qui sont professionnalisés dans le domaine du travail social, de la santé ou de l’éducation, ont plus de facilité à appréhender les complexités bureaucratiques des dispositifs de prise en charge et sont plus facilement en mesure de comparer plusieurs options. Dans les cadres des dispositifs et des règlements existants, ils arrivent à pousser les institutions à adopter des solutions plus proches des besoins de leurs enfants comme par exemple l’emploi à temps partiel en ESAT, qui permet aux jeunes adultes de travailler tout en gardant des temps de récupération et des énergies psychophysiques pour des activités de loisir. Dans plusieurs cas, ces parents sont ou ont été parmi les membres les plus actifs des associations de parents. Partir du domicile familial, se mettre en couple Comme l’ont très bien montré Barreyre et al. (2008) mais aussi Desjardins (2002), les adultes ayant des limitations en termes de capacités mentales ou de capacités de contrôle comportemental peuvent être caractérisés par la plus grande ambivalence à l’égard du statut de personne handicapée. En effet ce statut est à la fois refusé par eux pour sa dimension stigmatisante, mais dans le même temps accepté voire recherché pour sa dimension de protection. De la même manière, dans les relations familiales, les jeunes concernés par une vie en milieu ordinaire adressent à leurs familles des demandes d’aides qui constituent un « mélange complexe de rapprochement et d’émancipation ». Ces différents travaux montrent en outre que le « coût » de la participation sociale en milieu ordinaire des personnes ayant des incapacités mentales peut être extrêmement élevé en termes de sentiment de solitude, d’isolement et de souffrance affective. Les activités de sport et de loisir, en milieu ordinaire ou adapté, contribuent à éviter l’isolement et offrent des opportunités pour diversifier les rencontres. Les activités en milieu protégé (associations de parents et sport adapté) offrent tout particulièrement un cadre protecteur où les jeunes peuvent expérimenter moins de frustrations et être reconnus pour leurs capacités16. Les entretiens réalisés dans le cadre de la présente étude montrent que, de la part des parents, une dialectique complexe entre protection et contrôle s’établit, où le fait de pouvoir exercer quelque forme de surveillance sur la vie des jeunes (accompagnement par des éducateurs, vie en foyer collectif, prise des transports en commun avec un téléphone portable à la main) favorise les expériences en dehors de la maison parentale. La capacité et la disponibilité des jeunes à demander de l’aide favorisent ultérieurement la confiance des parents. De la part des jeunes nous constatons aussi des sentiments partagés entre le besoin de protection et le désir de jouir d’espaces de liberté (voir aussi Marcellini 2005). Les frères et sœurs constituent un modèle et une source de motivation importante, qu’ils souhaitent imiter et par rapport auxquels ils ressentent à la fois de la gratitude et de la pression. Le départ des frères et sœurs de la maison peut contribuer à stimuler le désir d’aller vivre ailleurs que chez les parents et l’envie de montrer qu’on a les capacités pour franchir cette étape. Nous retrouvons la dialectique entre protection et contrôle déjà prégnante au sujet de la vie affective des jeunes. Une relation amoureuse peut constituer un espace d’affirmation de soi, mais en plusieurs cas les rencontres entre les deux amoureux sont rendues possibles par la collaboration des parents. Accompagner son enfant chez l’ami ou l’amie permet aussi de rencontrer l’autre famille et de veiller à l’évolution de la relation17. Une question particulièrement délicate est posée par le désir que peuvent avoir ces jeunes de se marier comme le font une grande partie des couples, et aussi d’avoir des enfants. Le mariage des frères et des sœurs, ou la naissance des neveux ou des nièces peuvent être les moments où les jeunes se posent la question de leur propre mariage et de leur propre maternité ou paternité. Tous les parents de jeunes qui ont des syndromes génétiques ne sont pas favorables à ce que leurs enfants se marient ou à ce qu’ils aient des enfants18. À part le risque de la transmission de l’anomalie chromosomique, ils ne sont pas sûrs que les jeunes sauraient s’occuper de leurs enfants et, pour certains, ils craignent de devoir s’en occuper eux-mêmes. Dans ces cas, ils cherchent à les dissuader de devenir parent en mettant en avant le risque de la transmission de l’anomalie chromosomique, mais aussi en les mettant face aux difficultés de prendre soin des enfants en bas âge lorsqu’ils ont l’occasion de rencontrer les petits neveux ou petites nièces, ou les bébés d’autres personnes connues de la famille.	Sciences humaines et sociales 3
2015	Dominique FARGE	Paris	Fondation Maladies Rares		Systemic sclerosis, Lupus	Establishment of a collaborative e-platform to identify and characterize the handicaps of patients with rare autoimmune diseases within the cell therapy or biotherapy	Pour améliorer la prise en charge et l’accompagnement des patients en situation de handicap lié à une maladie rare auto-immune (MAI), il convient de disposer de connaissances sur l'impact de la maladie sur leur vie quotidienne en les écoutant parler de leur parcours de vie. Les recherches en sciences humaines et sociales (SHS) sur ce thème s'appuient sur ce que vivent ces patients, qui inventent des solutions pour préserver leur qualité de vie, leur maintien en santé et en vie tout court. E-FORM-Innov propose d’associer 3 équipes de recherche (patients, chercheurs en SHS, équipe médicale et soignante) qui travailleront ensemble pour produire des connaissances dans ce domaine. Les malades volontaires sont ici considérés comme des co-chercheurs, compte tenu des questions qu'ils posent et des solutions qu'ils proposent, après une courte formation à la recherche. Il s’agit, en créant une communauté virtuelle de 36 patients souffrant d'une MAI rare (sclérodermie ou lupus systémiques), de les inviter à transformer leur savoir en connaissances organisées sur ce qu’ils vivent au quotidien, les stratégies qu’ils inventent et les solutions qu’ils trouvent pour surmonter leur handicap. Ces patients sont invités à raconter devant un tiers leur parcours de vie, à décrire et à analyser ce qu’ils font, comment ils le font et comment ils se transforment pour poursuivre leur développement personnel malgré la maladie. Ils ont un surplus de tâches quotidiennes "au service du maintien de soi en vie", qui excède largement leurs obligations thérapeutiques. Ils peuvent avoir à choisir entre leurs priorités de soin et leur qualité de vie. Nous proposons, pour produire des connaissances, de mobiliser "l’intelligence collective", en mettant en relation des intelligences individuelles pour créer une dynamique de coopération, grâce à une "plateforme virtuelle collaborative" sur un site Internet dédié. Des outils numériques (salons virtuels, chatroom...) seront à disposition des patients- internautes pour faciliter leurs échanges entre eux, avec les autres chercheurs et le gestionnaire de communauté (community manager ou CM). Le CM animera les échanges, afin de répondre à la question : comment identifier et caractériser les handicaps des patients souffrant d'une MAI rare relevant d'une thérapie cellulaire ou d'une biothérapie ?	L’analyse des récits et témoignages des co-chercheurs atteints de sclérodermie ou de lupus a permis de mettre en évidence les éléments suivants : 1- L’ensemble des récits des co-chercheurs fait état d’une forme d’errance diagnostique et thérapeutique qui va de quelques semaines à plusieurs années. La difficulté ainsi éprouvée à trouver rapidement les compétences et les traitements médicaux adaptés entraîne des préjudices sur différents plans : au niveau médical, la maladie continue à progresser ; au niveau psychique, l’incertitude dans laquelle se trouvent les patients est génératrice d’angoisse ; en termes de qualité de vie et de rapports sociaux, les différents symptômes sont physiquement incapacitants et sont susceptibles de provoquer dans l’entourage personnel comme dans le milieu professionnel des réactions nuisant à l’estime de soi. 2- Le diagnostic de la maladie et sa prise en charge dans un Centre de Référence Maladies Rares marquent une sortie de l’errance thérapeutique et la possibilité pour les co-chercheurs de se mobiliser positivement face à la maladie. À ce stade, ils se disent bien informés, en confiance, bénéficiant le plus souvent d’une prise en charge (à l’hôpital Saint-Louis pour les patients atteints de sclérodermie) qui les aide à affronter les difficultés. 3- La période de la greffe, tant dans sa préparation que dans sa mise en œuvre et ses suites à court ou moyen terme, est un moment crucial pour les co-chercheurs. Elle cristallise les espoirs et les attentes quant à une évolution positive du cours de la maladie et au retour à une meilleure qualité de vie. Par ailleurs, au-delà des contraintes imposées par le soin, cette période peut être vécue comme particulièrement difficile en raison de la durée d’hospitalisation qu’impose l’opération et de l’isolement qu’elle provoque par rapport à l’entourage familial lorsque le domicile des patients est éloigné de l’hôpital. D’où le besoin d’ouverture sur l’extérieur, de contacts et de relations dont font état nombre d’entre eux. 4- C’est surtout après la greffe, ou lorsqu’un traitement médical semble ajusté que les co-chercheurs mentionnent une reconfiguration de leur vie qui les amène à s’adapter à leur nouvelle « condition physique » et à rechercher un nouvel équilibre de vie. Ils font état alors d’importantes difficultés à faire reconnaître les contraintes et limitations imposées par la maladie, qu’il s’agisse de l’obtention d’indemnités, d’adaptation de leur poste de travail, de formation, d’adaptation du logement, etc. Ils manquent d’informations, sont confrontés à la lourdeur des démarches administratives à accomplir et quelquefois à la méconnaissance et à l’inertie des organismes sociaux ou des milieux professionnels. Les associations n’ont jamais été mentionnées comme présentes dans cette étape de la vie des co- chercheurs, ce qui laisse supposer un manque d’information sur l’existence de ces associations ou sur le soutien qu’elles peuvent apporter. 5- Les récits des co-chercheurs font apparaître différentes étapes dans l’expérience vécue de la maladie, qui vont souvent dans le sens d’une accommodation les amenant à « vivre avec » la maladie et àdévelopper des stratégies de « santé-dans-la-maladie ». La difficulté est souvent ressentie d’inscrire la maladie dans un parcours d’existence et de donner du sens à cette expérience, d’autant plus inédite qu’il s’agit de maladies rares. S’appuyant sur la recherche à laquelle ils ont participé et sur la production et le partage de récits auquel elle a donné lieu, de nombreux co-chercheurs expriment le désir, pour eux- mêmes et pour l’ensemble des patients, de pouvoir accéder à des récits d’expérience variés de malades qui pourraient les aider à rompre leur sentiment d’isolement, à mettre en commun leurs difficultés et leurs efforts, à subjectiver leur parcours. Ils font état également de leur souhait de mieux connaître et de partager des pratiques et des exercices (hygiène de vie, alimentation, respiration, méditation, etc.) complémentaires des soins proprement médicaux et permettant d’améliorer les conditions physiques et mentales de la vie au quotidien. Si l’on récapitule le sens et les finalités donnés par les co-chercheurs à leur participation à la recherche, il se dégage les points suivants : – rompre la solitude, l’isolement en partageant le récit de leurs expériences : trouver du même malgré les différences – renforcer et partager les savoirs, les connaissances sur la maladie vécue de l’intérieur – échanger des techniques et des pratiques visant à apaiser et à mieux supporter la douleur, à améliorer la qualité de la vie – renforcer la formation des soignants concernant les maladies auto-immunes de manière à éviter les errances thérapeutiques des malades – inciter les associations à élargir leurs actions d’information (tant auprès des malades que des organismes sociaux et professionnels) et à développer des activités de soutien et d’aide aux malades – faire mieux reconnaître socialement et professionnellement les maladies auto-immunes et les empêchements et limitations qu’elles entraînent – constituer un réseau d’information, de partage et d’échanges, sous la forme de plateformes collaboratives, de forums, etc. Il se dégage aussi des données recueillies un certain nombre de ressources utilisées et d’apprentissages réalisés par les co-chercheurs pour vivre avec leur maladie. Ceux-ci sont de l’ordre du mental (apprentissage de la patience, du courage, d’une attitude positive et d’un ancrage dans le présent), de la gestion des émotions et de la douleur (respiration, sophrologie, autohypnose, méditation, relativiser), du soin du corps (écoute des symptômes, respect des limites, pratique du sport, alimentation, relaxation, traitement). Mais les apprentissages concernent aussi l’espace interrelationnel (prendre du recul, s’appuyer sur des valeurs telles que la tolérance, la patience, l’humilité, mais aussi s’affirmer) et professionnel quand la maladie amène à une reconversion ou à un bilan de compétences permettant de se découvrir. Les apprentissages tournés vers la maladie sont variables : certains co-chercheurs considèrent qu’ils doivent en avoir la meilleure connaissance possible (reconnaissance des symptômes, évolution possible de la maladie), d’autres au contraire ne le souhaitent pas ou choisissent soigneusement leur source d’information (plusieurs co-chercheurs mentionnent leur méfiance vis-à-vis d’Internet et une conscience de la singularité de leur cas). Un nombre important de co-chercheurs mentionnent aussi l’appui qu’ils trouvent dans des formes de spiritualité et le développement de cette dimension spirituelle dans le cours de la maladie.	Sciences humaines et sociales 3
2015	Gregoire MERCIER	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Lymphedema	The LYMPHO-RAC study: analyzing out-of-pocket payments of primary lymphedema patients in France	Le lymphœdème primaire est une maladie rare, chronique et invalidante qui se traduit par un gonflement plus ou moins important et douloureux d’une partie du corps. Une défaillance du système lymphatique pendant l’enfance ou adolescence est à l’origine du Lymphœdème primaire (prévalence de 1 à 5 pour 10 000). Il touche donc des enfants et des adultes et entraîne un handicap fonctionnel. Elle est responsable de complications infectieuses graves altérant profondément la future qualité de vie des patients avec un impact économique familial parfois très important. Son traitement repose sur des dispositifs médicaux qui sont mal remboursés, à l’origine d’un coût pour le patient, appelé Reste à Charge (RAC). Ce RAC menace l'équité d'accès aux soins. L’étude LmyphoRAC a comme objectif principal d’estimer le montant du reste à charge des adultes et des familles des enfants souffrant d’un lymphœdème primaire. Il s'agit d'une étude prospective de la prise en charge habituelle dans plusieurs villes de la France. Des associations, médecins et autres professionnels de santé travaillant en lien avec le lymphœdème dans plusieurs endroits en France, se sont engagés pour motiver la participation des patients et de leurs familles. La modalité de recueil de données de LymphoRAC est innovante. Elle repose en grand partie sur l’engagement des patients de se connecter via internet aux questionnaires électroniques anonymes et de les remplir. Les données recueillies ne pourront pas identifier les patients et seront accessibles uniquement à l'investigateur principal de l'étude. Du point de vue collectif, cette étude permettra de mieux connaitre le coût de la prise en charge du lymphœdème, le montant du reste à charge pour les patients ainsi que le dégrée d'équité de la répartition du reste à charge dans la population et de l'accès aux soins adaptés aux patients.	Dans notre étude le Lymphœdème primaire est une pathologie qui a une forte implication pour les professionnels de santé et patients dans tout le pays. La plupart de notre échantillon est composé de femmes âgées de 50 ans, touchées par un lymphœdème primaire diagnostiqué pendant l’enfance ou il y a plus de 10 ans. Le lymphœdème primaire est fréquemment localisé aux membres inférieurs ; sans prise en charge il peut évoluer aux stades plus sévères de la maladie, entrainant une diminution des capacités fonctionnelles importantes et des complications infectieuses graves. Les soins spécifiques reposent sur le drainage lymphatique manuel (DLM) et l’utilisation des dispositifs médicaux (DM). La limitation de l’évolution de l’œdème permet au patient de mener une vie la plus normale et le plus longtemps possible en diminuant ainsi les risques des infections graves. En conséquence, le lymphœdème impacterait le développement familial, social et économique d’une personne et celui de son entourage tout au long de sa vie, car il n’existe pas de traitement curatif. Dans tous les cas le lymphœdème a des chances de devenir un handicap important et source d’une altération de la qualité de vie de ces patients. L’objectif principal de notre étude était d’estimer le montant du RAC pour les patients de lymphœdème primaire. Plus du 90% du total des RAC mensuel sont destinés à payer les DM, les transports, les cures thermales et les autres dépenses non médicales occasionnées par le lymphœdème (vêtements et chaussures adaptés, gymnase ou encore des appareils de compression). Le montant restant (<10%), paye les postes mieux remboursés comme les médicaments, examens, consultations médicales et paramédicales ; alors que ces deux derniers occupaient presque 50% des dépenses totales. Un engagement financier est évident de la part des foyers avec existence d’une ou plusieurs complémentaire pour une même famille. Cependant le fait d’avoir changé pour une mutuelle plus chère afin d’être mieux remboursés, ne diminue pas le RAC moyen de ces patients (n=19). Pire, ce groupe a un RAC moyen supérieur de 195€ après AMO et 154€ après AMC sur six mois par rapport à la moyenne de notre population. En plus de cet investissement financier de la part des foyers, presque la moitié des patients ont le statut d’ALD exonérante. Ce statut ouvre droit à la prise en charge à 100% (sans ticket modérateur) par l’AMO pour des soins et traitement liés au lymphœdème sur le tarif de base de la sécurité sociale (consultations médicales et paramédicales, médicaments ou examens). Cet effort de la part du système sanitaire Français semble ne pas être suffisant si on considère le nombre de renoncements aux soins pour des raisons financières (19 cas). En résumé pour une période de 6 mois, le RAC moyen représente, après remboursement AMO et AMC, respectivement 5,9% et 4,35% du salaire moyen net sur 6 mois. Autre enseignement, le coût engagé pour préserver un mode de vie le plus normal et le plus longtemps possible semble avoir un impact économiquement inéquitable. Le groupe des revenus plus élevés, Q5 (Quintile 5) détient un RAC total après le remboursement de l’AMC plus élevé, soit 346€ de plus par rapport au Q1 (Quintile 1) et, 1 048€ de plus du RAC total moyen. Cependant le fardeau financier des soins de leur lymphœdème est nettement plus faible de celui du Q1 (écart de ratios après AMC=0.067). Si on regarde de plus près le RAC moyen mensuel des transports et des DM, cette même iniquité financière des soins est reflétée. Pour les transports l’écart des ratios Q1-Q5 après AMC est de 0.026 en défaveur du Q1 et pour les DM de 0.022. De plus, le RAC par quintiles après le remboursement de l’AMO ne semble pas diminuer avec le remboursement de l’AMC. Différents facteurs peuvent déterminer des RAC élevés. Ils sont composés d’une superposition de participations financières introduites au fil du temps pour « couvrir » 25% des dépenses de santé non couvertes par le système sanitaire. De façon générale toutes les personnes sous le régime de l’AMO ont une participation forfaitaire de 1€ ou 0.50 €, selon le type de soins consommés, ou une franchise médicale pour les médicaments, séances de kiné et transports. Cette participation et franchise sur un plafond maximum de 50 euros à l’année, ne sont pas remboursées par l’AMC et concerne tous les patients sauf les enfants et les bénéficiaires de CMUC (Couverture Maladie Universelle Complémentaire). En outre nous trouvons les tickets modérateurs dont seulement les patients CMUC sont dispensés, ensuite les dépassements d’honoraires, et finalement les soins ou produits non répertoriés dans la liste de produits et prestations remboursables (LPPR) de la sécurité sociale. Dans les recommandations de la HAS en France et dans la bibliographie internationale, la place des DM dans la prise en charge du lymphœdème est très importante pendant la phase d’attaque de réduction du volume ainsi que dans la phase de maintien. Une gamme variée est proposée aux patients selon des facteurs cliniques et caractéristiques techniques des DM. Certains DM ne se trouvent pas dans la LPPR et pour ceux qui sont répertoriés, certains ont un prix limite attribué sur lequel le patient peut être remboursé à la hauteur de 60% ou 100% en cas d’un statut ALD exonérante du prix attribué. Cependant le plus souvent, le prix public d’un produit de la LPPR, qui est libre, sera choisi par le revendeur (pharmacien) et il sera «supérieur » au montant remboursé par l’assurance maladie, ajoutant ainsi le facteur de «dépassement de prix» peut reconnu par certaines mutuelles complémentaires. Par ailleurs, pour limiter les dépenses de santé, l’accès aux remboursements des produits de santé se complexifie en demandant certaines conditions comme les études médico- économiques sur l’efficience du produit pour être candidat aux remboursements. Pour le transport, nous trouvons des déplacements fréquents ou longs pour les séances spécifiques de drainage lymphatique manuel (DLM), pour les cures thermales, pour les consultations médicales, le passage à la pharmacie pour l’achat de médicaments et des DM (commande et récupération) et des déplacements pour les autres types des soins pas toujours répertoriés dans la LPPR mais conseillés par leur médecin, comme le soutien psychologique et le sport. Nos patients utilisent le plus souvent leur propre véhicule personnel pour se déplacer. Ces déplacements avec très peu d’exception ne sont pas du tout couvert par l’AMO. Au total, à ce stade de l’analyse, notre étude met en lumière une problématique importante liée au reste à charge pour les patients souffrant d’un lymphœdème primaire en France. Cette situation est d’autant plus préoccupante que (1) elle concerne des soins faisant l’objet de recommandations de bonne pratique et (2) elle est source d’iniquité financière en pesant plus sur les foyers les plus pauvres.	Sciences humaines et sociales 3
2015	Michel CASTRA	Lille	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis (I.P.F.)	Disability and discrimination in the working place and in daily life in the pre-transplant period. A comparative study between two rare pulmonary diseases: cystic fibrosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis (I.P.F.).	A partir d'une démarche pluridisciplinaire (sociologie, philosophie, droit, psychologie et pneumologie) et comparative entre deux maladies (la mucoviscidose et la Idiopathique Fibrose Pulmonaire F.P.I), l'objet de cette étude vise à étudier le vécu de la maladie par les patients et leur famille en période pré‐greffe, c'est‐à‐dire à un moment où les situations de handicap sont les plus durement ressenties (physiquement (amaigrissement, fatigabilité), psychologiquement (angoisse, incertitude ou stigmate)), et impactent leur participation sociale. La comparaison entre les deux maladies retenues se révèle particulièrement intéressante. Diagnostiquée dès la naissance, la mucoviscidose conduit les patients et leur entourage à « se construire » très tôt avec la maladie et la perspective de la greffe à long terme. Pour les patients atteints de F.P.I., diagnostiquée vers 50/60 ans, les symptômes de la maladie s'abattent soudainement sur le patient et son entourage, la perspective de la greffe peut alors se présenter rapidement (6 mois) après le diagnostic de la maladie. Nous faisons l'hypothèse que l'expérience de la maladie à ce moment varie selon une série de facteurs : la temporalité de la maladie (courte (2 à 5 ans sans greffe pour la F.P.I.) ou plus longue pour la mucoviscidose), l'identité sociale (le fait d’être un jeune adulte ou un individu vieillissant), familiale (être célibataire, en couple, parent ou grand parent) et professionnelle du patient (se situer au début ou en fin de vie professionnelle), une « socialisation anticipée » à la greffe ou encore l'existence d'une association de malades importante. Dans cette perspective, nous réaliserons 60 entretiens semi‐directifs et 30 observations auprès des patients et de leur entourage proche ; la moitié pour chaque maladie. Les résultats de cette recherche visent à sensibiliser les équipes médicales au vécu de la maladie de la part des patients et de leur entourage en période pré‐greffe et à réfléchir à des dispositifs d'accompagnement adaptés afin d'améliorer la prise en charge de la maladie durant cette période.	Premièrement, notre enquête souligne l’ambivalence partagée par l’ensemble des patients d’être porteur d’une maladie pulmonaire rare qui peut être invisibilisée socialement selon les situations. En effet, la mucoviscidose et la FPI sont deux maladies qui peuvent être relativement dissimulées socialement, notamment durant des périodes asymptomatiques, laissant un certain choix de faire connaitre ou non son état de santé. Nous observons que cette situation permet aux patients de mettre à distance le stigmate attaché à la maladie, mais suscite néanmoins des situations vécues comme discriminatoires. La maladie pulmonaire autorise donc une certaine marge de manœuvre dans la manière de se définir socialement. Elle leur permet notamment de choisir de révéler ou de taire la maladie et le besoin de greffe. Ainsi, des patients taisent volontairement leur situation de santé afin de ne pas être étiquetés comme personnes « malades ». Toutefois, l’invisibilité relative de la maladie peut générer des incompréhensions, parfois même des situations conflictuelles, notamment en ce qui concerne l’utilisation des aides mises à la disposition des personnes en situation de handicap dans l’espace public : les caisses réservées aux personnes handicapées dans les supermarchés ou encore les places assises dans les transports en commun. Plusieurs personnes interrogées racontent avoir reçu des critiques, ou bien s’être autocensurés en ne recourant pas à certaines aides mises à leur disposition dans la crainte que des personnes ne leur fassent des reproches en public. Au quotidien, cette représentation dominante du handicap comme quelque chose qui doit se « voir », rend difficile, aux patients porteurs de la mucoviscidose et de la FPI, l’accès aux places réservées aux personnes reconnues comme handicapées dans les parkings par exemple, et ce, même quand les personnes détiennent une carte européenne de stationnement par exemple. Ainsi, nombreux sont les patients qui se censurent et ne font pas valoir leur droit de priorité d’accès aux lieux publics. Soit ils doivent « prouver » leur situation de handicap, en montrant des pièces justificatives à des personnes qui ne sont pas nécessairement supposées les contrôler, et ce, pour légitimer un certain nombre d’actions qu’ils sont autorisés de faire, comme ne pas avoir à faire la file d’attente par exemple ; soit ils doivent gérer des affrontements quotidiens parce qu’ils refusent de devoir se justifier. Ainsi, même si la maladie pulmonaire rare permet aux patients de bénéficier d’une certaine marge de manœuvre dans la manière de se définir socialement, nos résultats montrent que ces marges de manœuvres dépendent grandement de leurs conditions sociales d’existence présentes et antérieures. Nos résultats soulignent également que l’expérience de la discrimination liée à la maladie rare des personnes atteintes de mucoviscidose et de FPI en période pré-greffe est fréquemment cumulative : elle s’ajoute à d’autres traitements inégalitaires. En ce sens, la période de pré greffe est un moment de cristallisation des inégalités, et même de durcissement de celles-ci. Par ailleurs, si la maladie n’est pas toujours vécue comme un handicap de la part des patients, elle donne lieu à des tentatives quotidiennes de normalisation de leurs conduites de plus en plus difficiles à réaliser en période pré- greffe. Pour résumer, la maladie pulmonaire rare donne lieu à des actions répétées, de plus en plus difficiles à réaliser en période pré-greffe, de la part des patients afin de correspondre le plus possible aux normes sociales et déjouer toute forme de stigmatisation qui sont. Les inégalités sociales préexistantes ont tendance à se creuser en période de pré-greffe pour les personnes atteintes de maladie pulmonaire rare.  Deuxièmement, nos résultats soulignent combien, au regard des deux maladies, la perception du diagnostic met en jeu un sentiment de reconnaissance sociale ou au contraire d’injustice sociale. Dans ce contexte, le caractère « idiopathique » du diagnostic fait l’effet d’une déconsidération sociale pour les patients qui vivent la FPI comme une maladie professionnelle, sans qu’elle ne droits sociaux particuliers. En effet, montrons que le diagnostic a des effets sur le sentiment de reconnaissance ou bien d’injustice sociale perçu par les patients. En effet, un diagnostic ne sert pas seulement à nommer à un état physiologique, il s’accompagne de la mise en place de tout un dispositif social. Pour une part, notre étude montre que le caractère « idiopathique » de la FPI est vécu, non seulement comme une incompréhension des raisons qui rendent malade, mais aussi comme une forme de préjudice moral et matériel. Une partie des patients vit le diagnostic de la FPI comme une injustice, puisqu’ils associent la maladie à une maladie professionnelle non reconnue comme telle. Ces patients vivent l’absence d’attribution de cause à la maladie comme une non reconnaissance des conséquences de leurs conditions de travail antérieures. Par ailleurs, si l’absence de détermination de la cause de la maladie pulmonaire rare est perçue comme une injustice de la part de patients qui ont connu des conditions de travail précaire dans le domaine du bâtiment ou du nettoyage, et de ce fait ne peuvent accéder à l’ouverture de droits sociaux, nous soulignons que cette absence de détermination de cause est perçue comme un échec de la médecine de la part des soignants. Le caractère idiopathique de la maladie désigne moins l’absence de cause à la malade que l’impossibilité du monde médical à produire un discours explicatif sur la maladie. Cette absence de reconnaissance sociale des causes de la maladie fonde une différence centrale avec la mucoviscidose qui est une maladie génétique développée dès la naissance. Néanmoins, d’autres patients atteints de mucoviscidose mettent en évidence combien le diagnostic a eu des effets sur la manière de se définir socialement. Ainsi nous avons remarqué de manière récurrente que la maladie pulmonaire rare en période de pré-greffe remet en question l’identité de genre des individus, en particulier en ce qui concerne les hommes. Le stéréotype de genre de la virilité, à partir duquel des patients hommes se sont construits socialement, et dans lequel la vulnérabilité a peu de place, les amène à vivre très difficilement la maladie, car cela remet en cause non seulement leur identité de personne dite non-malade, mais aussi celle de figure d’autorité. Nos résultats montrent également que les discriminations vécues par les patients n’ont pas lieu uniquement dans l’espace public et professionnel, mais aussi dans l’espace privé et familial. En période de pré-greffe, la famille n’est pas toujours un espace d’entraide et de soutien. En période de pré-greffe, la famille peut devenir un lieu de violence symbolique et matérielle.  Troisièmement, nos résultats soulignent que le parcours médical de pré-greffe n’est pas détaché d’une certaine moralisation des conduites qui agit à bas bruit. Nous rendons compte d’oppositions récurrentes de points de vue des patients et des soignants concernant la compréhension du risque et les actions à privilégier en période de pré-greffe. Selon les situations, la relation thérapeutique peut être porteuse de certains enjeux discriminatoires. Nous montrons que du côté de la prise en charge médicale, les conditions requises pour qu’un patient soit dit « greffable » ne sont ni uniquement biologiques ni uniquement anatomiques, elles sont également sociales. L’attitude à adopter de la part des patients ne consiste pas uniquement à se rendre aux consultations, à observer les traitements prescrits et à réaliser l’ensemble des analyses médicales nécessaires au bilan pré-greffe. Il s’agit plus largement pour les patients d’admettre la greffe comme le dernier recours thérapeutique à leur disposition. En effet, au cours de la période de pré-greffe, l’équipe médicale se positionne non seulement ce qu’il est préférable de faire, à savoir être greffé ou non, mais aussi sur ce que les patients sont jugés capables de faire, comme par exemple suivre un traitement thérapeutique lourd après la greffe. Ce travail médical d’anticipation et de gestion des risques peut véhiculer une certaine idée de ce qui doit être privilégié dans le parcours de vie des patients, et donc une vision normative de la période pré-greffe. Concernant ce qui doit être privilégié en période de pré-greffe, le point de vue des patients et le point de vue des soignants ne coïncide pas nécessairement. Par exemple, ce qui peut être perçu comme un déni de la maladie par l’équipe médicale, quand un patient préfère poursuivre son activité professionnelle plutôt que d’être greffé par exemple, peut aussi être compris comme un attachement des patients à leur trajectoire sociale. Par ailleurs, pour les patients FPI, la perspective de la greffe pulmonaire intervient fréquemment au terme d’une quête longue du diagnostic. Dans leur parcours de soin, les patients ont souvent lutté pour obtenir un diagnostic, qui, pour une part, reste insondable de par le caractère « idiopathique » de la maladie. Face à cette absence de cause de la maladie, le projet de greffe apparaît d’autant plus difficile à admettre. Ainsi l’annonce de la greffe comme dernier recours thérapeutique intervient très souvent peu de temps après l’annonce de la maladie, soit dans les mois qui suivent le diagnostic. Cette annonce rapide fait maintenant partie des pratiques professionnelles recommandées aux pneumologues. Ce rapprochement entre l’annonce de la maladie et la prescription d’une transplantation rend pourtant difficile l’acceptation même de cette transplantation pulmonaire pour les patients. Dans ce contexte, les patients atteints de FPI apparaissent plus largement comme des patients à convaincre du bien-fondé de la greffe pulmonaire, en comparaison avec les patients atteints de mucoviscidose.	Sciences humaines et sociales 3
2015	Remy POTIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Usher, Wolfram and Stickler syndromes	Psychosocial determinants of deafblindness handicap on autonomy within the life path of people affected with Usher, Wolfram and Stickler syndromes	Le polyhandicap représente aujourd’hui une préoccupation sociale majeure, comme en témoigne la préparation d’un décret spécifique. On se propose, avec la présente recherche interdisciplinaire, de fournir à la société civile (depuis les patients jusqu’aux pouvoirs publics) les outils pour penser l’impact sur l’autonomie des sujets du bihandicap de surdicécité lié aux syndromes génétiques de Usher, Wolfram et Stickler, en utilisant la catégorie de « construction identitaire » qui permet de ressaisir la variété des situations affectées par ce bihandicap. On fera travailler l’interaction SHS psychologie, sociologie, anthropologie, pour contribuer à et élargir la prise en charge médicale et le parcours de vie. On proposera aux patients et aux associations les résultats de cette recherche pour un échange sous forme participative avant de les publier et de les valoriser. Il s’agit par là de mettre à profit les SHS dans leur synergie pour contribuer directement à la qualité de vie.	Le polyhandicap représente aujourd’hui une préoccupation sociale majeure, comme en témoigne la préparation d’un décret spécifique. En effet, depuis la rédaction de la loi 2005-102 « pour l’égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées », la loi stipule qu’un décret sera promulgué, concernant les personnes polyhandicapées. Parmi celles-ci qu'en est-il de celles présentant un bi-handicap de surdicécité ? La surdicécité est une « une condition combinant une perte variable d'audition à une perte variable de la vision qui interfèrent avec la capacité de communication et d'accès à l'information d'un individu, même si ce dernier possède toujours un certain degré d'audition ou de vision fonctionnelle », (Watters, Owen et Munroe, 2005). Le bi-handicap de surdicécité n'est pas la simple résultante de l'addition de deux handicaps. En effet, la combinaison des deux handicaps accroit l'impact des problèmes relatifs à chacun d'entre eux (Ellis and Hodges, 2013). De fait, les individus atteints de surdicécité sont restreints dans leur capacité à compenser la perte d'un sens par un autre (Watters, Owen et Munroe, 2005). La surdicécité fait partie du tableau clinique de personnes atteintes de certaines maladies génétiques rares. D'après la littérature existante, les sourds-aveugles rencontrent des difficultés dans leur accès à l'information (Ellis et Hodges, 2013), dans la communication (Damen, Krabbe, Kilsby et Mylanus, 2005 ; Gullacksen, Göransson, Rönnblom, Koppen et Jorgensen., 2011 ; Ellis et Hodges, 2013), dans leur mobilité (Schneider, 2006). Ces difficultés ont un impact sur leur insertion sociale et, par conséquent, sur leurs relations interpersonnelles (Bernard, 2013). De part ces difficultés, les sourds-aveugles sont plus à risque de se retrouver dans des situations d'exclusion sociale ou d'isolement social (ou à l'inverse de surprotection), et de présenter des problèmes de santé mentale (Rivajec, 2009, Walhlqvist, Möller, Möller et Danemark, 2013) et/ou des difficultés émotionnelles. Ces difficultés ont également une incidence sur leur sentiment de contrôle de l'environnement ou des évènements de vie, et jouent un rôle dans la capacité des sourds-aveugles à s'autodéterminer et de fait, à construire une image positive d'eux-mêmes. Afin d'apporter une prise en charge médicale et psychothérapeutique adaptée à ces patients, il est primordial d'identifier les stratégies d'adaptation au handicap les plus fréquemment utilisées par ces derniers et ainsi déterminer les obstacles et les facilitateurs (déterminants psychosociaux) à leur autonomie au sein de leur parcours de vie, préalable à une bonne qualité de vie. Il s'agit, également, de comprendre dans quelle mesure le bi-handicap de surdicécité dû à une maladie génétique rare construit l'identité des sujets concernés ; plus précisément, de déterminer l'impact du bi-handicap de surdicécité sur la représentation de soi (estime de soi, confiance en soi, présentation de soi). C'est donc depuis une typologie de ces situations concrètes de perte d'autonomie due au polyhandicap lié à une maladie rare qu'il faut ressaisir la variété des parcours de vie des sourdaveugles, afin de mettre en lumière auprès de la communauté scientifique, des pouvoir publics et de la société civile la spécificité des atteintes de l'autonomie qu'engage la surdicécité. Cette recherche a démontré qu’il était nécessaire d’améliorer les conditions de l’annonce du diagnostic, notamment en apportant une information quand au vocabulaire choisi ( le choix des mots au moment de l’annonce pouvant fortement impacter le parcours de vie des personnes). Cette recherche nous a également permis de comprendre que les personnes interrogées avaient besoin d’avantage d’informations concernant leur syndrome, son évolution et les traitements possibles (et ce qui concerne le syndrome de Usher, plus d’informations concernant la différence entre les types). Les participants rencontrés ont mentionné vouloir obtenir un contre-rendu des examens mais aussi des conférences données dans le cadre hospitalier. Alors que la surdité semble faire partie intégrante de l’identité, la perte de la vue et les transformations y étant associées (passage à la langue des signes tactile, au braille ou encore à la canne blanche) suscitent de vivent résistances et est vécu de manière anxiogène. En effet, il s’avère tout d’abord que les stratégies d’adaptation des patients consistent à surinvestir le registre visuel, ceci à la fois par habitude, par besoin psychologique, en raison de l’aide apportée par les professionnels de la vision et par efficacité de ces stratégies, mais aussi en raison d’une faible connaissance du registre tactile. L’investissement de ce registre, que l’on se réfère à l’usage de la canne, de la LSF tactile, de la communication haptique ou du braille, n’est envisagé qu’en « dernier recours ». De ce fait le passage à la canne par exemple ne peut qu’être perçu que de façon anxiogène car assimilé à un diagnostic de « fin de vue ». La question de l’anticipation positive se joue alors dans tous les registres. Elle consiste à investir différents repères, lieux et activités non pas pour anticiper un ensemble de contraintes (commencer maintenant à agir comme on devra le faire plus tard) mais pour construire des repères, acquérir une expérience, se familiariser avec une diversité de ressources, sur lesquels il sera possible, ensuite, de s’appuyer. Bon nombre de patients ont également émis le besoin de pouvoir s’appuyer sur des référents qui comprennent leurs difficultés et qui sont, de fait, à même de leur apporter des informations précises sur les aides humaines, techniques et financières possibles. Ces informations sont importantes notamment dans le monde du travail, où bon nombre de participants rapportent ne pas avoir suffisamment d’adaptation (que ce soit au niveau des heures de travail, des déplacements, de l’aménagement des locaux). La pratique d’activités de loisir étant fortement associées au bien-être global. De fait, elle devrait être davantage signalée et encouragée. Il est primordial que les personnes puissent avoir accès aux informations y étant reliées, notamment par le biais d’associations spécialisées. Les personnes les plus concernées par les difficultés visuelles sont quant à elles en demande d’information sur les lieux d’activités sportives qui leur sont accessibles (maîtrise des pratiques de communication, utilisation du registre tactile). Toutes les aides pouvant être apportées sont un moyen de soulager les aidants directs (principalement les membres de la famille) pour qui l’accompagnement peut être source de stress, de culpabilité et d’épuisement sur le long terme. De fait un suivi psychologique à l’annonce du diagnostic mais aussi dans le temps apparaît nécessaire (pour accompagner les personnes mais aussi les membres de sa famille au cours des transformations personnelles et sociales engendrées par l’évolution du syndrome), tout comme la sensibilisation de l’entourage (amis, communauté sourde pour les Usher 1, famille), des médecins et des spécialistes au sujet de l’accessibilité à la communication et à l’information médicale, des ophtalmologues non spécialistes au sujet des choix des mots à utiliser et au sujet de l’évolution des difficultés visuelles dans le temps, des assistants sociaux au sujet des conséquences pratiques associées à la surdicécité. Il semble également nécessaire de fournir une formation spécifique aux aides humaines professionnelles (en mettant l’emphase sur l’importance pour les personnes de rester décisionnaires afin de maintenir un sentiment d’autonomie). Il est en outre important de sensibiliser tous les professionnels intervenant auprès de personnes en surdicécité sur l’importance de la canne (même pour les personnes ayant encore une bonne vision) afin de pallier des problèmes d’équilibre, de vision nocturne ou de champ visuel réduit et d’apporter des stratégies positive d’anticipation. Une formation sur l’anticipation positive liée à l’usage de la LSF tactile est également recommandée afin d’offrir aux personnes une pluralité de ressources communicationnelles en fonction des contextes rencontrés. Enfin, des campagnes de sensibilisation dans le milieu scolaire (principalement ordinaire) seraient, également, nécessaires afin de diminuer le risque possible d’incompréhensions des symptômes liés au syndrome de la part des enfants/adolescents et ainsi réduire la présence possible de discrimination.	Sciences humaines et sociales 3
2015	Sophie ARBORIO	Villers les Nancy	Fondation Maladies Rares		West syndrome, severe epilepsies	West Syndrom: construction of knowledge and experiences of singularity families	La' présente' recherche' s’appuie' sur' une' équipe' pluridisciplinaire' composée' de' deux' médecins,' de' deux' anthropologues' de' la' santé' et' de' quatre' associations' de' patients.' À' travers' une' problématique' anthropologique,' elle' entend' mieux' comprendre' les' modalités' de' construction' des' savoirs' relatifs' à' deux' aspects' du' parcours' de' vie' des' familles':' l’identification' de' la' maladie' et' la' prise' en' charge' thérapeutique' des' patients' atteints' du' syndrome' de' West.' Cette' forme' sévère' d’épilepsie' du' nourrisson'est'une'maladie'et'un'handicap'rares'dont'les'caractéristiques'questionnent'le'savoir'de'la' maladie' dans' ses' formes' plus' conventionnelles,' notamment' dans' le' cadre' de' la' relation' médecinA malade' (déficit' de' savoir' diagnostic,' symptomatologie' discrète' et' inhabituelle,' caractérisation' de' la' situation'de'handicap...),'mais'également'dans'les'formes'de'prises'en'charge'qui'en'découlent'(effets' secondaires' des' médicaments,' régime' thérapeutique,' manque' de' structures' adaptées).' Ici,' le' syndrome'de'West'est'abordé'à'la'fois'comme'une'forme'd’épilepsie'spécifique'et'à'la'fois'comme'une' maladie' emblématique' de' problématiques' transversales,' communes' à' différentes' épilepsies' sévères' (notamment'sclérose'tubéreuse'de'Bourneville).'' L’objectif' de' la' recherche' consiste' à' caractériser' et' à' discerner' la' place' du' savoir' expérientiel' des' familles'en'matière'd’identification'de'la'maladie'et'de'traitement.'La'connaissance'analysée'est'issue' du'point'de'vue'des'familles'–'et'des'patients'lorsque'cela'est'possible'–'et'elle'permettra,'in&fine,'une' meilleure' prise' en' compte' de' cette' expérience' vécue' dans' le' cadre' de' l’éducation' thérapeutique' du' patient'(ETP).' La' méthodologie' ethnographique' est' basée' sur' des' entretiens' effectués' auprès' des' familles' (60),' des' observations' (hospitalisations,' hôpital' de' jour' et' examens' complémentaires' (EEG' et' IRM)' et' séances' d’ETP)'et'de'l’analyse'de'corpus'Facebook'(pages'«'STB'»'et'«'Enfants'de'West'»).	-	Sciences humaines et sociales 3
2015	Sophie QUINTON	Lille	Fondation Maladies Rares		Systemic sclerosis	Scleroderma and occupational difficulties: identify to better help	CONTEXTE : la sclérodermie systémique est une maladie rare du système immunitaire responsable de multiples handicaps qui sont différents d'un patient à l'autre. Peu d'études se sont penchées sur le retentissement de cette maladie sur la vie professionnelle des patients, on ne connait donc pas précisément les difficultés rencontrées ni les solutions ou ressources mises en œuvre pour y pallier. OBJECTIFS : L'objectif principal de l'étude est d’estimer la fréquence des difficultés professionnelles chez les patients atteints de Scl. Les objectifs secondaires sont d’identifier ces difficultés, la connaissance et l’accès aux dispositifs de droits communs et les handicaps en cause. METHODES : Un questionnaire réalisé en partenariat entre des médecins spécialistes de la sclérodermie, un chercheur en sciences humaines et sociales et une association de patients serait proposé aux patients atteints de sclérodermie systémique dans le cadre du suivi au CHRU de Lille de leur maladie sur une période de 12 mois afin d'atteindre 100 réponses au minimum (sur une cohorte de 500 patients environ). RESULTATS : Les résultats attendus sont une meilleure connaissance des difficultés de conciliation entre vie professionnelle et handicap lié à la maladie, des difficultés de maintien à l’emploi, des difficultés fonctionnelles et de l’étendue de la méconnaissance de certains dispositifs d’aide au maintien en emploi. Une phase interventionnelle découlant de cette étude visera à mettre en place 1) un schéma d'intervention précoce ciblé sur les facteurs de risque de désinsertion professionnelle des patients atteints de Scl ou d’une autre connectivite ayant un handicap commun avec la Scl, 2) élaborer un document d'information pour les patients et leurs accompagnants sur les dispositifs juridiques et les aides professionnelles concrètes pour favoriser le maintien en emploi et 3) organiser des rencontres-débat pour sensibiliser les entreprises à ces pathologies. Elle permettrait de favoriser le maintien dans l’emploi de façon adaptée aux différents handicaps des patients.	Le questionnaire a été proposé à 116 patients du 4/03/2014 au 2/03/2016. 3 patients ont refusé le questionnaire et 2 patients ont été exclus en raison de difficultés de compréhension. Sur les 111 questionnaires restants, 6 ont été exclus a posteriori lors de la revue des dossiers en raison d’un diagnostic incertain. Au total, 104 questionnaires ont été exploités. L’âge moyen des patients inclus était de 54 ±12 ans (± écart type). La cohorte étudiée était composée à 84% (n=87) de femmes. L’âge moyen au premier symptôme (syndrome de Raynaud inclus) était de 39ans ±14 ans et l’âge au diagnostic de 46 ans±13 ans. Parmi les patients inclus, 17% (n=17) présentaient une ScS de type cutanée diffuse, 82% (n=85) présentaient une ScS de type cutanée limitée ou limitée et la donnée était manquante pour 2 patients. Au sein de cette cohorte, 62,5% (65/104) [intervalle de confiance (IC) à 95% : 52,5-71,8] des patients ont déclaré avoir rencontré des difficultés professionnelles en rapport avec la maladie et ses symptômes. Les principaux symptômes responsables de difficultés professionnelles sont le syndrome de Raynaud (55% des patients), les arthromyalgies (56% des arthromyalgiques) et les ulcérations digitales (44% des patients en souffrant). L’asthénie ressentie par les patients est également fortement impliquée dans les difficultés professionnelles des patients sclérodermiques car 63%(41/65) des patients ayant des difficultés professionnelles rapportent que leur asthénie participe à leurs difficultés professionnelles et 17%(11/65) considère que c’est le symptôme principalement responsable de leurs difficultés. Parmi les patients pour lesquels on dispose du type de ScS (n=102), il n’existe pas de différence significative pour les fréquences de ScS cutanées diffuses entre les patients ayant rencontré des difficultés professionnelles (19%, 12/65) et ceux n’ayant pas rencontré de difficulté professionnelle (13%, 5/39) (p=0,464). De la même façon, il n’y a pas de différence significative entre le score moyen de Rodnan chez les patients ayant rencontré des difficultés professionnelles versus chez les patients n’ayant pas rencontré de difficultés professionnelles (p=0,930). Enfin, la comparaison de ces deux groupes en fonction du score de dyspnée NYHA, catégorisé en score=1 versus score >1, ne retrouve pas de différence significative. On retrouve en effet 69%(44/65) des patients ayant rencontré des difficultés professionnelles avec un score NYHA supérieur à 1 versus 54%(21/39) des patients sans difficulté professionnelle avec un score NYHA supérieur à 1 (p=0,158). Il n’y avait pas de différence significative pour l’âge moyen au moment du premier symptôme entre le groupe ayant rencontré des difficultés professionnelles (39 ±14 ans) et le groupe n’ayant pas rencontré de difficulté professionnelle (39ans ±15) (p=0,935). Bien que cette différence ne soit pas significative (p=0,07), on retrouve une tendance à un âge plus jeune au diagnostic chez les patients ayant rencontré des difficultés professionnelles (44±12ans) par rapport aux patients n’ayant pas rencontré de difficultés professionnelles (49 ±14 ans). Les difficultés professionnelles rapportées par les patients sont l’aggravation des symptômes par le travail pour 55% des patients, la diminution de l’efficacité au travail pour 41% des patients, la perte d’emploi pour 19% des patients, le manque de soutien au travail pour 14% des salariés, et la difficulté à articuler soins et travail pour 12% des patients. Face à ces difficultés professionnelles seuls 45% (29/65) des patients ont informé le médecin du travail de leur pathologie et des difficultés associées. Parmi les 36 patients n’ayant pas informé le médecin du travail, dans 44% (16/36) des cas, une méconnaissance de son rôle et de son implication dans le maintien en emploi était en cause. Le recours au médecin du travail n’était pas significativement associé à un type de difficulté professionnelle en particulier. Plusieurs types de démarches ont pu être mises en œuvre par les patients afin de faire face à leurs difficultés professionnelles. Ainsi 40% (26/65) des patients ayant des difficultés professionnelles ont mis en œuvre des démarches avec la Maison Départementale des Personnes handicapées. Ils étaient également 60% (39/65) à mettre en œuvre des actions avec les médecins traitants ou spécialiste. Seuls 35% (23/65) des patients atteints de difficultés professionnelles mettaient en œuvre des démarches actives avec le médecin du travail. Les démarches auprès de la caisse d’assurance maladie concernaient 42% (27/65) des patients. Dans 19% (12/65) des cas, les patients initiaient spontanément et directement une demande auprès de la hiérarchie à type de demande de changement de poste ou de diminution du temps de travail. 14% (9/65) des patients mettaient en œuvre une solution personnelle ou informelle avec l’aide de collègues. On retrouve globalement un faible taux de patients ayant effectivement bénéficié des dispositifs d’aide au maintien dans l’emploi avec seulement 23% (24/65) des patients qui bénéficient d’une Reconnaissance en Qualité de Travailleur Handicapé (RQTH). La proportion de patients ayant bénéficié de ce dispositif est significativement plus élevée dans le groupe ayant rencontré des difficultés professionnelles que dans le groupe n’ayant pas rencontré de difficultés professionnelles (p=0,0008). Malgré les démarches effectuées et l’éventuelle aide octroyée, 57% (37/65) des patients présentant des difficultés professionnelles déclaraient ne pas avoir trouvé de solution à leurs problèmes. La moitié de ces patients jugeaient la situation supportable (51% soit 19/37), 41% d’entre eux ont quitté ou perdu leur emploi pour échapper aux difficultés (15/37) et 19% d’entre eux ont connu des difficultés morales qu’ils rapportent directement aux difficultés professionnelles (7/37). On retrouve une diminution de revenu chez 31% (32/104) des patients de la cohorte depuis l’apparition de la maladie. Au sein du groupe sans difficulté professionnelle ils ne sont que 8% (3/39) à avoir eu une baisse de revenu depuis l’apparition de la maladie alors que dans le groupe avec difficultés professionnelles, 45% (29/65) des patients ont connu une baisse de revenu depuis l’apparition de la maladie. Cette différence est significative (p<0,0001). Les raisons de l’absence de solution étaient exploitables chez 36 des 37 questionnaires des patients concernés. L’absence de solution était liée dans 31% (11/36) des cas à une méconnaissance des démarches à réaliser, dans 11% (4/36) des cas à une peur ou un découragement face aux démarches, dans 19% (7/36) des cas à une absence de besoin ressenti par les patients, dans 8% (3/36) des cas au moins une structure sollicitée n’a pas apporté de soutien et dans 36% (13/36) des cas, les solutions apportées ont été insuffisantes pour faire face aux difficultés professionnelles. Lors de la revue des dossiers par le groupe de santé au travail, la cohérence entre les symptômes allégués et le retentissement professionnel rapporté par les patients paraissait logique dans 65% (42/65) des cas (impact « prévisible »). Dans les autres cas (n=23), les praticiens en santé au travail n’auraient pas imaginé spontanément que l’expression clinique de la maladie puisse être à l’origine de difficultés professionnelles (impact « non prévisible »). Pour autant, parmi ces 23 patients, certaines situations avaient tout de même conduit à des pertes d’emploi liées à la maladie. Notre étude a donc mis en évidence que 62,5% des patients interrogés rapportaient des difficultés professionnelles en rapport avec la ScS. Malgré ce taux important, les systèmes d’aide au maintien en emploi ont été peu utilisés puisque moins d’un quart des patients (23%) bénéficiaient d’une Reconnaissance en Qualité de Travailleur Handicapé qui est pourtant un dispositif fondamental dans le maintien dans l’emploi en France. Il s’agit en effet de la pierre angulaire d’accès aux différents dispositifs d’aide au maintien en emploi. Dans cette étude, les principaux symptômes impactant le travail étaient le syndrome de Raynaud, l’asthénie, les arthromyalgies ainsi que les ulcérations digitales. Ainsi, bien que ces symptômes ne correspondent pas aux complications les plus sévères de la ScS (comme le serait l’HTAP ou la fibrose pulmonaire), ils concourent de façon importante à l’altération de la qualité de vie via l’atteinte de la sphère professionnelle. Ce résultat accentue l’importance de la prise en charge de ces quatre symptômes pour lesquels les thérapeutiques sont souvent limitées. Il s’agit donc d’un axe d’améliorations thérapeutiques à poursuivre. De façon surprenante, nous n’avons pas retrouvé de différence significative du score de Rodnan entre le groupe de patients avec difficultés professionnelles et le groupe de patients sans difficulté professionnelle alors que le score retenu était le plus défavorable au cours de l’histoire de la maladie des patients. On peut également souligner que 10% des patients ayant des télangiectasies évoquent des difficultés professionnelles en rapport avec ce symptôme cutané ce qui est important compte tenu du faible impact fonctionnel de ce symptôme. La revue de littérature de Berezné et al en 2013 retrouvent qu’entre un tiers et la moitié des patients atteints de ScS adaptent leur parcours professionnel en raison de la maladie. Notre étude met en évidence plus de difficultés professionnelles (62,5%) ce qui reste cohérent car certains patients ne ressentent pas le besoin de faire des démarches d’adaptation professionnelle malgré leurs difficultés (n=7). Parmi les difficultés les plus importantes, la perte d’emploi concernait 19% (20/104) des patients interrogés. Ce résultat est dans la fourchette basse de ce qui est rapporté dans la littérature par Berezné et al. en 2013 qui retrouve entre 18,2% et 81,2% d’incapacité de travail chez les patients atteints de ScS. L’impact professionnel de la ScS semble plus important comparé à d’autres pathologies chroniques entraînant des symptômes comparables comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) selon l’étude comparative de Ouimet et al sur 165 patients. Il retrouve en effet 55,7% de désinsertion du travail au sein des 61 patients atteints de ScS interrogés contre 34,6% au sein des 104 patients atteints de PR. Cependant, contrairement à cette étude, notre travail a retrouvé 19% de perte d’emploi lié à la maladie au sein de la population interrogée ce qui est proche des 19,1% d’incapacité de travailler chez des patients atteints de PR retrouvée par Bertin et al en 2015 dans une étude sur l’impact professionnel de a PR chez 488 patients français. La perte d’emploi n’est pas la seule conséquence professionnelle à redouter. En effet, notre étude retrouve une forte fréquence de symptômes aggravés par le travail, en particulier l’exposition au froid, les efforts physiques et les microtraumatismes des doigts. La diminution d’efficacité au travail est aussi souvent rapportée par les patients (41% des patients de notre cohorte). Face aux difficultés professionnelles, certains patients réduisent leur temps de travail. Nous n’avons malheureusement pas recueilli le travail à temps partiel (même si on peut l’appréhender à travers la réduction des revenus) mais dans d’autres pathologies chroniques comme la sclérose en plaque (SEP) ou la PR, on retrouve de 25 à 40% de patients qui réduisent leur temps de travail en particulier en raison d’une fatigabilité plus importante. Les symptômes les plus rapportés comme étant responsables des difficultés professionnelles sont le syndrome de Raynaud, les arthromyalgies, la fatigue et les ulcérations digitales. Ces données sont cohérentes avec les études disponibles dans d’autres pathologies chroniques. Par exemple, dans la SEP, le travail est principalement impacté par la fatigue et les troubles sensitivo- moteurs et ce dès le début de la maladie. De la même façon, les patients atteints de PR voient leur travail impacté par l’intensité de leurs arthralgies de façon significative. Dans ce contexte de fréquentes difficultés professionnelles, on s’attendrait à davantage de recours au médecin du travail et à la mise en œuvre plus fréquente des dispositifs d’aide au maintien dans l’emploi. Pourtant, seuls 45% des patients en difficulté informaient leur médecin du travail de leur maladie et des difficultés professionnelles associées. La raison principale de l’absence d’information du médecin du travail (45%) était la méconnaissance de son rôle avec notamment une peur de perdre son emploi. Ce résultat conforte l’étude de Barotto en 2015 qui retrouvait que 68,5% des salariés ne connaissaient pas les rôles des services de santé au travail. Cela reste donc un axe d’information et d’éducation thérapeutique majeur à explorer afin de maximiser les chances des patients de rester en emploi. Dans le même ordre d’idées, les patients de notre étude avaient peu mis en jeu et donc peu obtenu les dispositifs d’aide au maintien dans l’emploi. Ils sont en effet seulement 23% à avoir bénéficié du statut de travailleur handicapé. Ce statut est logiquement plus fréquent en cas de difficulté professionnelle (34%, p=0,0008) mais reste très insuffisant. Ce statut est en effet central dans les aides au maintien en emploi. Il rend accessible des aides humaines, financières et matérielles pour aider aux adaptations professionnelles. Il octroie au salarié un statut protégé avec une durée de préavis allongée en cas de licenciement. Peu de patients interrogés bénéficient de la reconnaissance en qualité de travailleur handicapé (RQTH) mais cette constatation est également faite dans d’autres pathologies. Pour la PR, Bertin et al retrouvaient ainsi 34,6% de patients en emploi ayant une RQTH et dans 37,7% des cas, ils avaient pu bénéficier d’adaptation de poste. La RQTH est la pierre angulaire du maintien en emploi et elle doit être anticipée par rapport aux difficultés professionnelles car son obtention peut prendre plusieurs mois. Elle fait partie des axes importants de maintien en emploi, notamment chez les patients algiques comme le sont souvent les patients sclérodermiques en raison des arthromyalgies. Les outils de maintien en emploi sont d’autant plus fondamentaux et sous-utilisés que près de 19% des patients n’ayant pas trouvé de solutions à leurs difficultés professionnelles déclarent avoir souffert de difficultés morales secondaires aux problèmes professionnels en rapport avec la maladie et ils sont 41% à avoir perdu ou quitté leur emploi pour échapper aux difficultés quand aucune solution n’a été trouvée. Or, la littérature rapporte que les personnes sans emploi sont globalement en moins bonne santé physique et morale que celles qui en ont un. Il semble donc urgent d’accompagner les patients vers une plus grande utilisation des aides au maintien en emploi. On relève également que 25% des patients interrogés sont mis en invalidité par l’Assurance maladie et qu’en cas de difficulté professionnelle, 35% sont reconnus invalide (p=0,0016). Cette situation s’accompagne le plus souvent d’un arrêt de l’activité professionnelle alors qu’il est théoriquement possible de poursuivre une activité professionnelle partielle avec une invalidité. Il est cependant souvent nécessaire d’adapter le poste de travail à l’état de santé du patient et les dispositifs d’aide au maintien en emploi sont alors une aide précieuse. Au vu de tous ces éléments professionnels défavorables, il n’est pas surprenant de retrouver une baisse de revenu plus fréquente chez les patients ayant connu des difficultés professionnelles en rapport avec la maladie. Ils sont en effet 45% à voir leurs revenus affectés défavorablement depuis l’apparition de la maladie et cet impact financier se répercute sur de nombreuses sphères de vie. La perte financière semble être un des éléments responsable de l’altération de santé des personnes sans emploi et n’est pas négligeable. Cet élément peut également être un argument à évoquer avec les patients parfois réticents à la RQTH du fait de représentations négatives de ce statut. Enfin notre étude a également mis en évidence que dans près d’un tiers des cas, les difficultés professionnelles n’était pas spontanément envisagées par les praticiens de santé au travail, même en connaissant les symptômes et en les confrontant aux exigences du poste de travail. Ces difficultés pourtant bien réelles entraînent un handicap pour les patients. Ce constat rappelle à quel point le colloque singulier entre le médecin du travail et le salarié est important dans l’accompagnement au maintien en emploi. Il souligne également l’importance de la formation des médecins du travail à l’impact des maladies rares dont la ScS. Tous ces éléments ont permis de faire émerger un besoin d’information des patients et des soignants sur les dispositifs de maintien en emploi et également un intérêt d’informer les médecins du travail sur cette pathologie très particulière. Des actions à type d’échanges et d’information des soignants, professionnels de la santé au travail, patients et entreprises seront mises en place au sein du CHRU de Lille dans ce sens dans les mois à venir en relation avec l’association des sclérodermiques de France. Afin de recueillir des données de qualité, le projet et le questionnaire ont été construits en pluridisciplinarité avec le concours de spécialistes en médecine interne, en santé au travail, en méthodologie et biostatistiques. De plus, la passation sous forme d’hétéroquestionnaire permettait de limiter les questionnaires incomplets et de s’assurer de la compréhension des questions par les patients. Si la qualité de vie et notamment le travail sont des préoccupations de plus en plus présentes dans les prises en charge globales des patients atteints de pathologies chroniques, peu de données sont disponibles sur la ScS dans la littérature. Nous avons choisi d’évaluer les symptômes y compris avant le diagnostic en raison du délai diagnostic parfois long selon la symptomatologie des patients et leur parcours médical. Les résultats obtenus restent à interpréter avec prudence. L’étude était en effet monocentrique et d’effectif modéré (104 patients). Elle n’en est pas moins éclairante sur l’étendue de la méconnaissance des conséquences professionnelles de la ScS sur la vie des patients. On regrette de ne pas disposer de groupe témoin présentant le même type de symptômes pour comparer leur impact sur le travail. Cependant la ScS est une pathologie singulière au polymorphisme important et il semblait complexe de comparer la ScS à d’autres pathologies ne présentant que certains symptômes de la ScS (lupus, polyarthrite rhumatoïde, etc). En outre, le questionnaire n’était pas basé sur des échelles validées (en dehors de certaines évaluations médicales issues de l’observatoire national des patients atteints de sclérodermie). Il n’existait en effet aucun score adapté à une première analyse exploratoire de cette question. Des scores existent pour le suivi longitudinal (score Work Productivity and Activity Impairment par exemple) de l’impact professionnel d’une pathologie mais la durée de l’étude ne permettait pas de mettre en œuvre un tel suivi. De la même façon, le recueil de données rétrospectives induit un potentiel biais de mémorisation. Ce biais est cependant relativement modéré puisqu’on peut s’attendre à ce que les difficultés professionnelles oubliées par les patients soient peu importantes. Enfin, on peut déplorer de ne pouvoir situer les difficultés professionnelles en fonction de l’évolution de la maladie ou de ne pouvoir mieux situer ces difficultés tout au long du parcours professionnel mais le faible nombre de patients ainsi que les biais de mémorisation pour dater ces difficultés de façon rétrospective nous ont incité à ne pas recueillir ces données. En conclusion, notre étude a mis en évidence que près de 2/3 des patients sclérodermiques ont rencontré des difficultés professionnelles rapportées à la maladie. Les symptômes responsables de ces difficultés sont principalement le syndrome de Raynaud (1 patient sur 2), l’asthénie (2 patients sur 3), les arthromyalgies (1 patient sur 2) et les ulcérations digitales. Il est donc important de poursuivre des efforts pour améliorer la prise en charge de ces symptômes. Il semble également important d’améliorer l’information des patients et des soignants sur les dispositifs d’aide au maintien dans l’emploi puisque 1/3 des patients ne fait pas de démarche par méconnaissance des aides et 1 patients sur 2 qui n’informe pas son médecin du travail le fait par méconnaissance de son rôle dans le maintien en emploi. Enfin l’impact social de la maladie est important puisque 1/3 des patients connaissent une baisse de revenu depuis l’apparition de la maladie.	Sciences humaines et sociales 3
2016	Albertina DE SARIO	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis	DNA methylation and pulmonary disease in cystic fibrosis patients	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Alice HADCHOUEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Pulmonary alveolar proteinosis	Identification of a new gene in a familial form of pulmonary alveolar proteinosis	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Amelie PITON	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		intellectual disability autism	Evaluation of RNA-sequencing strategies to better diagnose intellectual disability	-	-	GenOmics 2016 - 1
2016	Angela TINGAUD-SEQUEIRA	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Goldenhar syndrome Oculo-auriculo-vertebral spectrum	Exome sequencing to find new candidate genes involved in Goldenhar Syndrome and Oculo-Auriculo-Vertebral Spectrum	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Caroline MICHOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Cornelia de Lange syndrome	Dissection of molecular bases of Cornelia de Lange syndrome: identification of new genes in pre-screened patients	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Celia CRÉTOLLE	Paris	Fondation Maladies Rares		Currarino Syndrome (non mutated for MNX1 gene) Syndromic caudal dysgenesis: Ano-rectal malformation associated with partial sacral agenesis and occult dysraphism and pre sacral tumor	Genotype-endophenotype correlation study in patients with a MNX1 gene non mutated Currarino syndrome	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Christel DEPIENNE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Familial cortical myoclonic tremor and epilepsy (FCMTE)	Identification of the unconventional genetic basis for familial cortical myoclonic tremor and epilepsy	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Christian PINSET	Paris	Fondation Maladies Rares		Duchenne muscular dystrophy (DMD)	Studying myogenesis and the onset of Duchenne muscular dystrophy (DMD) in human pluripotent stem cells to identify early disease markers and potential therapeutic targets	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Eric LE GUERN	Paris	Fondation Maladies Rares		Genetic generalized epilepsy	IDENTIFICATION OF NEW GENES FOR FAMILIAL FORMS OF GENERALIZED EPILEPSIES	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Genevieve BAUJAT	Paris	Fondation Maladies Rares		Klippel Feil syndrome	Molecular basis dissection of isolated Klippel Feil syndrome: identification of new genes	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Guy LENAERS	Angers	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial Inherited Optic Neuropathies Dominant Optic Atrophy Kjer disease	Genetic analysis of dominant optic atrophy	-	-	GenOmics 2016 - 1
2016	Jean MULLER	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Bardet-Biedl Syndrome	Identification of novel genes underlying Bardet-Biedl Syndrome using Next Generation Sequencing	-	-	GenOmics 2016 - 1
2016	Pascale GUICHENEY	Paris	Fondation Maladies Rares		Long QT syndrome (LQTS) Catecholergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT)	Elucidation of the molecular variants responsible for sudden cardiac death in two large families	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Sandrine VUILLAUMIER-BARROT	Paris	Fondation Maladies Rares		CDG syndrome, glycosylation defect, coagulation defect	Identification of a gene underlying same coagulation factors abnormalities and CDG II profile in two unrelated family with anticipated dominant transmission.	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Stephane BÉZIEAU	Nantes	Fondation Maladies Rares		Syndromic and non-syndromic severe intellectual disability (IQ<50)	Trio-based whole-genome sequencing of patients with syndromic and non-syndromic severe intellectual disability	-		GenOmics 2016 - 1
2016	Yanick CROW	Paris	Fondation Maladies Rares		Aicardi-Goutieres syndrome Type I interferonopathies Familial chilblain lupus	Whole genome sequencing in Aicardi-Goutieres syndrome and related type I interferonopathies	-		GenOmics 2016 - 1
2016	AGNES ROTIG	Paris	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	IDENTIFICATION OF NUCLEAR GENES OF MITOCHONDRIAL DISEASES WITH NEUROLOGICAL INVOLVEMENT	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Alexandre FABRE	Marseille	Fondation Maladies Rares		Waldmann's disease or Primary intestinal lymphangiectasia	GENETIC BASES OF PRIMARY INTESTINAL LYMPHANGIECTASIA	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Ange-Line BRUEL	Dijon	Fondation Maladies Rares		Oral-facial-digital syndromes	IDENTIFICATION OF NEW GENES IMPLICATED IN ORAL-FACIAL-DIGITAL SYNDROMES, IN EXOME-NEGATIVE PATIENTS	-	-	GenOmics 2016 - 2
2016	Anne JOUTEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Hereditary cerebral small vessel disease	DISSECTING MOLECULAR PATHWAYS INVOLVED IN COL4A1-RELATED INTRACEREBRAL HEMORRHAGE	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Christel THAUVIN	Dijon	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies	IDENTIFICATION OF NEW GENES IMPLICATED IN UNDIAGNOSED DEVELOPMENTAL ANOMALIES FOLLOWING A GENOTYPE-FIRST APPROACH USING GENOME SEQUENCING, IN TRIO-EXOME-NEGATIVE PATIENTS	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Delphine HERON	Paris	Fondation Maladies Rares		Agenesis of the corpus callosum	IDENTIFICATION OF GENES FOR ISOLATED AGENESIS OF THE CORPUS CALLOSUM WITHOUT INTELLECTUAL DEFICIENCY	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Herve MOINE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Fragile X syndrome	IDENTIFICATION OF THE FMRP BINDING SITE ON ITS NEURONAL MRNA TARGETS BY CLIP-SEQ IN THE FMR1-KO MOUSE MODEL OF THE FRAGILE X SYNDROME	-	-	GenOmics 2016 - 2
2016	Jocelyn LAPORTE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Muscular dystrophy Congenital myopathy	COMBINING HIGH THROUGHPUT SEQUENCING APPROACHES TO DEFINE THE GENETIC BASES OF MYOPATHIES	-	-	GenOmics 2016 - 2
2016	Louise BENARROCH	Paris	Fondation Maladies Rares		Marfan syndrome Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection	IDENTIFICATION OF NEW GENES INVOLVED IN MARFAN SYNDROME AND FAMILIAL THORACIC AORTIC ANEURYSM AND DISSECTION	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Marie-Christine ALESSI	Marseille	Fondation Maladies Rares		ETV6-related thrombocytopenia	UNRAVELING MOLECULAR MECHANISMS OF ETV6-RELATED THROMBOCYTOPENIA	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Mathieu BARBIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Frontotemporal-Lobar Dementia (FTLD)	IN SEARCH OF GENETIC MODIFIERS TO PREDICT THE AGE AT ONSET IN FRONTOTEMPORAL-LOBAR DEMENTIA	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Roland LIBLAU	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Narcolepsy with cataplexy	HUMAN IMMUNE SIGNATURES OF NARCOLEPSY WITH CATAPLEXY	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Valerie CORMIER-DAIRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Genochondromatosis	IDENTIFICATION OF THE MOLECULAR BASIS OF GENOCHONDROMATOSIS	-		GenOmics 2016 - 2
2016	Mathieu RODERO	Paris	Fondation Maladies Rares		STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)	Identification of molecules able to control interferon beta transcription in patients with gain-of-function mutations in TMEM173.	Nous avons découvert que des modifications génétiques affectant la molécule STING créent une maladie génétique rare généralement très sévère, qui peut affecter la peau, les poumons et les vaisseaux sanguins. Les patients atteints de cette maladie ont leurs corps qui se comportent comme perpétuellement infectés par un virus. Ils produisent en grande quantité des molécules antivirales appelées « interféron ». Malheureusement, produites entre trop grande quantité ces molécules sont toxiques. Deux équipes de l’INSTITUT IMAGINE spécialisées dans l’étude des maladies liées à l’interféron se sont associées afin de mettre au point une stratégie permettant l’identification, l’optimisation et enfin l’utilisation thérapeutique de molécules capables de bloquer la production d’interféron chez ces enfants.		High throughput screening 2016
2016	Michel FONTES	Marseille	Fondation Maladies Rares		X-linked Charcot-Marie-Tooth disorder (CMTX)	HTS screening to identify molecules correcting connexon activity in CMTX disorder.	Nous avons créé des lignées de souris transgéniques exprimant la protéine mutée dans la maladie et qui présentent un déficit locomoteur. Ceci implique les Calmoduline Kinase de type II et des inhibiteurs de cette enzyme corrigent le phénotype des cellules et stoppent la dégradation des capacités locomotrices. Enfin nous avons pu montrer que des cellules de patients CMTX présentaient les mêmes anomalies. Ceci nous a permis de développer un crible sur le déficit primaire de la maladie, l’activité connexon. Nous proposons donc d’utiliser ces outils afin d’identifier des molécules capables de rétablir une activité normale des connexons. Des chimiothèques, seront criblées sur la plateforme PICBS à Strasbourg. Les molècules ainsi identifiée, seront validées en utilisant des cellules de patients CMTX. Nous espérons ainsi définir des candidats médicaments qui pourraient être utilisés dans des essais cliniques sur des patients.		High throughput screening 2016
2016	Sylvie FOURNEL-GIGLEUX	Nancy	Fondation Maladies Rares		Mucopolysaccharidoses	Search for inhibitors of the galactosyltransferase β4GalT7 by High Throughput Screening : towards a specific substrate reduction therapy in mucopolysaccharidoses	Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont des maladies génétiques rares dues au déficit d’enzymes de dégradation des glycosaminoglycanes (GAG) ou mucopolysaccharides. Ils s’accumulent dans les cellules produisant des atteintes multiorganes graves notamment au niveau du cerveau, réduisant la durée de vie. Objectif-Développer des traitements moins lourds améliorant les symptômes neurocognitifs. Nous rechercherons une petite molécule inhibant spécifiquement une enzyme qui construit les GAG afin de réduire leur accumulation et leurs effets délétères. Dans ce but, nous criblerons un grand nombre de molécules à haut débit. Nous avons breveté un test par fluorescence qui sera miniaturisé et robotisé sur une plateforme dédiée, afin de découvrir des molécules bloquant l’activité de l’enzyme cible qui seront ensuite validées sur des cellules de patients MPS. Les molécules criblées étant pour la plupart des médicaments mis sur le marché, nous espérons vite aboutir à un nouveau traitement des MPS.		High throughput screening 2016
2016	Valerie DESQUIRET-DUMAS	Angers	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial complex I deficiency	Screening of pharmacological molecules to restore oxidative metabolism in rare diseases associated to mitochondrial complex I mutations.	Les déficits du complexe I représentent jusqu’à 30% des maladies mitochondriales. Ces pathologies dévastatrices, liée à une défaut de production d’énergie, n’ont aucun traitement curatif. Nos résultats montrent, sur fibroblastes de patients avec un défaut de structure du complexe I, un blocage de l’entrée des substrats dans la mitochondrie et un métabolisme glycolytique, conduisant à une croissance cellulaire fortement ralentie. Ce projet vise donc à cribler des molécules permettant d’améliorer la croissance cellulaire en levant le blocage de la synthèse d’énergie mitochondriale. Ce paramètre permettra un premier criblage simple; les hits seront ensuite validés par des analyses plus poussées du métabolisme mitochondrial. L’identification de molécules permettant de lever le blocage métabolique induit par les défauts de structure du complexe I pourraient permettre de traiter plus largement d’autres maladies rares liées à des altérations du fonctionnement des mitochondries.	-	High throughput screening 2016
2016	Aziz EL-AMRAOUI	Paris	Fondation Maladies Rares		Syndrome de Usher de type I (USH1), retinopathies	Modeling the Usher syndrome type I (USH1) retinopathy in pig: physiopathology and gene therapy	-	Le syndrome de Usher (USH) est la principale cause de surdité-cécité chez l’homme (50 % des cas). Aujourd’hui, il existe une bonne prise en charge des patients pour les troubles auditifs, mais aucun traitement ne permet de stopper l’issue de la rétinite pigmentaire habituellement découverte autour de la puberté. Au travers de l’étude des gènes USH déjà identifiés, des propriétés des protéines pour lesquels ils codent, l’identification de leurs partenaires clés, en passant par la caractérisation des modèles Usher correspondants, des avancées majeures ont été réalisées, notamment quant à l’origine des déficits sensoriels, et la mise en place de tests de diagnostic génétiques permettant un dépistage précoce. Aujourd’hui, avec l’accès à de nouveaux modèles Usher chez le grand animal, il va être possible de mieux définir l’histoire naturelle de la maladie, et de pouvoir évaluer l’efficacité de traitement sur un modèle plus proches de l’homme. Du fait des résultats prometteurs obtenus chez les modèles précliniques Usher, beaucoup d'espoir repose sur la thérapie génique, en raison également du succès récent de ce type de thérapie pour les dystrophies rétiniennes héréditaires, comme le l’amaurose congénitale de Leber associée au gène RPE65. Toutefois, la stratégie thérapeutique adoptée peut être différente selon la forme du syndrome de Usher, du stade de la maladie (avant ou après l’apparition des premiers symptômes, et l’approche choisie devra aussi être adaptée selon la taille du gène impliqué, et la nature de la mutation (la variation génétique) à l’origine de la pathologie. Diverses approches basées sur le remplacement de gène entier ou sur la correction de la mutation directement au sein du génome sont en cours d’exploration. L’objectif étant d’apporter la preuve de leur efficacité in vivo (sur organisme entier), et prouver la sécurité de leur utilisation avant un futur transfert en clinique.	Recherche Translationnelle 2016
2016	Gerard LAMBEAU	Valbonne	Fondation Maladies Rares		Rare kidney diseases Rare systemic and autoimmune disorders, idiopathic Membranous Nephropathy	Membranous nephropathy, a rare autoimmune kidney disease: establishing the first model in non human primates	-		Recherche Translationnelle 2016
2016	Olivier GOUREAU	Paris	Fondation Maladies Rares		Sensory disorders (rare eye diseases and deafness), Rod-cone dystrophies (retinitis pigmentosa), Cone-rod dystrophies	Preclinical validation of a stem cell-derived Retinal Pigmented Epithelium (RPE) in non-human primates	-	Les maladies, qui affectent l’épithélium pigmentaire rétinien, parmi lesquelles la dégénérescence maculaire liée à l'âge (forme la plus commune de cécité dans les pays occidentaux) et les rétinopathies pigmentaires (30 à 40000 personnes en France), entrainent des pertes sévères et rapides de la vision conduisant jusqu’à la cécité. Malgré des avancées scientifiques notables, aucun traitement n’est disponible pour ces pathologies. Nous avons ainsi développé un produit d’ingénierie tissulaire constitué de cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien, dérivées de cellules souches embryonnaires humaines, polarisées en monocouche sur un substrat biocompatible permettant la formation d'un épithélium pigmentaire fonctionnel en 3D et utilisable pour la transplantation. Après validation de la preuve de concept dans un modèle de rétinopathie pigmentaire chez le rat, nous avons démontré lors de ce projet l’innocuité et la faisabilité de cette approche chez le macaque, qui présente un œil anatomiquement proche de l’œil humain et où l'acte chirurgical est identique à celui qui serait pratiqué chez l'homme. Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase I/II pour certains patients atteints de rétinopathie pigmentaire (cohorte de douze patients ) a débuté à l’automne 2019.	Recherche Translationnelle 2016
2016	Pierre CATTAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies and malformation syndromes, esophageal atresia, esophageal carcinoma, esophageal caustic injury	Full thickness circumferential esophageal replacement by a tissue engineered construct in a porcine model.	-	La Fondation Maladie Rares a apporté à notre équipe de recherche un soutien financier majeur pour mener nos recherches sur la mise au point d’un substituts pour le remplacement œsophagien dans le cadre du traitement de l’atrésie de l’œsophage. Ce financement nous a permis d’établir que les cellules souches mésenchymateuse jouaient un rôle actif dans la création d’un nouvel œsophage, lorsqu’elle était implantée sur une matrice extracellulaire utilisée pour remplacer un segment d’œsophage chez le gros animal. Ces résultats nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes de régénération tissulaire dans ce contexte et permis une avancée importante dans notre projet. Ainsi, notre équipe a obtenu un financement par le PHRC 2021 afin d’initier le premier essai clinique de remplacement œsophagien par ingénierie tissulaire.	Recherche Translationnelle 2016
2016	Caroline DESOMBRE	Lille	Fondation Maladies Rares		Rare non-malignant hematological diseases	How to restore equality of opportunity for students with hemophilia? / Élèves touchés par l'hémoPHILie et autres maladies hémorragiques familiales : cOmMENt rétablir l’Egalité des chances à l’école	L'objectif de ce programme de recherche est de lutter contre les discriminations dont sont victimes les enfants porteurs d'hémophilie en sensibilisant leurs parents, leurs enseignants et leurs camarades, afin de rétablir l'égalité des chances. Il s'agit de mettre en évidence que l'image négative de la maladie hémorragique dont ces enfants sont porteurs les excluent d'une partie des expériences qu'ils devraient vivre. Cette mise à l'écart risque de provoquer une spirale de l'échec, avec en particulier moins de réussite scolaire et des choix de vie moins ambitieux. En effet, un ensemble de travaux en psychologie sociale indique que la réussite scolaire est en grande partie le reflet de comment les parents et les enseignants pensent que l'enfant peut réussir. A son tour, l'enfant adoptera la position des adultes et se sentira en mesure ou non de réussir sa scolarité. Afin de vérifier que ce phénomène insidieux peut impacter la réussite scolaire d'un certain nombre d'enfants porteurs d'hémophilie, nous analyserons, dans un premier temps, le discours véhiculé sur la maladie. Nous interrogerons des jeunes âgés de 6 à 19 ans et nous mettrons en relation leurs représentations et celles de leurs parents et leurs enseignants. Nous montrerons, dans un second temps, comment ces représentations risquent de constituer une menace et un stress qui handicapent ces enfants quand ils sont confrontés à des épreuves scolaires. Ces résultats doivent nous permettre, dans un troisième temps, de proposer des actions concrètes pour rétablir l’égalité des chances des élèves touchés par l'hémophilie : nous élaborerons un jeu pédagogique sur un environnement numérique en impliquant les différents participants à cette recherche. Nous proposerons des actions de formation à destination des enseignants. Enfin, l'AFH diffusera une brochure et proposera des formations à destination des familles pour tenter de contrecarrer ces effets.	Le financement de notre projet PHILOMENE par la Fondation d’entreprise Ircem et le soutien de la Fondation, a permis le lancement d’un vaste programme de recherche inédit en sciences humaines et sociales dédiée à l’étude des représentations des maladies hémorragiques -dont en particulier l’hémophilie- et de leur impact sur le parcours scolaire des enfants porteurs de ces maladies rares. Ces pathologies portent en effet un paradoxe. Si elles bénéficient d’une recherche médicale active et de traitements de plus en plus efficaces, elles souffrent encore de nombreuses représentations subjectives qui impactent sur le quotidien des enfants et leur inclusion sociale et scolaire. En investiguant les croyances des parents et des enseignants, nous avons pu mettre en évidence une conception partagée encore très médicale de la maladie, du vivre avec et des précautions que celle-ci impose. Les enfants sont perçus en premier lieu comme malades avant d’être élève avec des projets d’avenir. Ces perceptions ont des effets sur le comportement à l’égard des enfants et ainsi influencer la réussite scolaire et leur choix d’orientation. Ce projet a été très stimulant dans la mesure où les cadres théoriques en psychologie sociale rencontraient de manière pleine et entière les préoccupations des médecins du CHRU de Lille. La fondation maladie rare a accompagné de manière pertinente ce projet en favorisant la rencontre de chercheurs en SHS et de médecins. L’équipe de chercheurs SHS souhaite poursuive leur travail sur des maladies rares.	Sciences humaines et sociales 4
2016	Delphine DELLACHERIE	Lille	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies and malformation syndromes	Dance as a new tool for remediation in rare cerebellar developmental pathologies / TEMps et DANse comme outil de remédiation du fonctionnement dans les anomalies de développement du CErvelet	L’objectif principal de ce projet de recherche est de favoriser l’intégration sociale et la réussite scolaire des enfants présentant une pathologie rare de développement du cervelet en utilisant la danse comme nouvel outil de remédiation. Le cervelet est un « petit cerveau » situé en arrière du cerveau et comportant 50% de nos neurones. Les enfants atteints d’un trouble du cervelet présentent des déficits cognitifs sources de situations complexes de handicap et pour lesquels il n’existe pas de moyen de compensation spécifique. Le traitement du temps, crucial au quotidien, semble affecté chez ces patients, en particulier la capacité naturelle que nous avons à bouger en rythme avec des sons ou avec de la musique. Des recherches récentes signalent que cette capacité universelle également dénommée « synchronisation sensori-motrice » influencerait fortement la cognition, les apprentissages et les interactions sociales. Il s’agit donc de tester un nouveau programme de danse destiné à stimuler la synchronisation sensori-motrice et, par ce biais, à améliorer le fonctionnement des patients. Afin de vérifier les bénéfices de la danse, nous allons conduire une étude chez douze patients âgés de 8 à 12 ans porteurs d’une anomalie congénitale du cervelet. Nous analyserons dans un premier temps les déficits présents avant le début du programme de danse. Puis les enfants suivront les séances de danse deux fois par semaine pendant un mois. Enfin, nous évaluerons les progrès réalisés par les enfants en comparant les résultats pré versus post intervention dans les sphères temporelle, motrice, cognitive et sociale. Ce projet devrait apporter à long terme des solutions contre l’isolement social et thérapeutique des enfants présentant une anomalie développementale du cervelet mais aussi contribuer à la prise en charge d’autres pathologies neurodéveloppementales liées au cervelet et pouvant entraîner des troubles de la cognition temporelle comme c’est le cas par exemple dans la dyslexie.	Cette étude interventionnelle a exploré l'effet d'un protocole d'entraînement à la danse chez les enfants atteints d'anomalie développementale du cervelet. Il s’agit d’une première étude réalisée auprès d’un petit effectif de patients. Sept patients ont participé à quatorze cours de danse sur une période de sept semaines. Avant et après l'entraînement, nous avons testé la motricité, les capacités sensorimotrices et cognitives, ainsi que les fonctions sociales et affectives des enfants atteints d'anomalie développementale du cervelet. Les résultats ont montré une amélioration des aptitudes sensorimotrices rythmiques (taping avec un métronome et de la musique), motrices (équilibre), cognitives (flexibilité cognitive) et sociales (cognition sociale) chez la plupart des patients. Nous avons comparé ces changements avec l'évolution des performances de participants témoins appariés en âge évalués avant et après une période de durée équivalente. Cela a confirmé que l'amélioration ne reflétait pas simplement ce que l'on pouvait attendre d'une évolution normale du développement ou d'un effet test-retest. Étant donné la rareté de l’anomalie développementale du cervelet et la complexité du protocole de recherche, un petit nombre de participants a été inclus dans cette étude. Nous avons utilisé des analyses de cas unique avec un design à lignes de bases multiples pour comparer les performances de chaque patient avant et après l’entraînement. Les difficultés des enfants atteints d’anomalie développementale du cervelet dans la synchronisation sensori-motrice étaient manifestes : six patients sur sept présentaient une performance plus variable que les témoins lorsqu'ils tapaient sur le rythme d'un métronome ou d'une musique. À notre connaissance, c'est la première fois que des difficultés rythmiques sont signalées dans des anomalies de développement affectant le cervelet. Ce résultat souligne le rôle important joué par le cervelet dans la synchronisation, déjà suggéré par des études montrant des déficits rythmiques dans les dysfonctionnements cérébelleux acquis (Provasi et al., 2014). Des preuves récentes en neuroimagerie vont également à l’appui du rôle du cervelet dans la détection neurale du rythme et la pulsation (Nozaradan, Schwartze, Obermeier, & Kotz, 2017 ; Paquette et al., 2017 ; Schwartze et al., 2016). Cependant, ce résultat contraste avec ceux obtenus dans d'autres études chez des patients présentant des lésions cérébelleuses acquises qui présentaient des difficultés de perception des durées mais pas de traitement du rythme lié à une pulsation (Breska & Ivry, 2016, 2018 ; Grube, Cooper, Chinnery, & Griffiths, 2010) bien que le fait que le traitement rythmique soit préservé chez les patients présentant des lésions acquises du cervelet n'exclut pas l'implication du cervelet dans le développement des capacités rythmiques. Après le protocole d'entraînement à la danse, la plupart des patients ont eu des performances de synchronisation sensori-motrice comparables à celles des témoins alors que leurs performances étaient déficitaires avant l’entraînement. En effet, par rapport à la période de ligne de base, la variabilité motrice des patients lors de la synchronisation avec un métronome ou de la musique a diminué (c'est-à-dire que la performance a été améliorée). Cette étude est la première à montrer que les compétences en matière de synchronisation sensori-motrice peuvent être améliorées chez les enfants atteints d'anomalie développementale du cervelet. Cela confirme l'hypothèse selon laquelle la danse, qui améliore les fonctions sensorimotrices chez d'autres populations (Jin et al., 2019 ; Karpati et al., 2016), pourrait stimuler ces fonctions dans les troubles cérébelleux. Ce résultat pourrait indiquer que le fonctionnement du réseau cérébral sous-tendant la synchronisation sensori-motrice a été partiellement amélioré après l'entraînement. Le cervelet fait partie de ce réseau cérébral qui implique également les ganglions de la base, ainsi que les cortex moteurs et prémoteurs (Breska & Ivry, 2016 ; Coull & Nobre, 2008 ; Coull, Cheng, & Meck, 2011 ; Grahn, 2009 ; Grahn & Brett, 2007 ; Kotz & Schwartze, 2011). La danse est une activité complexe qui recrute un vaste éventail de régions du cerveau, y compris les réseaux cérébello-corticaux et cortico-basaux (c'est-à-dire l'aire motrice supplémentaire, le cortex moteur, les ganglions de la base et le cervelet ; Bachrach et al. 2016 ; Brown et al. 2006 ; Cross et al. 2006, 2009 ; Giacosa et al. 2016 ; Karpati et al. 2015). Le recrutement de ces régions par la danse est peut-être à l'origine des améliorations observées après l’entraînement de danse. Une question ouverte est de savoir si l’entraînement a eu un effet direct sur le cervelet. L'amélioration observée peut également être expliquée par des mécanismes cérébraux compensatoires des circuits cérébelleux affectés impliquant d'autres structures telles que les ganglions de la base. Les mécanismes cérébraux compensatoires ont été mis en avant pour expliquer l'effet des protocoles d'entraînement rythmique dans la maladie de Parkinson (Benoit et al., 2014a ; Cochen De Cock et al., 2018 ; Dalla Bella, 2020 ; Dalla Bella et al., 2015 ; Nombela, Hughes, Owen, & Grahn, 2013). La maladie de Parkinson sert de modèle de dysfonctionnement des ganglions de la base car, contrairement aux anomalies cérébelleuses, elle affecte principalement les ganglions de la base alors que le cervelet est relativement épargné (Breska & Ivry, 2018 ; Wu & Hallett, 2013). L'hyperactivation dans le réseau cérébello-cortical pourrait agir comme un mécanisme compensatoire pour les ganglions de la base qui dysfonctionnent (Benoit et al., 2014 ; Cochen De Cock et al., 2018 ; Dalla Bella, 2020 ; Dalla Bella et al., 2015 ; Nombela et al., 2013 ; Wu & Hallett, 2013). Le schéma inverse, à savoir le recrutement du réseau cortico-basal pour compenser les altérations des voies cérébello-corticales, pourrait sous-tendre l'effet de l'entraînement sensorimoteur par la danse. D'autres études impliquant la neuroimagerie sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse. Les réseaux cérébello-corticaux et cortico- basaux qui sous-tendent la synchronisation sensori-motrice sont également impliqués dans diverses compétences motrices (Bengtsson, Ehrsson, Forssberg et Ullén, 2005 ; Dalla Bella, Benoit, Farrugia, Schwartze et Kotz, 2015 ; Lang et al., 2017), cognitives (Murdoch, 2010 ; Kotz et Schwartze, 2010 ; Schwartze et Kotz, 2013) et sociales (Van Overwalle et al., 2019). Il n'est donc pas surprenant que l'effet de la danse s'étende à d'autres compétences, ce qui confirme l'idée que l'entraînement sensorimoteur peut avoir un impact positif sur d'autres capacités. Par exemple, l'équilibre implique des structures du réseau cérébral de la synchronisation sensori-motrice telles que le cervelet et les ganglions de la base (Surgent, Dadalko, Pickett et Travers, 2019). L'effet de la danse sur l'équilibre pourrait être directement lié à l'amélioration des compétences en matière de synchronisation sensori-motrice. Néanmoins, même si l'effet de l'entraînement à la danse peut être médiatisé par la synchronisation sensori-motrice, les changements ne se limitent pas nécessairement aux réseaux cérébraux de la synchronisation sensori-motrice. La danse implique un entraînement à l'équilibre et stimule plusieurs structures cérébrales associées à l'équilibre mais pas à la synchronisation sensori-motrice, comme le cortex frontal, temporal et pariétal et le thalamus (Brown et al., 2006 ; Karpati et al., 2015 ; Surgent et al., 2019). Ces régions pourraient également être stimulées par le protocole d'entraînement à la danse et soutenir l'amélioration de l'équilibre. Les compétences cognitives (flexibilité cognitive) ont également été améliorées par l'entraînement à la danse. Cela peut sembler surprenant à première vue, car la danse est une activité physique qui implique principalement des compétences motrices et de synchronisation sensori-motrice. La flexibilité cognitive est soutenue par un réseau fronto-pariétal (Dajani & Uddin, 2015 ; Mogadam et al., 2018) qui n'est généralement pas associé à la motricité et à la synchronisation sensori-motrice. Il est toutefois important de noter que la flexibilité cognitive est une capacité complexe qui implique différents sous-domaines tels que l'inhibition, la mémoire de travail et le changement d’activité (Dajani & Uddin, 2015). Des études récentes ont montré que ces capacités sont corrélées avec les aptitudes de synchronisation sensori-motrice chez les enfants (Puyjarinet et al., 2017 ; Tierney & Kraus, 2013 ; Bégel et al, en cours de révision). On ne peut donc pas exclure que le gain en flexibilité cognitive soit lié à l'entraînement à la synchronisation sensori-motrice, même s'il peut aussi s'expliquer par d'autres facteurs. Dans une revue des interventions visant à aider les fonctions exécutives chez les enfants, Diamond & Lee (2011) ont conclu qu'il était plus efficace de s'intéresser au développement émotionnel, social et physique de l’enfant que de se concentrer uniquement sur les fonctions exécutives (Diamond & Lee, 2011). En outre, la flexibilité cognitive est liée à la créativité (De Dreu et al., 2011). Par conséquent, avec ses composantes sociales, physiques et créatives, la danse apparaît comme un candidat idéal pour stimuler les fonctions exécutives, et plus particulièrement la flexibilité cognitive. Il est à noter qu'une étude précédente a rapporté l'effet de la danse sur la flexibilité cognitive au cours du vieillissement (Coubard et al., 2011). Cela suggère que l'effet de la danse sur la flexibilité cognitive ne se limite pas au protocole et aux patients de l'étude présentée ici. L'amélioration observée après l'entraînement s’étend aux compétences sociales. Plus précisément, les parents ont fait état d'une amélioration de la cognition sociale et de la théorie de l'esprit de leurs enfants, comme la capacité à exprimer ses propres émotions, à adapter son comportement aux autres dans un contexte social et à déduire les états mentaux des autres. Le protocole d'entraînement collectif proposé dans cette étude peut avoir contribué à développer les compétences sociales des enfants en stimulant leur capacité à anticiper le mouvement des autres. Il a été précédamment démontré que la synchronisation motrice entre les individus conduit à un comportement pro-social accru (Hove & Risen, 2009 ; Cirelli, Einarson & Trainor, 2014 ; Wiltermuth & Heath, 2009), De plus, la synchronisation interpersonnelle impliquée dans la danse augmente le sentiment de connexion avec les partenaires (Himberg, Laroche, Bigé, Buchkowski, & Bachrach, 2018). La danse favorise également l'attention portée aux états cognitifs et mentaux des autres (Joufflineau et al., 2018), et l'entraînement à la danse est lié à des capacités empathiques accrues (Gujing et al., 2019). La flexibilité cognitive est notamment importante pour le comportement social, en particulier pour la capacité à adapter le comportement au contexte social (Turner, Oakes, Haslam et McGarty, 1994). La flexibilité cognitive est également corrélée avec les mesures de l'empathie (Grattan, & Eslinger, 1989 ; Milders, Ietswaart, Crawford, & Currie, 2008). En revanche, d'autres aptitudes cognitives, telles que la mémoire, la vitesse de traitement ou l'attention, jouent un rôle limité dans le comportement social (Milders, Ietswaart, Crawford et Currie, 2008). Par conséquent, l'amélioration simultanée de la synchronisation, des compétences sociales et de la flexibilité cognitive n'est pas surprenante. Toutefois, les relations de cause à effet entre ces différentes compétences restent à explorer. Les fonctions qui ont été améliorées à la suite de l’entraînement de danse sont cruciales pour les activités de la vie quotidienne. Cet effet de transfert peut à son tour améliorer considérablement la qualité de vie des patients. Notamment, l'effet constaté sur un test comportemental de flexibilité cognitive est corroboré par l'évaluation des parents, ce qui signifie que l'effet dans la vie quotidienne a été remarqué par les parents. La flexibilité cognitive sous-tend les modifications exécutives et c comportementales en réponse à l'environnement. Elle est particulièrement importante pour différentes aptitudes telles que les mathématiques (Verschaffel, Torbeyns, De Smedt, Luwel et Van Dooren, 2007), le langage (Deák, 2004) et la planification (Snow, 1992). L'amélioration de la flexibilité cognitive est un bon moyen d'améliorer la qualité de vie des patients et de stimuler leurs résultats scolaires. En général, les fonctions exécutives sont un bon indicateur de la réussite scolaire (Becker, Miao, Duncan et McClelland, 2014). En outre, les réponses des parents au questionnaire sur les compétences sociales indiquent un effet positif du protocole d'entraînement à la danse sur les compétences sociales des enfants. Les compétences sociales sont également un bon indicateur de la réussite scolaire (Agostin & Bain, 1997 ; Bramlett, Scott, & Rowell, 2000). Le fait que les compétences en matière de motricité et d'équilibre aient également été améliorées par le protocole d'entraînement à la danse impacte également positivement la vie quotidienne des patients. En raison de leurs difficultés, les enfants atteints d’anomalies développementales du cervelet ne peuvent pas participer à la plupart des activités physiques extrascolaires avec des enfants de leur âge. Cela réduit leurs chances de progresser. Ainsi, en plus de l'absence de traitement ou de rééducation spécifique disponible pour les anomalies développementales du cervelet (Brenna, 2014), il existe un choix limité d'activités pour ces enfants. Certains types de danse peuvent être trop difficiles, mais les résultats de cette étude confirment que la danse peut être proposée aux patients atteints d'anomalie développementale du cervelet. Le protocole d'entraînement à la danse que nous avons proposé est prometteur car il est adapté aux compétences de chaque enfant. Les enfants présentant divers troubles et symptômes peuvent participer au même cours de danse. De plus, il n'y a pas de compétition et aucun jugement sur la production esthétique des enfants, ce qui laisse de la place pour un entraînement dans un environnement de confiance. La danse est également une activité qui peut être adaptée aux besoins spécifiques des participants. Le protocole d’entraînement peut donc être adapté à différentes populations, comme les adolescents ou les adultes atteints d'anomalies cérébelleuses en utilisant différents types de danse. Le protocole pourra également être adaptée à d’autres populations développementales présentant des déficits rythmiques associés ou non à des anomalies du cervelet, comme par exemple le TDAH (Trouble Déficitaire de l’Attention avec ou sans Hyperactivité). En résumé, des améliorations sensorimotrices, motrices, cognitives et sociales très encourageantes ont été constatées chez les enfants atteints d'anomalies développementales du cervelet à la suite d'un protocole d'entraînement à la danse. Le cervelet est une structure clé du système nerveux central et son rôle dans diverses fonctions motrices (Bastian, 2006 ; Manto et al., 2012 ; Therrien & Bastian, 2019), cognitives (Murdoch, 2010 ; Schmahmann, 2004 ; Schmahmann, Guell, Stoodley, & Halko, 2019) ainsi que sociales (Van Overwalle et al., 2019) et affectives est bien connu. Par conséquent, tout ou partie de ces domaines sont affectés chez les patients atteints d'anomalie développementale du cervelet. Développer des interventions pour améliorer les compétences motrices, cognitives et sociales des patients atteints d’anomalie du cervelet est un défi que nous avons relevé en utilisant la danse dans cette étude. La danse est une activité qui stimule différents aspects du comportement, en particulier les fonctions sensorimotrices. L'effet bénéfique de la danse est probablement dû en partie à une activité accrue dans les voies sensorimotrices cortico-cérébello-striatales. Il s’agit d’une première étude auprès d’un petit échantillon. Cette recherche ouvre la voie à des études à plus grande échelle sur la danse en tant qu'outil de rééducation des dysfonctionnements cérébelleux.	Sciences humaines et sociales 4
2016	Helene AMIEVA	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Fronto-Temporal Lobar Degenerations	Personalized and multidisciplinary care on behavioral disorders of Fronto-Temporal Lobar Degenerations / Prise en charge pluridisciplinaire et personnalisée des troubles du comportement dans la Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale	La dégénérescence lobaire Fronto-Temporale (DLFT) est une maladie grave, neurodégénérative qui se décline en 3 catégories : la Démence Fronto-Temporale, l’Aphasie Primaire Progressive, la Démence Sémantique. Cette dégénérescence, apparentée à la maladie d’Alzheimer, survient généralement tôt, entre 55 et 65 ans et se caractérise par l'apparition de troubles du comportement et de la personnalité importants, différents d'un patient à l'autre, et particulièrement difficiles à gérer. La DLFT étant méconnue des services de soins classiques, le système de santé ne répond pas aux attentes et besoins de ces patients et de leurs familles. Ainsi, les personnes ayant une DLFT et leurs aidants ont besoin que le système de santé les identifient, les reconnaissent, et leur apportent un soutien et suivi adaptés grâce à des actions spécifiques et personnalisées réalisées par une équipe professionnelle pluridisciplinaire formée à ces pathologies. Le présent projet a pour objectif d’évaluer l’utilité d’une intervention personnalisée pluridisciplinaire à domicile dans la prise en charge des troubles du comportement des personnes atteintes de DLFT, suivies en consultation mémoire en Aquitaine, et le soutien de leurs aidants familiaux, en comparaison avec une prise en charge habituelle. Elle visera à leur apporter des réponses, sanitaire, sociale et/ou psychologique, au plus près de leurs besoins, et favorisera la participation sociale des patients notamment grâce à l’utilisation de stratégies de compensation mises en place par leurs aidants familiaux et en renforçant le recours et la coordination avec le réseau de soutien social. Finalement, une des retombées importante de cette étude sera de contribuer à sensibiliser les acteurs de terrain à la connaissance de la DLFT, encore trop peu considérée, et à une stratégie de prise en charge psychosociale reposant sur les compétences de professionnels issus non seulement du champ sanitaire, mais aussi du domaine médico-social et associatif.	-	Sciences humaines et sociales 4
2016	Benjamin DEHAY	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Kufor-Rakeb Syndrome Neuronal Ceroid Lipofuscinosis	PHYSIOPATHOLOGICAL CHARACTERIZATION OF A RAT MODEL OF KUFOR-RAKEB SYNDROME	Des mutations du gène ATP13A2 sont associées à la fois au syndrome de Kufor-Rakeb et la céroïde- lipofuscinose neuronale. Les manifestations cliniques sont des troubles moteurs et cognitifs progressifs avec une déficience visuelle. Le décours de la maladie est invariablement fatal. À ce jour, aucun traitement permettant d’arrêter ou de ralentir le processus dégénératif n’existent. Deux modèles animaux murins ont été développés récemment présentant des dysfonctions motrices modestes sans aucune perte neuronale, ce qui est pourtant une caractéristique de la pathologie humaine. Pour surmonter ce blocage, nous proposons de développer un modèle de la maladie chez le rat. Le rat est un modèle de choix pour la recherche biomédicale. La possibilité d'étudier deux maladies différentes en analysant un gène, ATP13A2, rend cette approche prometteuse, et permettra de contribuer à la compréhension de ces pathologies jusqu'à présent peu étudiées.		Small animal models 2016
2016	Brigitte LELONGT	Paris	Fondation Maladies Rares		Nephronophtisis	IMPACT OF ANKS3 HUMAN MUTATION IN RAT MODEL	La néphronophtise est une maladie tubulo-interstitielle chronique, c'est à dire une anomalie localisée initialement au niveau des tubes rénaux, et du tissu interstitiel qui entoure ces tubes. Il existe trois formes cliniques déterminées en fonction de l’âge d’apparition de la maladie. C’est une maladie rare, touchant 1/100 000-1/50 000 personnes, qui représente la cause principale d’insuffisance rénale terminale pendant l’enfance. Cette maladie est hétérogène à la fois sur le plan clinique et sur le plan génétique. Bien que 20 gènes responsables de la maladie aient été identifiés, la cause génétique n’est pas encore déterminée chez 50% des patients. Le groupe de S. Saunier à récemment identifié un nouveau gène, ANKS3, responsable de la maladie chez l’homme. L’objectif de ce projet est de disposer d’un modèle animal permettant de détailler l’expression, la fonction et des interactions d’ANKS3 avec d’autres partenaires pour apporter de nouvelles informations sur cette maladie.		Small animal models 2016
2016	Bruno DELLA GASPERA	Paris	Fondation Maladies Rares		Spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD1) also called autosomal recessive distal spinal muscular atrophy-1 (DSMA1)	XENOPUS TROPICALIS MODEL OF SPINAL MUSCULAR ATROPHY WITH RESPIRATORY DISTRESS (SMARD1)	L'amyotrophie spinale distale de type 1 (SMARD1) est une maladie génétique due à la mutation du gène IGHMBP2. Cette maladie pédiatrique est caractérisée par la perte des motoneurones, induisant une faiblesse musculaire distale ainsi qu’une détresse respiratoire. L’espérance de vie est d’environ 1 an et il n’existe aucun traitement à ce jour. L’objectif de ce projet est de créer un nouveau modèle animal de cette maladie, basé sur l’amphibien xénope, qui présente l’avantage d’avoir un développement complétement externe, qui peut être étudié et modifié facilement par les techniques actuelles. Ce modèle transgénique permettra de mieux comprendre cette maladie et de tester facilement des drogues à des fins thérapeutiques.		Small animal models 2016
2016	Charles-Henry COTTART	Paris	Fondation Maladies Rares		Cystic fibrosis	A NEW RAT MODEL FOR CYSTIC FIBROSIS CARRYING THE F508DEL MUTATION IN THE CFTR GENE	La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies rares. Il s'agit d'une maladie génétique mortelle qui touche principalement les poumons mais aussi d’autres organes. Dans la mucoviscidose, la protéine CFTR n’est pas produite ou bien anormale. 80% des malades sont porteur de la mutation F508del. Des molécules correctrices prometteuses ont été synthétisées pour corriger les effets de cette mutation F508del. Les modèles souris sont utilisés dans des études précliniques mais ils miment mal la pathologie pulmonaire. Un modèle rat n'exprimant pas la protéine CFTR a permis de montrer la présence d'une atteinte pulmonaire qu'on ne retrouve pas chez la souris mais il ne permet pas de tester des molécules correctrices de la mutation F508del. L'objectif de ce travail est de réaliser un modèle rat possédant la mutation F508del qui devrait permettre d’évaluer les molécules correctrices et notamment leurs effets protecteurs sur l'atteinte pulmonaire due à la mucoviscidose.	Les modèles souris, cochon, furet de la mucoviscidose sont des modèles qui soit miment mal la maladie soit sont extrêmement difficiles à utiliser. Dans ce contexte, la création d'un modèle rat porteur de la mutation F508del, mutation présente chez plus de 80% des patients en france a semblé pertinente. La création puis la caractérisation des rats mutés porteur de la mutation F508del, à l'état homozygote âgés de 3 mois a été réalisée. Les résultats montrent des anomalies liées à la mucoviscidose analogues à celles observées chez les rats KO (qui n'expriment pas la protéine). Ils existent chez nos rats une mortalité importante au sevrage qui peut être contrecarrée grace à une prise en charge nutritionnelle et médicamenteuse adaptée. Il existe également chez ces rats un retard staturo-pondéral, une obstruction intestinale, des anomalies dentaires, des anomalies des transports des ions au niveau des tissus caractéristiques de la mucoviscidose. La sévérité du phénotype est inférieure à celle du rat KO. Nous avons réussi également à faire des cultures primaires de cellules nasales de ces rats ce qui devrait nous permettre de tester l’effet de molécules correctrices candidates ou les effets de l’association de plusieurs molécules ciblées. Nous continuons la caractérisation chez des rats plus agés pour rechercher une atteinte pulmonaire spontanée. Le modèle rat F508del constitue un nouveau modèle pertinent pour explorer certains aspects de la physiopathologie de la mucoviscidose.	Small animal models 2016
2016	Christophe SIRAC	Limoges	Fondation Maladies Rares		AL amyloidosis	EESTABLISHMENT OF A RAT MODEL FOR AL AMYLOIDOSIS	Lors de prolifération des plasmocytes (cellules sécrétrices d’anticorps), des anticorps anormaux peuvent s’agréger et se déposer dans différents organes, induisant leur destruction. L’étude de ces pathologies nécessite l’utilisation de modèles expérimentaux fiables, qui permettent, outre une meilleure compréhension de la maladie, l’essai de stratégies thérapeutiques innovantes. Notre laboratoire développe depuis de nombreuses années des modèles de souris transgéniques reproduisant ces pathologies mais se heurte à une apparente résistance de ces animaux à l'amylose AL, l'une des atteintes les plus graves pouvant résulter de ces dépôts d'anticorps. Or le modèle rat apparaît comme une alternative crédible afin de reproduire cette pathologie dans un modèle physiologiquement proche de l’Homme. Ainsi, nous souhaitons développer un modèle de rat transgénique exprimant un anticorps anormal humain afin de reproduire l’amylose AL et pouvoir tester différentes approches thérapeutiques innovantes.		Small animal models 2016
2016	Gilles MILLAT	Lyon	Fondation Maladies Rares		Endocardial Fibroelastosis Dilated Cardiomyopathy	PRKAG2 MUTATIONS AS A MOLECULAR EXPLANATION ON PATIENTS WITH DILATED CARDIOMYOPATHY AND ENDOCARDIAL FIBROELASTOSIS ?	La fibroélastose endomyocardique constitue une cause d'insuffisance cardiaque inexpliquée de l'enfant. Elle résulte de l'épaississement diffus de l'endocarde menant à une myocardiopathie dilatée dans la plupart des cas. L'incidence a été estimée à 1 sur 5000 naissances. La fibroélastose endomyocardique est diagnostiquée entre 3 et 6 mois dans la plupart des cas. Environ 10% des cas seraient familiaux mais les aspects moléculaires associés à ce type de cardiomyopathie restent cependant mal connus. Le séquençage d'un panel de plus de 40 gènes impliqués dans les cardiomyopathies a permis d'identifier une mutation tronquante homozygote PRKAG2 chez un nourrisson décédé à 2 mois d’une insuffisance cardiogénique dont l'autopsie a montré une fibroélastose endomyocardiaque. L'objectif de la création de ce modèle zebrafish PRKAG2 ko est donc de confirmer que des mutations tronquantes PRKAG2, dans un mode autosomique récesif, peuvent conduire à des cas de fibroélastose endomyocardique.	-	Small animal models 2016
2016	Laurence LEGEAI-MALLET	Paris	Fondation Maladies Rares		FGFR3-related osteochondrodysplasias (chondrodysplasias and craniosynostoses)	ZEBRAFISH MODEL OF FGFR3-RELATED SKELETAL DISORDERS	Des mutations localisées dans le gène FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) sont responsables à la fois des formes les plus fréquentes de nanisme, l’achondroplasie et de craniosténoses, le syndrome de Muenke. Les mécanismes contrôlant l’ossification cranio-faciale et la formation du squelette axial sont aujourd’hui mal compris. L’établissement de lignées de poissons zèbres exprimant respectivement une mutation responsable de nanisme ou bien de craniosténoses nous permettra de mieux comprendre les anomalies du squelette induites par ces mutations. En effet, le poisson zèbre se révèle être un modèle de choix pour l’étude du développement du squelette craniofacial de part ces nombreuses homologies avec celui des mammifères. Les modèles établis nous permettront également d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques, le poisson zèbre étant un excellent modèle pour la réalisation de criblage de molécules.		Small animal models 2016
2016	Sylvie MAZOYER	Lyon	Fondation Maladies Rares		MICROCEPHALIC OSTEODYSPLASTIC PRIMORDIAL DWARFISM, TYPE I; MOPD1 ROIFMAN SYNDROME; RFMN	STUDY OF THE PHYSIOPATHOLOGY OF RNU4ATAC-ASSOCIATED DISEASES	Plusieurs étapes sont nécessaires pour que nos gènes puissent s'exprimer dans nos cellules. Parmi celles-ci, l'épissage permet de débarrasser les ARN messagers du matériel inutile pour ne garder que celui nécessaire à la production de protéines. Nous avons montré qu'un défaut d'un composant de la machinerie d'épissage, U4atac, est responsable du syndrome TALS qui se traduit par de nombreuses malformations (dont des malformations cérébrales sévères), une déficience intellectuelle et conduit au décès avant l'âge de 2-3 ans. Nous voulons identifier les conséquences du défaut d’U4atac au niveau de la cellule et à l’échelle d’un modèle animal, le poisson zèbre, pour découvrir de nouveaux gènes nécessaires au bon développement de l’organisme, en particulier du cerveau, et mieux comprendre ses différentes étapes. Notre étude permettra une meilleure prise en charge clinique des patients TALS et plus généralement des patients porteurs d’une malformation cérébrale et de leur famille.		Small animal models 2016
2016	Yann AUDIC	Rennes	Fondation Maladies Rares		Epidermolysis bullosa	XENOPUS EPIDERMIS DEVELOPMENT IN THE SEARCH FOR MODIFIER GENES OF EPIDERMOLYSIS BULLOSA	Les épidermolyses bulleuses sont causées par des mutations dans des gènes codant pour des composants des junctions dermo-épidermales. Parmis les patients de même fratrie, une très forte variabilité dans la sévérité de la maladie existe. Cette forte variabilité est supposée découler de l'existence de gènes modificateurs qui rendent les patients plus ou moins malade. L'inactivation de la protéine de liaison aux ARN Ptbp1, fortement exprimée dans la peau, entraine le développement d'ampoules épidermique dans l'embryon de xénope. Nous avons identifié itga6 et tp63 comme 2 acteurs majeurs de la différenciation de l'épiderme dont l'épissage est controlé par Ptbp1. Nous allons bloquer l'expression des formes épithéliales de itga6 et tp63 pour étudier le phénotype des embryons traités. Nous génèrerons des animaux dont une des copie du gene sera modifié et étudierons si l'inactivation par Ptbp1 de l'autre copie altère le phénotype faisant ainsi de Ptbp1 un gène modificateur.		Small animal models 2016
2017	Dominique BONNEAU	Angers	Fondation Maladies Rares		Rare Intellectual disabilities	Omics for Improving the Diagnosis of Rare Intellectual Disabilities	Contexte Les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans la déficience intellectuelle (DI), mais la cause sous- jacente est loin d’être toujours déterminée. Ce projet est la suite du projet inter-régional HUGODIMS dans lequel nous avons réalisé le séquençage exomique de 69 trios très soigneusement sélectionnés incluant un enfant unique avec DI et ses deux parents. La cause génétique de la DI a été déterminée ou fortement suspectée dans 48 cas (69,5%) et 7 nouveaux gènes de DI ont été identifiés. Hypothèses Nous faisons l'hypothèse qu'une approche combinant la génomique avec des analyses transcriptomiques, métabolomiques et morphologiques réalisées sur des cellules neuronales dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), pourrait permettre d'améliorer le diagnostic et la compréhension de la DI. Il s’agit dans ce projet de faire la preuve de concept que cette approche “multi-omique” est pertinente et efficace. Matériels et méthodes Dix personnes avec DI dont le séquençage exomique n’a pas permis d’aboutir à un diagnostic seront incluses. Le design de l'étude est le suivant: 1. Séquençage du génome complet pour les 10 trios négatifs (Nantes) 2. Analyses bio-informatiques 3. Pour 3 cas négatifs après séquençage du génome, ainsi que pour 3 témoins positifs porteurs d’une mutation dans le gène CAMK2a (identifiées par HUGODIMS) et 3 témoins négatifs sains : a) Dérivation de progéniteurs neuronaux à partir d’iPSC (plate-forme de Nantes) b) Analyses métabolomiques ciblées et non ciblées sur les 9 lignées de cellules neuronales (Angers) c) Analyses transcriptomiques sur les 9 lignées (Rennes) d) Analyse de la morphologie des cellules neurales obtenues à partir des sujets atteints et des contrôles positifs porteurs de mutations CAMK2a (Tours) e) Intégration et validations des données multi-omiques et morphologiques Résultats attendus et impact Nous nous attendons à ce que cette approche multi-omique permette d'améliorer le diagnostic et la compréhension de la DI.	L'objectif de l'étude MIDRID était de réaliser la preuve de concept qu'une approche multi-omique se révèlerait efficace et pertinente pour améliorer le diagnostic des déficiences intellectuelles (DI) d'origine génétique. Afin de tenter d'identifier les causes de déficience intellectuelle, il était nécessaire de disposer d'un modèle cellulaire adapté au cerveau qui est l'organe concerné par la pathologie. Ainsi, un prélèvement de sang a été réalisé chez des patients présentant une DI sans diagnostic, et chez des patients avec une DI consécutive à un variant retrouvé dans le gène CAMK2A (témoins positifs). Les cellules sanguines issues de ces prélèvements ont été dédifférenciées en cellules pluripotentes induites (IPSc) avant d'être reprogrammées en progéniteurs neuronaux (NSC). Après qu'ait été confirmée la présence de marqueurs spécifiques des neurones, les progéniteurs ont été caractérisés par microscopie. La morphologie spécifique des cellules neuronales a bien été confirmée, notamment à travers l'observation de neurites permettant la communication neuronale. Ces neurites ont été décrits comme présentant une taille normale chez les témoins négatifs sans DI. En revanche, pour tous les patients atteints d'une DI, témoins positifs comme patients sans diagnostic, la taille des neurites a été retrouvée diminuée. Les neurites sont des éléments structuraux cruciaux pour le bon fonctionnement du cerveau. Leur taille réduite pourrait être par conséquent, un argument en faveur d'un dysfonctionnement cérébrale. Les analyses métabolomiques menées en parallèles ont eu pour objectifs de standardiser cette approche et d'en définir les conditions préanalytiques optimales permettant d'obtenir les résultats les plus robustes. Un protocole standardisé a ainsi été établi. Des analyses complémentaires seront nécessaires afin d'obtenir les profils métaboliques des patients atteints de DI et de les compare à ceux des patients sans DI. Les profils différentiels devraient permettre à l'avenir, d'identifier de potentiels marqueurs de la DI et leur analyse devra déterminer les éventuels impacts sur le fonctionnement neuronal. Enfin, les analyses transcriptomiques ont retrouvé des signatures spécifiques des NSC obtenues, confirmant l'obtention du bon phénotype cellulaire, démontrant leur capacité à se multiplier puis à se différencier en neurones au cours du temps et ce, indépendamment du profil des patients atteints ou non. Il est nécessaire de poursuivre ces travaux afin d'analyser les différences des profils transcriptomiques et d'identifier les voies cellulaires susceptibles d'être impactées chez les patients atteints. L'identification des effecteurs de ces voies sera primordiale pour comprendre les causes de la DI avant de permettre d'éventuelles tentatives d'actions thérapeutiques dans le futur. L'étude MIDRID a démontré qu'il est possible, à partir d'un simple prélèvement sanguin, d'obtenir un modèle pour investiguer les causes des déficiences intellectuelles d'origine génétique. La mise au point des techniques ayant été effectuée et les premiers résultats ayant été obtenus, il est maintenant nécessaire d'une part, d'augmenter le nombre de patients pour que les données soient plus discriminantes et plus robustes ; et d'autre part, de poursuivre les efforts débutés afin mieux comprendre l'origine des DI et de mieux diagnostiquer leur origine, avant de pouvoir espérer identifier de potentielles cibles thérapeutiques dans les années à venir.	GCS HUGO 2016
2017	Jean-Baptiste GOURRAUD	Nantes	Fondation Maladies Rares		long QT syndrome, idiopathic ventricular fibrillation	CIQTP prolongation : role and mechanism in sudden cardiac death	Malgré les progrès importants du dépistage clinique et génétique, la majorité des morts subites survenant chez des sujets jeunes (<45ans) demeurent inexpliquées. L’identification des mécanismes conduisant à ces arrêts cardiaques est pourtant primordiale pour prévenir et traiter les arythmies à risque de mort subite. Nous avons récemment mis en évidence un nouveau syndrome héréditaire caractérisé par un électrocardiogramme normal au repos mais présentant lors d’un stress mental un allongement de l’intervalle QT responsable de morts subites. L’objectif de notre étude est de mieux comprendre le mécanisme et l’importance de ce syndrome dans la mort subite du sujet jeune. A cette fin nous commencerons par réaliser, en plus du dépistage conventionnel, un test de stress mental lors du dépistage de familles atteintes de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long (arythmie héréditaire présentant un allongement de l’intervalle QT au repos avec risque de mort subite). Cette partie de l’étude, réalisée dans les CHU de Brest, Nantes, Rennes et Tours permettra d’identifier de nouveaux patients atteints par ce syndrome et de préciser sa présentation clinique en comparant les anomalies observées au repos et lors des tests de dépistage pour ce syndrome et le syndrome du QT long. L’étude se poursuivra par une analyse génétique de 4 familles afin d’identifier les gènes responsables de ce syndrome. Parmi ces quatre mêmes familles, des cellules cardiaques seront générées à partir de 3 patients appartenant à chacune d’entre elles ce qui offrira la possibilité de rechercher les modifications d’expression des gènes et de courants ioniques à l’origine de ce syndrome.	Malgré les progrès importants du dépistage clinique et génétique, la majorité des morts subites survenant chez des sujets jeunes (<45ans) demeurent inexpliquées. Du fait d’un caractère héréditaire, l’identification des mécanismes conduisant à ces arrêts cardiaques est pourtant primordiale pour prévenir et traiter les arythmies à risque de mort subite. Nous avons récemment mis en évidence un nouveau syndrome héréditaire (catecholamine-induced QT prolongation; CIQTP) caractérisé par un électrocardiogramme (ECG) normal au repos mais présentant lors d’un stress mental un allongement de l’intervalle QT responsable de morts subites. L’objectif de l’étude était de mieux définir ce syndrome et d’explorer les mécanismes qui pourraient être impliqués dans celui-ci pour permettre à terme une meilleure prise en charge des patients. Cette étude a débuté par la réalisation dans le grand ouest d’un bilan exhaustif systématique chez les apparentés d’un individu ayant présenté une mort subite prématurée et inexpliquée. Nous avons pour cela utilisé un test de stress mental que nous avons mis au point dans les familles déjà identifiées et qui permet, par le stress induit, de démasquer sur l’ECG l’aspect pathologique qui demeure aujourd’hui le seul moyen d’établir un diagnostic. Après la mort subite inexpliquée d’un de leur proche, nous avons ainsi pu identifié 169 apparentés répondant au critère de ce syndrome. Ces apparentés se répartissent au sein de 82 familles. Au-delà de l’importance de ces données pour la recherche en constituant la première base de données mondiale dans ce nouveau syndrome, cette identification a permis de prendre en charge ces patients et ces familles avant la survenue d’autres morts subites. En parallèle, nous avons essayé d’utiliser le test de stress mental dans le dépistage d’une autre arythmie cardiaque héréditaire à risque de mort subite, le syndrome du QT long. Ce syndrome se caractérise par un allongement permanent de l’intervalle QT mais avec une variabilité interindividuelle rendant le diagnostic difficile. On a ainsi souvent recourt à différents tests de provocation pour renforcer l’aspect sur l’ECG. Ces tests nécessitent le plus souvent une hospitalisation. L’utilisation du test de stress mental, utilisable lors d’une simple consultation, a permis de démontrer une bonne efficacité dans le dépistage du syndrome du QT long et ouvre la voie à une simplification de celui-ci. Ces données ont été publiées dans une revue internationale à comité de lecture. Sur le plan l’identification des mécanismes conduisant au CIQTP nous avons choisi, afin de maximiser nos chances d’identification de réaliser une double approche, génétique et fonctionnelle. L’analyse génétique a été réalisée dans des grandes familles sélectionnées permettant ainsi de comparer les variations génétiques du génome des individus sains et atteints. Nous avons identifié 3 gènes candidats dont le mécanisme moléculaire pourrait passer par une régulation extra cardiaque des systèmes de stress (système nerveux ou système hormonale). Ces résultats sont en phase avec le phénotype des patients sensibles au stress mental. Cependant, avant d’affirmer la participation de ces gènes dans le syndrome, des analyses fonctionnelles vont être réalisées pour confirmer ces données. L’analyse fonctionnelle a été réalisée à partir de cellules souches pluripotentes de patients atteints. A partir des cellules du patient nous pouvons effectivement reprogrammer les cellules en cellules souches pour les redifférencier en cardiomyocytes isolés. Cette technique a l’avantage de pouvoir étudier des cellules cardiaques du patient, en essayant, sans poser d’hypothèse préalable, de mettre en évidence des anomalies de fonctionnement. - Les résultats obtenus suggèrent que les hiPS-CMs permettent de modéliser le phénotype clinique du CIQTP. L’analyse du fonctionnement des gènes a permis de démontrer une signature dite transcriptomique spécifique aux patients atteints. Ces anomalies de fonctionnement de la cellule semblent toucher le fonctionnement des gènes impliqués dans la réponse au stress (signalisation β-adrénergique), ce qui pourrait donc expliquer le développement d’un phénotype anormal en condition de stress. L’analyse électrique des cellules retrouve des anomalies concordantes avec des modifications n’apparaissant que lors d’un stress. Notre étude a donc permis sur le plan clinique d’identifier de nouveau patient atteint par le CIQTP confirmant ainsi l’implication de celui-ci dans la mort subite du sujet jeune. Les premières pistes physiopathologiques nous orientent vers une exagération de la réponse au stress qui pourrait expliquée la survenue de la mort subite. En réponse, des médicaments déjà utilisé en pratique courante et ciblant spécifiquement le système neurohormonal du stress sont introduit chez les patients atteints les plus à risque avec des résultats qui semblent prometteur.	GCS HUGO 2016
2017	Laurent PLANTIER	Tours	Fondation Maladies Rares		Idiopathic Pulmonary Fibrosis	Acoustic Waves and Helium/oxygen for Aerosol Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)	La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare de très mauvais pronostic. Des traitements innovants de la FPI, administrables sous la forme d’inhalations (aérosols), sont en cours de développement dans notre laboratoire. A ce jour, l’utilisation d’aérosols pour le traitement de la FPI est limitée par le fait que ceux-ci se déposent principalement dans les régions les mieux aérées, c’est-à-dire les moins malades, du poumon. L’objectif de ce projet est de développer une méthode permettant de dépasser cette limitation. Au laboratoire, nous utiliserons un appareillage modélisant les régions saines et malades de l’appareil respiratoire pour déterminer si l’application d’ondes acoustiques de différentes fréquences, l’utilisation d’un mélange hélium/oxygène (Heliox®), l’application d’une pression positive continue (PPC), ou la réalisation de manœuvres simulant des inspirations profondes (IP), augmentent le dépôt d’un aérosol médicamenteux (salbutamol) dans les régions atteintes. Les interventions efficaces seront alors combinées pour identifier un protocole d’aérosolisation optimal. Ensuite, nous effectuerons une étude clinique chez des patients atteints de FPI pour déterminer si le protocole optimal permet un dépôt amélioré d’un aérosol modèle, en comparaison à la technique conventionnelle (sans ondes acoustiques, hélium/oxygène, PPC, ou IP). Pour quantifier précisément le dépôt dans les régions malades et saines du poumon des patients, nous combinerons des images obtenues par tomodensitométrie, qui permettent l’analyse fine des structures pulmonaires, à des images obtenues par tomographie d’émission monophotonique (SPECT) qui permettent de visualiser en trois dimensions le dépôt d’un aérosol tracé par un radioélément, le 99mTechnetium. La sécurité du protocole d’aérosolisation sera vérifiée par des mesures répétées de la fonction respiratoire et des questionnaires de symptômes. Ce projet sera développé par une équipe multidisciplinaire incluant médecins et des ingénieurs spécialisés dans la FPI, la génération d’aérosols, et l’analyse d’images médicales.		GCS HUGO 2016
2017	Brahim BELBELLAA	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Freidreich Ataxia associated cardiomyopathy	Multisystem approach analysis of friedreich ataxia cardiomyopathy in frataxin deficient mice models and hIPS-derived cardiomyocytes for the elucidation of pathophysiological mechanisms and identification biomarkers.	L'ataxie de Friedreich est une maladie mitochondriale héréditaire rare et incurable qui s'accompagne d'une cardiomyopathie létale. L'objectif principal de cette étude est d'identifier les principales dysrégulations transcriptionnelles et métaboliques survenant au début de la maladie et peu de temps après le sauvetage de la fonction mitochondriale suite à une thérapie génique in vivo. Nous effectuerons ici une analyse RNAseq complète de la dysrégulation transcriptionnelle de l'ARNm et de l'ARNm, en utilisant deux modèles animaux de souris présentant une réduction partielle ou totale de la frataxine, la protéine responsable. Des analyses métaboliques et moléculaires seront également réalisées et corrélées à ces données. Enfin, nous procéderons à une validation croisée de nos résultats sur des échantillons de plasma de patients et sur des cardiomyocytes dérivés d'iPS.	-	GenOmics 2017 - 1
2017	Capucine TROLLET	Paris	Fondation Maladies Rares		Oculopharyngeal muscular dystrophy	Long and small non coding RNA in oculopharyngeal muscular dystrophy	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Caroline NAVA	Paris	Fondation Maladies Rares		Epilepsy Dravet syndrome	Identification of novel genes responsible for Dravet syndrome	-	-	GenOmics 2017 - 1
2017	Cecile JEANPIERRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) Renal hypodysplasia (RHD)	Identification of novel genes and mutational mechanisms for renal hypodysplasia	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Claire FRANCASTEL	Paris	Fondation Maladies Rares		ICF syndrome: Immunodeficiency Centromeric instability Facial anomalies	GenOmics of the ICF syndrome: when studying a rare disease also sheds new light on the “old” field of DNA methylation	-		GenOmics 2017 - 1
2017	FRANCIS COUTURAUD	Brest	Fondation Maladies Rares		Idiopathic venous thromboembolism	EXTENDING IDENTIFICATION OF NEW INHERITED THROMBOPHILIA IN SELECTED FAMILIES	-	-	GenOmics 2017 - 1
2017	François VIALARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Azoospermia	Identification and characterization of gene alterations in patients with a spermatogenesis maturation arrest	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Genevieve de SAINT BASILE	Paris	Fondation Maladies Rares		X-Linked thrombocytopenia, Woodhouse Sakatti, IgA nephropathy, Severe Immune disorder, Vasculopathy	Genetic basis of various phenotypes segregating in a large inbred family	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Martine COHEN-SALMON	Paris	Fondation Maladies Rares		Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts	Deciphering the gliovascular functions of MLC1 underlying megalencephalic leukoencephalopathy	-	Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) is a rare type of leukodystrophy (MLC, OMIM 604004). Patients present with macrocephaly, cysts and vacuolization of the white matter, leading to motor and cognitive disorders. To date, there is no treatment for MLC. Moreover, the pathophysiology of the disease is poorly understood. In most patients, the disease is due to mutations in the MLC1 gene (MIM #605908). Our exploration of a mouse model of MLC deleted for the MLC1 gene allowed us to determine that this pathology is primed by a molecular and functional defect of the interface between the astrocytes, which are the main glial cells of the brain, and the cerebrovascular system. This early gliovascular component of the disease was unknown and may represent new therapeutic perspective for patients.	GenOmics 2017 - 1
2017	Sandrine MARLIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Non syndromic hearing impairment with enlarged vestibular aqueducts	Identification of the second gene responsible for isolated hearing impairment with enlarged vestibular aqueducts	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Stephane SAVARY	Dijon	Fondation Maladies Rares		X-linked adrenoleukodystrophy and Acyl-CoA Oxidase deficiency (peroxisomal leukodystrophies)	Novel CRISPR-mediated mutant microglial cell models to better understand the physiopathogenesis of peroxisomal leukodystrophies and identify novel therapeutic targets by NGS RNAseq	-	-	GenOmics 2017 - 1
2017	Stephane VIVILLE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome (sOHSS)	Exome sequencing in a consanguineous family with spontaneous ovarian hyperstimulation cases with unknown triggers	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Veronique PAQUIS-FLUCKLINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial disorders	Identification of new genes and possible de novo mutations in early-onset mitochondrial disorders	-	-	GenOmics 2017 - 1
2017	Veronique PINGAULT	Paris	Fondation Maladies Rares		Waardenburg syndrome type 2	Molecular bases of Waardenburg syndrome type 2	-		GenOmics 2017 - 1
2017	Virginie CARMIGNAC	Dijon	Fondation Maladies Rares		CLOVES: Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformations and Epidermal Nevi syndrome MCAP: Megalencephaly-Capillary Malformation-Polymicrogyria syndrome KTS: Klippel Trenaunay Syndrome	Unraveling the genetic basis of mutation-negative mosaic overgrowth syndromes through deep whole exome sequencing	"Les mutations activatrices post-zygotiques de PIK3CA sont à l'origine d'un grand nombre de patients atteints du syndrome de CLOVES et de troubles apparentés. Cependant, chez environ 40 % des patients dont le phénotype est correct, le séquençage en profondeur n'a pas permis de détecter les mutations PIK3CA. Notre objectif est d'identifier la mutation postzygotique causale dans une cohorte de 41 patients atteints de surcroissance en mosaïque sans mutation identifiée. L'absence de mutation chez ces patients peut résulter de l'implication d'un autre gène, d'un échantillonnage tissulaire inadéquat ou d'une sensibilité insuffisante du NGS pour la détection de mosaïques faibles. C'est pourquoi, dans un premier temps, nous avons prélevé d'autres échantillons de tissus affectés chez les patients et séquencé d'autres gènes candidats qui restent négatifs. Dans un deuxième temps, lorsque les résultats restent négatifs, nous comparerons la technique d'ESW en profondeur (200X) sur la peau affectée avec la technique d'ESW en profondeur classique (80X) sur le sang de chaque patient. Nous espérons trouver des mutations postzygotiques de novo dans de nouveaux gènes responsables, ce qui pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques."		GenOmics 2017 - 1
2017	Alexandre BACQ	Paris	Fondation Maladies Rares		Epilepsy	Identification of novel pathogenic mechanisms involved in DEPDC5-related epilepsy and SUDEP.	-	-	GenOmics 2017 - 2
2017	Arthur SORLIN	Dijon	Fondation Maladies Rares		Hypomelanosis of Ito, Linear Whorled Nevoid Hypermelanosis, and other mosaic development disorders with skin pigmentary anomalies	Deciphering the genetic basis of mosaic development disorders with skin pigmentary anomalies	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Arturo LONDONO-VALLEJO	Paris	Fondation Maladies Rares		Hoyeraal-Hreidarsson syndrome Primary pulmonary fibrosis Dyskeratosis congenita	RNA partitioning in RTEL1-associated Hoyeraal-Hreidarsson syndrome	-	RTEL1 est un gène essentiel et des mutations dans ce gène sont responsables des maladies sévères qui affectent notamment le fonctionnement de la moelle osseuse mais aussi le fonctionnement d'autres systèmes. Il est généralement admis que ces problèmes sont la conséquence d'un défaut télomérique (télomères trop courts) qui empêche le renouvellement des cellules. Cependant, des résultats expérimentaux suggèrent que dans les formes sévères de la maladie, certaines manifestations pourraient être dues à des dysfonctionnements dans le trafic des ARNs entre le noyau et le cytoplasme. Ce projet a tenté de mettre en évidence ces défauts en adoptant une approche globale et sans a priori en analysant la distribution entre noyau et cytoplasme et les variants d'épissage alternatifs de tous les transcrits détectables par séquençage massif. Nos résultats n'ont pas permis de faire la démonstration de défauts évidents touchant le trafic ou la structure d'ARN. Par ailleurs, nos résultats suggèrent qu'il peut y avoir des défauts dans le relargage d'ARN de la chromatine touchant des régions particulières du génome. Bien, que très préliminaires, ces dernières observations pourraient justifier d'une nouvelle analyse plus directe. La question d’une contribution de ces défauts aux manifestations cliniques non expliquées par les télomères courts reste ouverte.	GenOmics 2017 - 2
2017	Betty GARDIE	Nantes	Fondation Les Ailes / Kiwanis		Hereditary erythrocytoses (HE)	Whole genome sequencing of patients with hereditary erythrocytosis	-	-	GenOmics 2017 - 2
2017	Gaetan LESCA	Lyon	Fondation Maladies Rares		Epilepsy West syndrome	Searching for the genetic basis of West syndrome with favorable outcome	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Jean MULLER	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Bardet-Biedl syndrome Ciliopathy	Identification of genes and pathways implicated in families affected with a ciliopathy.	-	-	GenOmics 2017 - 2
2017	Nadine CERF-BENSUSSAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Monogenic Intestinal disorders	HIGH-TROUGHPUT SCREENING FOR IDENTIFICATION OF MENDELIAN CAUSES OF INTESTINAL INFLAMMATION	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Nicolas CHASSAING	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Microphthalmia/anophtalmia	ANALYSIS OF REGULATORY GENE SEQUENCES IN MICROPHTHALMIA/ANOPHTHALMIA	-	Les microphtalmies (œil trop petit) et les anophtalmies (absence d'œil) sont des malformations sévères de l'œil. Des mutations dans de nombreux gènes ont été identifiées chez les patients, mais une cause n'est encore identifiée que chez moins de la moitié des patients. Nous avons fait l'hypothèse que des mutations non habituellement recherchées (car situées en dehors des zones codant directement pour des protéines habituellement explorées) pouvaient expliquer l'atteinte ophtalmologique chez une partie des patients sans cause connues. Nous avons donc exploré l'ensemble du génome chez 9 patients atteinte de microphtalmie/anophtalmie dans mutation préalablement identifiée dans les gènes connus. Cette approche nous a permis de décrire la présence de mutations dans un nouveau gène non associée jusque-là à une pathologie humaine, augmentant ainsi nos connaissances sur les gènes impliqués dans ces défauts du développement oculaires. Nous n'avons pas été en mesure d'identifier de mutations non codantes causales sur les échantillons explorés. Cependant de telles mutations ont été identifiées depuis chez quelques patients, validant ainsi notre hypothèse de recherche initiale.	GenOmics 2017 - 2
2017	Nicolas RAMOZ	Paris	Fondation Maladies Rares		Anorexia nervosa dominant form, eating disorders, psychiatric disorders	COMBINING HIGH THROUGHPUT SEQUENCING APPROACHES TO DEFINE THE GENETIC BASES OF DOMINANT FAMILIAL FORMS OF ANOREXIA NERVOSA	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Pascale QUIGNON	Rennes	Fondation Maladies Rares		Epilespy	Whole genome sequencing of dogs affected by idiopathic epilepsy as genetic models for human epilepsies	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Pauline ARNAUD	Paris	Fondation Maladies Rares		Marfan syndrome Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection	Identification of new genes involved in Marfan syndrome and Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection by WES and WGS approaches	-		GenOmics 2017 - 2
2017	SANDRINE PASSEMARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Primary microcephalies: MicroCephaly Primary Hereditary, microcephalic dwarfism (Seckel syndrome / MOPD / Meyer Gorlin syndrome), microcephaly and chorioretinopathy	MICRO-WGS: Identifying genes responsible for primary microcephaly	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Veronique PAQUIS-FLUCKLINGER	Nice	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Identification of new genes responsible of mitochondrial disorders by RNA sequencing	-		GenOmics 2017 - 2
2017	Jean-Jacques FEIGE	Grenoble	Fondation Maladies Rares		HHT: Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease) PAH: Pulmonary Arterial Hypertension	HHTreat: new drugs for the treatment of HHT patients	La maladie de Rendu-Osler est une maladie génétique rare qui se traduit par une fragilité vasculaire conduisant à des saignements de nez abondants, des télangiectasies (petites poches de sang sur les muqueuses) et, à un stade plus avancé, des malformations artério-veineuses responsables d’insuffisance cardiaque. Seuls des traitements chirurgicaux ou palliatifs existent actuellement pour cette maladie invalidante. Dans 90% des cas, les malades sont porteurs d’une mutation du gène ACVRL1 ou du gène ENG, qui codent pour des récepteurs présents dans les cellules vasculaires. Notre équipe a identifié les ligands physiologiques de ces récepteurs (BMP9 et BMP10) et a développé des tests cellulaires pour caractériser les conséquences fonctionnelles de ces mutations. Sur la base de ces travaux, nous souhaitons maintenant identifier de nouveaux candidats médicaments pour cette maladie en criblant une banque de composés pharmaceutiques déjà présents sur le marché pour d'autres indications.		High throughput screening 2017
2017	Johann BOHM	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Tubular aggregate myopathy (TAM)	A high-throughput screen to identify compounds antagonizing tubular aggregate myopathy	Les maladies musculaires touchent des enfants et adultes dans toutes les populations, et sont potentiellement létales. Il n'y pas de thérapie pour une majorité de ces myopathies, ce qui représente une charge considérable pour les patients et leurs familles. Notre équipe a identifié les causes génétiques de la myopathie à agrégats tubulaires (TAM), qui implique faiblesse musculaire, crampes, et douleurs, et nous avons découvert que cette maladie provient d’un déséquilibre calcique dans le muscle. Le calcium joue un rôle primordial dans la fonction normale du muscle, et une homéostasie calcique aberrante est observée dans différentes maladies musculaires. Nous voulons tester le potentiel de médicaments approuvés d’inverser les altérations cellulaires et - en perspective - de restaurer la fonction musculaire dans un modèle animal de TAM. A travers ce projet, nous cherchons à ouvrir les voies au développement d'un traitement pharmacologique de la TAM et d’autres myopathies liées au calcium		High throughput screening 2017
2017	Marie-Odile FAUVARQUE MARRAS	Grenoble	Fondation Maladies Rares		Cushing's disease	Targeting USP8 in Cushing's disease	La maladie de Cushing est une maladie rare dans laquelle des micro-tumeurs hypophysaires produisent un excès d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et par conséquent de l'hypercortisolisme. Les patients peuvent notamment présenter de l’obésité, une fragilisation de la peau, des maladies cardiovasculaires, de la dépression et une baisse de fertilité. Le traitement de première ligne est une chirurgie transphénoïdienne qui permet un taux élevé de rémission pour 64 à 90% des patients. Cependant, un pourcentage important d'adénomes hypophysaires réapparaît et toutes les tumeurs ne sont pas opérables. Récemment, des mutations de la protéase USP8 ont été trouvées dans les micro-tumeurs de patients. Ces mutations provoquent une activité enzymatique constitutive et une sécrétion accrue d'ACTH. Le projet vise à fournir des inhibiteurs spécifiques d’USP8 présentant des propriétés médicinales satisfaisantes afin de développer un traitement personnalisé pour la maladie de Cushing.		High throughput screening 2017
2017	Benoit MIOTTO	Paris	Fondation Maladies Rares		Meier-Gorlin Syndrome	Study of a mouse model of Meier-Gorlin Syndrome based on a mutation in the conserved BAH domain of ORC1	Le syndrome de Meier-Gorlin est une maladie rare caractérisée par un défaut de croissance dès les premiers stades de développement in utéro. Les patients sont de petites tailles et présentent des oreilles et des rotules sous-développées. Des mutations dans plusieurs gènes codant des facteurs essentiels pour l’initiation de la réplication de l’ADN sont responsables du syndrome. Les mutations causant le phénotype le plus sévère altèrent la fonction du gène ORC1. La mutation la plus récurrente de ORC1 aboutit à la substitution de l’arginine 105 par la glutamine au niveau protéique. Nous proposons de construire un modèle murin contenant cette mutation. Ce modèle permettra d’étudier les processus développementaux affectés par la mutation de ORC1, tels que des voies de signalisation et différents processus moléculaires. L’ensemble de ces données permettra de mieux comprendre les évènements conduisant à la maladie et de pouvoir proposer dans le futur de possibles cibles thérapeutiques.	-	Mouse models 2016
2017	Denis HERVE	Paris	Fondation Maladies Rares		ADCY5-related dyskinesia	A mouse model for studying pathophysiological mechanisms of ADCY5-related dyskinesia	Les dyskinésies paroxystiques sont des maladies rares caractérisées par des épisodes de mouvements anormaux involontaires, très handicapants chez certains malades. Récemment, des généticiens ont trouvé que la maladie résultait de mutations dans un gène appelé ADCY5 chez certains patients. Cette découverte a suscité le regroupement des malades atteints de dyskinésie associée à ADCY5, autour d’une des premières patientes diagnostiquées (site Adcy5.org). Les fonctions du gène ADCY5 sont bien connues des scientifiques mais on ignore encore quelles sont les conséquences de ses mutations. Le projet vise à créer une souris avec une mutation tout-à-fait équivalente à celle trouvée chez des patients lourdement affectés par la maladie pour découvrir les mécanismes biologiques modifiés dans les neurones. Nous rechercherons si les souris mutantes présentent des troubles du mouvement, rappelant ceux des patients et nous testerons des médicaments susceptibles de réduire les anomalies motrices.		Mouse models 2016
2017	Jacques YOUNG	Paris	Fondation Maladies Rares		Severe hyperandrogenism and oligomenorrhea	KI mouse model as a proof of concept for human hyperandrogenism, anovulation associated with activating LHCGR mutation	Le fonctionnement des ovaires et testicules nécessite une stimulation par deux hormones, les gonadotrophines (FSH et LH) sécrétées par une glande située à la base du cerveau, l’hypophyse. Elles agissent par des récepteurs situés dans les cellules testiculaires et ovariennes. Chez les personnes saines ces récepteurs ne fonctionnent qu’à partir de la puberté. Si des anomalies génétiques surviennent dans les gènes de ces récepteurs elles dérèglent leur fonctionnement. Nous avons découvert chez une patiente présentant une masculinisation et une testostérone élevée une mutation très rare permettant au récepteur de fonctionner sans l’intervention de la LH. Nous reproduirons cette mutation chez une souris femelle pour induire le même type de maladie et mieux comprendre sur le plan cognitif le fonctionnement ovarien. Ceci permettrait de démontrer la responsabilité de la mutation découverte et de ne pas confondre cette maladie avec d’autres plus fréquentes présentant des atteintes similaires		Mouse models 2016
2017	Jean-Jacques BOFFA	Paris	Fondation Maladies Rares		Idiopathic nephrotic syndrome	Pathophysiological role of Isthmin-1 in idiopathic nephrotic syndrome	Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est une maladie rénale qui touche enfants et adultes, dont les mécanismes sont inconnus. Nous avons découvert l’implication de l’isthmine-1 (ISM-1) dont le rôle est inconnu dans la physiopathologie rénale. Nous avons montré une expression physiologique dans les podocytes (cellules rénales et cible du SNI), mais surtout une forte expression de novo par les leucocytes circulants des adultes et enfants souffrant d’un SNI. Notre objectif est de développer une souche de souris transgéniques pour étudier le rôle physiopathologique de l’ISM-1 dans le SNI. Nous faisons l’hypothèse que l’ISM-1 circulante agit comme un facteur de perméabilité et induirait la protéinurie. Ces souris surexprimeraient l’ISM-1 dans les leucocytes et reproduiraient le SNI humain. Nos résultats ont déjà permis le dépôt d’un brevet et nous envisageons ainsi d'identifier une cible thérapeutique des SNI.		Mouse models 2016
2017	Jean-Vianney BARNIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Intellectual disability	First mutation in the auto-inhibitory domain of the PAK3 gene associated to ID.	Les progrès de la génétique humaine ont permis une avancée décisive dans la compréhension des maladies neurodéveloppementales psychiatriques. Toutefois, les mutations d’un même gène peuvent conduire à des pathologies différentes, sans que l’on en comprenne la raison. Il est indispensable de comprendre la relation entre une mutation, ses effets fonctionnels et les signes cliniques pour proposer des stratégies thérapeutiques. Nous avons identifié une nouvelle mutation associée à un retard mental dans un gène codant pour une kinase, mutation qui ne détruit pas l’activité enzymatique. Nous cherchons à comprendre les défauts biochimiques induits par cette mutation in vitro et dans des cellules. Nous souhaitons disposer du modèle murin correspondant pour relier ces dysfonctions à des anomalies comportementales et de mémoire, ainsi qu’à des défauts synaptiques, ainsi qu’aux signes cliniques des patients. Les résultats obtenus devraient permettre de proposer des stratégies thérapeutiques.		Mouse models 2016
2017	Juliette GODIN	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Malformation of cortical development - microcephaly - intellectual disabilities	Understanding the roles of tRNAs modifications in cerebral corticogenesis through the investigation of an ADAT3 knock-in model	Les ARN de transfert (ARNt) sont des molécules clés pour la synthèse des protéines. Afin d’être fonctionnels, ces ARNt subissent une dizaine de modifications. Nous avons récemment établi un lien entre la présence de certaines modifications et la capacité des cellules souches neuronales à générer des neurones. En outre, des mutations dans plusieurs enzymes de modification ont été associées à des pathologies neuro-développementales chez l’homme. Comment les mutations dans ces enzymes entrainent des malformations du cerveau ? Nous allons adopter une approche par candidat et caractériser les fonctions développementales d’une enzyme de modification des ARNt, ADAT3, qui, lorsqu’elle est mutée, conduit à de la microcéphalie (cerveau plus petit). Nous évaluerons les fonctions d’ADAT3 altérées par les mutations trouvées chez les patients. Cette étude permettra de mieux comprendre les causes fondamentales des troubles neurodéveloppementaux et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.	Les ARN de transfert (ARNt) sont des molécules clés pour la synthèse des protéines. Afin d’être fonctionnels, ces ARNt subissent une dizaine de modifications. Des mutations dans plusieurs enzymes de modification ont été associées à des pathologies neuro-développementales chez l’homme. Comment les mutations dans ces enzymes entrainent des malformations du cerveau ? Nous avons adopté une approche par candidat et caractérisé les fonctions développementales d’une enzyme de modification des ARNt, ADAT3, qui, lorsqu’elle est mutée, conduit à de la microcéphalie (cerveau plus petit).Nous avons réussi à générer le modèle Knock-in ADAT3 p.V128M. Nous avons validé le modèle et nous avons observé une diminution de 75% du niveau de protéine, en accord avec ce qui a été observé dans des fibroblastes de patients portant la mutation dans le gène ADAT3. La caractérisation complète (histologie de E14,5 à P60), du modèle n'a pas montré d'anomalies cérébrales sévères. Au niveau moléculaire, nous avons réalisé un séquençage des ARNt sur des cortex isolés de cette souris et montré une absence de phénotype. Dans l'ensemble, les données obtenues avec ce modèle de souris indiquent que, chez la souris, il existe des mécanismes compensatoires, qui ne sont pas en jeu chez l'Homme, comme le montre les anomalies cérébrales sévères chez l'homme. Ces résultats nous ont incités à étudier les phénotypes spécifiques à l'homme et, en parallèle, à étuder les mécanismes compensatoires chez la souris. Ces projets sont toujours en cours.	Mouse models 2016
2017	Laurent SCHAEFFER	Lyon	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders affecting the neuromuscular junction	Light up the neuromuscular junction to monitor muscle innervation	Les maladies neuromusculaires regroupent de nombreuses pathologies qui touchent les muscles, les neurones moteurs qui les contrôlent et/ou leur point de rencontre appelé la jonction neuromusculaire (JNM). Une perte de neurones moteurs résulte immanquablement en l’altération de la contraction musculaire. Malheureusement, l’évaluation de l’état de la communication entre les neurones et les muscles dans des souris modèles de maladies neuromusculaires est difficile et requiert des méthodes spécialisées d’électrophysiologie et d’anatomopathologie. Pour circonvenir ces difficultés nous proposons de développer une souris qui permettra de grandement simplifier et standardiser l’état de la communication nerf-muscle grâce à l’introduction dans le muscle d’un senseur fluorescent de cette communication. Ainsi, l’analyse quantitative et le suivi de l’état d’innervation d’un muscle entier seront grandement facilités.		Mouse models 2016
2017	Metodi METODIEV	Paris	Fondation Maladies Rares		mitochondrial diseases; Leigh syndrome including French-Canadian Variant (LSFC).	A mouse model to understand the pathophysiology and tissue-specificity of mitochondrial disease caused by mutations in the RNA stability factor LRPPRC.	Les maladies mitochondriales sont incurables, souvent très sévères, et touchent 1 individu sur 5000. Elles sont dues à des mutations de différents gènes et conduisent à des symptômes cliniques très variés. Pour mieux comprendre et traiter ces maladies, nous devons créer de meilleurs modèles pour étudier la progression des maladies et la spécificité tissulaire. Nous créerons des souris exprimant une mutation délétère du gène LRPPRC, impliqué dans le métabolisme de l’ARN mitochondrial. Ce gène a déjà été associé au syndrome de Leigh, à des acidoses lactiques, et parfois des maladies hépatiques et des (cardio)myopathies. Des études approfondies dans différents tissus nous permettrons de mieux comprendre comment des mutations du gène LRPPRC conduisent à des maladies mitochondriales chez l’homme. Les souris modèles seront également utilisées pour le développement de nouveaux traitements pour cette maladie, mais aussi pour d’autres maladies sévères dues à des dysfonctions mitochondriales.		Mouse models 2016
2017	Miria RICCHETTI	Paris	Fondation Maladies Rares		Cockayne syndrome	A mouse model for Cockayne syndrome	Le syndrome de Cockayne (SC) est une maladie rare, caractérisée, comme d’autres syndromes par la sensibilité à la lumière (rayons UV), mais aussi par un vieillissement précoce et une neurodégeneration. Le modèle murin de mutation des mêmes protéines que chez l’homme (CSA et CSB) ne récapitule pas la maladie, sauf pour la sensibilité aux UV. Nous avons récemment découvert un défaut spécifique du SC, qui est indépendant de la sensibilité aux UV, et consistant en la dégradation d’une protéine importante des mitochondries, les organelles qui produisent l’énergie des cellules. Ceci résulte de la surexpression de la protéase, HTRA3, qui dégrade d’autres protéines. Nous avons reversé les paramètres altérés dans les cellules de patients CS, ouvrant ainsi à des stratégies thérapeutiques qui n’existent pas à l’heure actuelle. Notre projet est de sur-exprimer HTRA3 chez la souris pour déclencher le vieillissement précoce et la néurodégeneration afin de les étudier et tester des traitements.	Les mécanismes qui gouvernent le vieillissement, un processus multifactoriel, n’ont pas été résolus et constituent une question fondamentale en biologie cellulaire et des organismes. La connaissance de ces mécanismes est essentielle pour mettre en œuvre des stratégies de prévention ou d'amélioration avec un potentiel d'impact médical et sociétal important. Exceptionnellement, dans certaines maladies génétiques rares comme le syndrome de Cockayne (CS), le vieillissement est fortement accéléré. Comprendre les altérations moléculaires responsables de ces maladies du vieillissement prématuré est déterminant pour développer des traitements qui manquent dramatiquement, mais aussi pour élucider les mécanismes qui sous-tendent le vieillissement physiologique. Le CS est caractérisé par la sensibilité à la lumière (rayons UVs), mais aussi par un vieillissement précoce et une neurodégénération. La durée de vie de ce patients, essentiellement des jeunes enfants est très reduite et accompagnée d'une dégénération progressive et dramatique au niveau physique et coggniitif. Nous avons récemment découvert un défaut spécifique dans les cellules de patients CS, qui est indépendant de la sensibilité aux UVs, et consistant en la dégradation d’une protéine importante des mitochondries, les organelles qui produisent l’énergie des cellules. Ceci résulte de la surexpression de la protéase, HTRA3, qui dégrade d’autres protéines, notamment celle responsable de la réplication de l’ADN des mitochondries. Nous pensons que ce nouveau mécanisme d’altérations des mitochondries, qui ont déjà été associées au vieillissement, pourrait expliquer le vieillissement accéléré observé dans le CS. Notre projet est de générer une nouvelle lignée de souris transgénique consistant à sur-exprimer de façon inductible la protéine HTRA3 pour déclencher le vieillissement précoce et la neurodégénération afin de les caractériser et tester des traitements. En utilisant une stratégie de transgénèse dirigée, nous avons inseré le gène HTRA3 humain dans le génome de cellules souches embryonaires (ES) de souris, de tel facon à pouvoir activer ce gène au moment souhaité, en ajoutant un antibiotique. Ces cellules ES, apres controle fonctionel (surepxression HTRA3) et genotypage, ont été implanté dans le blastocyste de souris gestantes afin de générer des souris chymères, qui apres croisement, nous ont permis d'obtenir des souris surexprimant de facon inductible la protease HTRA3. Nous nous attendons de générer un modèle murin pour le vieillissement précoce et la néurodégénerescence du syndrome de Cockayne (modèle qui n'existe pas à présent), qui permettra d'etudier la maladie dans un model experimental robuste, chose qui n'est pas possible chez l'homme, et qui devrait permettre d'analyser de nouvelles stratégies médicales pour défier la détérioration des cellules et de l’organisme dans cetet maladie. Nous nous attendons également à ce que nos résultats révèlent des aspects fondamentaux des dysfonctionnements moléculaires conduisant au vieillissement physiologique et pathologique.	Mouse models 2016
2017	Pascal HOUILLIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Familial Hypomagnesemia with Hypercalciuria and Nephrocalcinosis (FHHNC)	A Claudin 16-knock-in mouse as a model of Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis	Une maladie génétique très rare de découverte récente, « l’hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose » (FHHNC), a pour conséquences une concentration de magnésium diminuée dans le sang avec une concentration de calcium élevée dans les urines, des calcifications des reins et une insuffisance rénale pouvant conduire à la dialyse. Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique de cette maladie. Elle est liée à la perte de fonction d’une protéine (la claudine 16) qui sert à faire la jonction entre les cellules dans une partie du rein spécifiquement impliquée dans la réabsorption du magnésium et du calcium. Le modèle de souris permettant d’étudier cette maladie n’est pas totalement représentatif de la pathologie humaine. Nous souhaitons donc créer un modèle de souris génétiquement modifié, portant une mutation génétique humaine de cette maladie, permettant de mieux la comprendre et de tester de nouveaux traitements.		Mouse models 2016
2017	Stephane NEDELEC	Paris	Fondation Maladies Rares		Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant, 2, AD SMALED2	Development and characterization of preclinical Human and Mouse models of Spinal Muscular Atrophy to determine the mechanisms of selective motor neuron impairments	Les amyotrophies spinales sont des maladies génétiques neurodéveloppementales rares caractérisées par une dégénérescence sélective de certains neurones conduisant à une paralysie et parfois à la mort des patients. Comprendre les mécanismes qui protègent certains neurones pourrait permettre de découvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Nous étudions donc les bases cellulaires et moléculaires sous-tendant la résistance ou la sensibilité de groupes particuliers de neurones moteurs dans un cas infantile sévère associé au gène BICD2 et caractérisé par une atteinte sélective des neurones innervant les jambes. Nous sommes parvenus à générer in vitro ces neurones lombaires à partir de biopsies de patients. Ainsi nous étudierons en détail leurs caractéristiques afin de déterminer ce qui les fragilisent comparés à d’autres populations neuronales. L’étude d’une souris mimant le défaut génétique des patients sera indispensable afin de compléter nos données in vitro.		Mouse models 2016
2019	Christelle PEYRON	Lyon	Fondation Maladies Rares		Narcolepsy type 1	Development of an hypocretin-KO rat model of narcolepsy type 1	La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie orpheline très handicapante qui concerne 0,025 à 0,05% de la population et se caractérise par une hypersomnolence diurne et des cataplexies, souvent associées à des hallucinations, des paralysies du sommeil et un sommeil de nuit perturbé. La NT1 est une maladie chronique qui apparaît généralement à l’adolescence. Nous avons montré que la NT1 est due à la mort des neurones à hypocrétine de l’hypothalamus. La cataplexie est un symptôme majeur de la narcolepsie. C’est une perte de tonus musculaire pendant l’éveil (provoquant la chute du patient) qui est induite par une émotion positive comme le rire ou la surprise. Il n’existe pas de cure pour cette maladie, les traitements actuels sont seulement symptomatiques et les mécanismes neurobiologiques sous-jacents très mal connus. Afin de mieux comprendre la dynamique d’activation entre les populations neuronales impliquées, nous développerons un modèle animal original de narcolepsie.	La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie orpheline très handicapante qui concerne 0,025 à 0,05% de la population et se caractérise par une hypersomnolence diurne et des cataplexies et un sommeil de nuit perturbé. La cataplexie est un symptôme majeur de la narcolepsie. C’est une perte de tonus musculaire pendant l’éveil (provoquant la chute du patient) qui est induite par une émotion positive comme le rire ou la surprise. Il n’existe pas de cure pour cette maladie et les traitements actuels sont seulement symptomatiques. Grâce au soutien de la fondation, nous avons créé un modèle animal original de narcolepsie qui nous permet d'étudier les mécanismes neurobiologiques qui conduisent à l'expression des cataplexies. Une meilleure compréhension de ces mécanismes nous permettra de mieux les cibler et les traiter.	Models 2019
2017	Agnes DUMAS	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital adrenal hyperplasia, Isolated anorectal malformations or syndromic, Crohn's disease, Juvenile idiopathic arthritis, Mucoviscidosis	Transition Platforms: Understanding the Expectations of Parents of Young People with Rare Diseases	Contexte: Les jeunes malades sont confrontés à la transition des soins de la pédiatrie aux services d’adultes. Les recommandations scientifiques s’accordent toutes sur la nécessité d’une préparation en amont du passage et sur le besoin d’impliquer les adolescents et leurs parents. A cet égard, plusieurs hôpitaux ont récemment construit des « plateformes de transition ». Les plateformes ont été conçues pour répondre d’abord aux attentes des jeunes malades. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’intervention à destination des parents. Pour améliorer l’offre de soins, il est indispensable de savoir quelles sont les difficultés et les attentes des parents de jeunes malades. Objectifs: -Caractériser, dans des contextes médicaux et sociaux différents, le vécu de la transition, du point de vue des parents de jeunes porteurs de maladies rares ; -Identifier les attentes des parents vis-à-vis de la prise en charge de leur enfant au sein d’une plateforme de transition. Méthodes: Il s’agit d’une étude qualitative menée par entretiens auprès d’un échantillon de parents de jeunes accueillis au sein des platefromes de transition de deux hôpitaux franciliens. Des entretiens seront également menés avec des représentants d’associations impliquées dans les plateformes pour bénéficier de leur expertise. Des observations seront également conduites dans les plateformes pour en comprendre le fonctionnement. Résultats attendus: La recherche aboutira à une meilleure adéquation de l’offre de soin et d’accompagnement aux spécificités des maladies rares et au développement d’interventions entièrement dédiés aux parents. Ces retombées seront majeures pour les deux plateformes impliquées dans le projet, mais aussi pour les plateformes en construction dans d’autres lieux.	Les résultats de l’étude mettent en relief deux éléments notables, l’un sur les manières socialement différenciées dont les parents appréhendent leur place dans les services de médecine pour adulte, l’autre sur le conflit de normes et de valeurs qu’ils traversent au moment de la transition, entre la volonté de prendre soin de leur enfant et celle de le rendre autonome. En effet, les résultats montrent que la capacité de négociation de la place accordée en secteur adulte n’est pas équitablement répartie selon l’origine sociale des parents, faisant écho aux travaux de S. Fainzang (2015). Dans notre étude, la transition était perçue comme brutale voire violente par les parents qui pensaient (à tort) que l’exclusion des consultations en secteur adulte était non négociable, et qui étaient le plus souvent des mères issues des classes populaires. Pour ces mères, la transition équivalait alors parfois à un déni des savoirs qu’elles avaient pu acquérir au cours des années, voire à la perte d’une place symbolique et à un renoncement à une partie de leur identité, en particulier quand elles avaient interrompu leur activité professionnelle pour s’occuper de leur enfant. Leur « travail » d’accompagnement (Corbin & Strauss 1988) et leur investissement était ainsi remis en cause au moment de la transition, amenant certaines mères à un profond bouleversement de leur identité, amenant à une forme de seconde « rupture biographique » (Bury, 1982), après la première rupture causée par la survenue de leur enfant. Au‐delà des différences entre classes sociales, les résultats montrent que ce sont également les catégorisations genrées auxquelles les mères ont pu être assignées dans l’histoire du parcours de soins de leur enfant qui jouent dans leur vécu de la transition. Les mères qualifiées comme ayant des inquiétudes excessives au moment du diagnostic semblent être empêchées par la suite de faire valoir leur place en secteur pour adulte, instaurant ainsi une répétition de violences symboliques. La transition s’inscrit plus largement pour les parents dans un conflit de normes entre la volonté de « prendre soin » (care) et celle d’autonomiser l’adolescent. Si ce conflit de normes se pose à tout parent au moment de l’adolescence, il relève d’enjeux plus complexes pour les parents d’enfants malades, liés d’abord à l’effort de normalisation de la maladie (Mougel, 2009), qui va à l’encontre du processus d’autonomisation. Ce conflit entre les normes de care et celles d’autonomisation se pose de manière encore plus aigüe lorsque les jeunes ne suivent plus leur traitement ou délaissent leur suivi médical malgré un risque de complications. Dans ce contexte, certaines mères estiment que ne plus assister aux consultations les empêchent de pouvoir protéger leur enfant : n’ayant plus accès aux médecins ou aux informations nécessaires sur les traitements, elles ne peuvent plus effectuer leurs tâches de supervision et d’alerte auprès des soignants (Young et al., 2002 ; Harden, 2005). Ce conflit de normes s’ajoute de surcroit à un conflit de temporalité entre la transition médicale, qui débute à 18 ans avec le passage à la majorité juridique et le droit à gérer seul sa santé, et la temporalité du passage à l’âge adulte, qui a lieu de plus en plus tard dans les sociétés occidentales contemporaines (l’âge moyen à la décohabitation parentale est ainsi de 23 ans en France et l’accès à un emploi stable se fait en moyenne à 27 ans (INSEE, 2018). En effet, à 18 ans, le jeune est toujours « à la charge » de ses parents, qui ont une responsabilité financière mais surtout morale vis‐à‐vis de leur enfant et de la santé de leur enfant, ce qui soulève des tensions fortes lorsque le jeune habite avec ses parents. Cette étude comportait des limites, les parents éprouvant des difficultés ayant peut‐être davantage souhaité participer à l’étude. Mais cela n’a pas constitué un biais en tant que tel car la démarche qualitative ne cherche pas à quantifier les problèmes mais à les expliquer. De plus, les pathologies incluses étaient loin de représenter l’ensemble des maladies rares, tout en étant très diversifiées les unes des autres. Malgré cette diversité, nous avons pu analyser les effets de l’origine sociale et du genre dans les façons dont les parents appréhendaient la transition et ainsi mettre en lumière des réflexions intéressant l’ensemble des parents d’adolescents porteurs de maladies rares.	Sciences humaines et sociales 5
2017	Lionel DANY	Marseille	Fondation Maladies Rares		Systemic lupus erythematosus	Psychosocial consequences of systemic lupus erythematosus: a study of patients and their spouses	Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique rare (1/2000 habitants) qui évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. Les personnes atteintes sont le plus souvent des femmes jeunes en âge de procréer. Le LES impacte la vie de couple comme la vie familiale (conditions de vie du couple sur le plan financier, émotionnel, relationnel ou sexuel). De plus, la maladie et ses traitements peuvent entraver la possibilité de construire un projet familial (grossesse). L’étude Psy-LUP a pour objectif d’étudier les répercussions du LES sur la participation sociale des malades, c’est-à-dire sur leur possibilité de s’impliquer dans les différents domaines de la vie quotidienne. Ces répercussions pourraient être d’autant plus importantes que la maladie lupique est active et qu’elle se complique d’atteintes sévères telles que l’atteinte rénale. Nous souhaitons étudier la façon dont les personnes malades et leurs proches (conjoint en particulier) se représentent la maladie lupique, la façon dont cette maladie s’inscrit dans leur histoire de vie, comment les personnes se sont adaptées à cette maladie et quel impact elle a pu avoir sur leur participation sociale, leur soutien social, leur vie de couple. L’étude Psy-LUP sera réalisée au sein de différents services de soins, et par des entretiens téléphoniques à domicile, avec deux grands axes : (1) une étude par questionnaire auprès de malades ; (2) une étude qualitative par entretiens de recherche auprès de malades et de leurs conjoints. L’ensemble des données recueillies permettra de cibler les interventions auprès 1) des malades et de leurs proches, en termes d’éducation thérapeutique, d’accompagnement psychosocial, de groupes de soutien (associations) ; 2) des soignants prenant en charge des personnes atteintes de LES, pour qu’ils puissent intégrer les enjeux du vécu des malades dans leur pratique de prise en charge et leur réflexion sur les stratégies thérapeutiques.	-	Sciences humaines et sociales 5
2017	Maria POPA-ROCH	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Ehlers-Danlos syndrome, Ondine syndrome Juvenile arthritis	Rare Invisible Disease and Schooling of Children	L'objectif de ce programme de recherche est de favoriser l’inclusion scolaire des enfants atteints des syndromes d’Ehlers-Danlos, d’Ondine et d’arthrite juvénile. En effet, les parents membres des associations partenaires et les cliniciens qui reçoivent ces jeunes en consultation, nous ont fait part des difficultés que les enfants rencontrent et qui sont des barrières à leur épanouissement à l’école. Très souvent, les témoignages font part de résistances de la part du corps enseignant et d’attitudes qui pourraient être délétères aux apprentissages : comme le handicap n’est pas visible et les difficultés méconnues, les enseignants se trouvent inquiets et ressentent de l’inconfort face à ces élèves différents. Ce programme, mené en collaboration entre des parents, des médecins et des chercheurs en psychologie, vise à montrer comment la réussite de jeunes porteurs de ces syndromes peut dépendre des enseignants. Nous mesurerons les attitudes des enseignants (conscientes ou non) et les capacités cognitives des élèves porteurs de ces maladies rares et de leurs pairs non malades. L’hypothèse que nous formulons est que si ces jeunes réussissent moins bien leur scolarité que les autres élèves, ce n’est pas une question de niveau objectif d’intelligence et de raisonnement mais cela dépend de comment ils sont perçus par leurs enseignants. Ces résultats vont nous permettre de mettre au point une formation spécifique pour les enseignants afin de diminuer leurs résistances et leurs a priori face aux élèves porteurs de maladies rares et peu connues. Cette formation sera testée expérimentalement avant de l’inclure dans le programme de formation des futurs enseignants pour améliorer les bénéfices de l’inclusion scolaire des enfants porteurs de handicaps invisibles.	Trois résultats importants sont à retenir peuvent être mentionnés. Premièrement, les résultats de cette étude n'ont révélé aucune différence significative entre le groupe des enfants atteints d’AJI et le groupe contrôle, tant au niveau de l'évaluation neuropsychologique complète que sur les tâches d'estimation des performances scolaires. Nos recherches indiquent que les enfants atteints d'AJI ont donc toutes les chances d'évoluer positivement dans leur parcours scolaire. Deuxièmement, les enfants AJI se jugement plus jugement sur la dimension compétence plus favorablement que leurs pairs sans pathologie. Nous interprétons ces résultats comme le reflet du besoin d’occuper une place valorisée auprès de leurs pairs. Nous tenons cependant à mentionner les caractéristiques de l’échantillon c’est-à-dire des familles recrutées sur la base de volontariat, d’une part et issues de milieux socioéconomique favorisés avec une forte implication et un soutien important du parcours scolaire des enfants. Cette étude met en évidence l’importance d’étudier le Soi des personnes avec un handicap invisible puisqu’elles semblent mettre une place des stratégies singulières face à la perception sociale du handicap. Les résultats sont encourageants car ils vont dans le sens de l’importance du soutien de élèves en situation de handicap invisible dans leur cursus scolaire, aussi bien par les familles mais surtout par les enseignants. Troisièmement, les résultats concernant les enseignants montrent l’importance de facteurs modifiables par la formation, c’est-à-dire les attitudes, le sentiment d’auto-efficacité et leur bien-être. Les études suggèrent que les enseignants ne sont pas assez formés à exercer leur rôle en école inclusive. L’insuffisante formation crée un contexte favorable aux perceptions négatives des enfants en situation de handicap, au stress et aux relations de faible qualité avec ces derniers. Des formations ciblées à l’inclusion d’enfants porteurs de handicaps invisibles apparait comme le moyen privilégié et crucial quant à la scolarisation réussie des enfants.	Sciences humaines et sociales 5
2017	Pierre ANCET	Dijon	Fondation Maladies Rares		Congenital Giant Naevus	Study Congenital Giant Naevus: Psychology, Info-Com, Health, Transdisciplinary, Ethics	Le nævus géant congénital est une malformation rare de la peau, caractérisée par de grains de beauté géants sur le corps et/ou visage. Ils varient en teint du marron rougeâtre au noir et peuvent être lisses ou recouverts de poils ou de bosses. La chirurgie plastique à répétition est généralement proposée pour prévenir contre les cancers graves qui surviennent chez 5% des enfants atteints, sans moyen à ce jour de connaître son efficacité ni les bénéfices par rapport aux risques encourus. Ainsi, ce projet de recherche porte sur les conséquences psychosociales et sur les moyens d’améliorer leurs retentissements. Nous étudierons les défis : 1. des parents : qu’ont-ils ressenti lors de la découverte du nævus à la naissance ? Ont-ils été bien informés par les équipes médicales ? Combien de temps a duré leur errance diagnostique et quel était l’effet sur leurs relations avec le bébé ou les médecins ? 2. des enfants, adolescents et adultes porteurs du nævus : quels sont les ressentis dans le rapport à soi et aux autres personnes, que ce soit en face à face ou sur des réseaux sociaux ? Notre approche fera intervenir des médecins, des chercheurs en sciences humaines (philosophie, psychologie, communication) et des représentants professionnels des associations de familles françaises. Cette équipe interdisciplinaire collaborera avec une autre association dont le but est de proposer des ateliers pour des personnes ayant un handicap esthétique et notamment un nævus géant, utilisant des techniques de compensation cognitives et comportementales déjà testées avec succès dans le cadre de brûlures ou d’autres malformations. Une bande dessinée dont l’héroïne est visiblement atteinte d’un nævus géant fera partie des outils et la diffusion des informations se fera par le biais des réseaux sociaux et associatifs. Des entretiens et d’autres analyses seront réalisés avant et après la réalisation des ateliers pour évaluer leur efficacité.	Notre étude a confirmé que les conséquences psychiques de la différence physique visible dans la construction de soi varient dans des proportions surprenantes pour des atteintes très proches, ce qui rejoint des revues de littérature à ce sujet (Billaud Feragen, 2012, p. 365 ; Masnari, 2019). De même, nous avons relevé le fait que pouvoir cacher sa différence sous des vêtements ou l’étendue de celle-ci sont de mauvais prédicteurs de la difficulté à vivre avec elle (même après une chirurgie, d’autant que celle-ci laisse des traces de greffe de peau comme chez les grands brûlés). Des personnes semble-t-il très peu touchées peuvent souffrir bien davantage du regard porté sur elles que d’autres dont l’atteinte est plus étendue et plus grave sur le plan fonctionnel. Nous avons décidé de réaliser des entretiens avec des personnes qui ont eu une capacité d’adaptation (coping) précoce, des personnes souvent présentes sur les réseaux sociaux ou au sein des associations qui souhaitent partager leur expérience notamment en direction des plus jeunes. L’idée n’est certainement pas d’inciter les plus jeunes à se montrer avec leur particularité sur les réseaux sociaux, ce qui les expose à une possible violence ou à du harcèlement. Aussi avons-nous enquêté également sur cet aspect de l’exposition en ligne avec nos collègues d’info-com, ce qui nous a conduits aux résultats suivants : - il est possible d’avoir de vraies relations, très intimes, à distance : la relation par l’intermédiaire de moyens dits virtuels n’est pas une « relation virtuelle ». Les groupes fermés sont une manière efficace de rencontrer des personnes qui partagent un vécu lié à une atteinte rare malgré la distance géographique. Ce mode de communication est à préférer à la présentation de soi en ligne devant le grand public qui suppose beaucoup de recul par rapport aux commentaires (le cyberharcèlement est même plus pénible encore que le harcèlement ordinaire) - Ies pratiques de pairémulation sont pertinentes, y compris en ligne. Il convient toutefois de souligner que des influenceurs et influenceuses, à partir d’un certain degré de notoriété, ne sont plus exactement des pairs, puisqu’ils ou elles ont fait de leur spécificité une ressource, y compris financière puisque notre équipe a repéré du placement de produit et une dérive commerciale dans la mise en scène de soi - Les personnes plus âgées (jeunes adultes) restant des pairs ont évoqué toute une série d’adaptations personnelles pour pallier les difficultés par exemple le « fake it to make it » (que l’on peut traduire par : « fais semblant jusqu’à le devenir vraiment ») n’a rien d’illégitime lorsque l’enjeu est seulement une question d’apparence. Cette approche a été défendue par une personne qui a pratiqué le théâtre depuis l’âge de 4 ans, ce qui l’a habituée au regard des autres malgré un naevus étendu sur le visage. - Beaucoup de personnes interrogées ont rapporté l’importance d’activités comme le théâtre, le chant, la danse, le sport ou toute autre pratique développant l’efficience du corps et une conscience du corps vécu plutôt qu’une focalisation sur l’apparence du corps. Cela permet une habitude de la visibilité assumée, ce sont des moyens repérés comme très efficaces par les adultes interrogés à propos de leur parcours. Cela ne permet pas de supprimer la difficulté sociale, mais d’en faire suffisamment l’expérience par l’exposition publique pour savoir la déjouer habilement, surtout lorsque ces activités sont pratiquées depuis le plus jeune âge. - Loin de devoir protéger les enfants de leur exposition ou de leur permettre de se contenter du repli sur eux-mêmes, il apparaît donc important de susciter en eux l’envie de jouer avec le regard et des bases pour se projeter à sa façon en tant qu’acteur du quotidien. Apprendre à jouer un personnage, avoir les capacités d’agir pour paraître quelqu’un de confiant jusqu’à pouvoir le devenir est essentiel pour faire face. Cela permet de souligner un paradoxe concernant la position de l’acteur : ce qui n’est au départ qu’un simple jeu indépendant d’une recherche identitaire va donner du jeu dans le rapport à ses multiples identités, et permettre par exemple de se dessaisir d’une de ses identités de victime ou de malade au profit d’une facette de ses identités qui sans ce jeu n’aurait pas pu s’affirmer. - Le dialogue et le jeu n’ont pas lieu qu’avec les autres : ils favorisent également le dialogue avec soi-même et sa propre image, contre l’empreinte du stigmate qui rigidifie le rapport à soi et limite l’évolution positive de l’image de soi. Reprendre ce dialogue au sein d’activités apparemment anodines, se concentrer sur les sensations de son propre corps dans un espace intime, octroie une possibilité de dialogue avec soi-même et de redécouverte sensorielle. - Réinvestir son corps par la sensorialité tactile, la proprioception en les articulant à la visibilité du corps a été une démarche également souvent citée par nos enquêtés. Elle donne le droit de s’aimer et d’apprécier son corps en instaurant un dialogue entre l’image de son corps et la sensation de celui-ci. Cette renarcissisation passe par la conscience du corps tout autant que par sa visibilité. Cette assise sensorielle peut se suffire à elle-même ou aider à se lancer dans des pratiques esthétiques qui ne vont pas de soi pour les personnes marquées par un stigmate. Prendre soin de soi contribue à restaurer une image de soi fragilisée et très valorisante pour nos enquêtées. Ce principe, valorisé par la socio-esthétique qui combine travail sur l’image de soi et l’apparence y compris pour des personnes semble-t-il très peu valorisables, permet d’encourager les individus à s’apprécier et leur permet de se sentir plus légitimes à entreprendre des pratiques esthétiques ou de contrôle de leur corps. - En écho à la sensorialité corporelle, parmi les ressources évoquées par les enquêtés se trouve l’attention au présent, la préservation de moments privilégiés permettant d’échapper à la menace d’envahissement psychique par l’obsession de son apparence. La conscience du présent vise à se concentrer sur ce qui est en train d’être ou d’être fait pour réduire le « bruit » mental associé à la spécificité d’apparence. - Différents moments cruciaux de la construction de soi peuvent être identifiés, depuis la découverte de la maladie (touchant d’abord les parents et la sphère familiale), jusqu’à l’entrée dans le monde du travail et aux relations sociales adultes, en passant par l’épreuve scolaire (le rapport aux enseignants et aux autres), la relation aux autres à l’adolescence et durant les phases de séduction. Tous ces moments peuvent être considérés comme des formes d’épreuves, variables en fonction du contexte social. Mais cette notion d’épreuve ne doit pas être envisagée seulement péjorativement : il apparaît possible de se forger par l’épreuve (Martucelli, 2006) dans la mesure où l’on dispose de ressources personnelles et d’appuis sociaux, familiaux, économiques et culturels suffisants. Par l’entraînement à l’exposition réitérée, certains sujets parviennent à déjouer les rôles sociaux imposés, comme ont pu le souligner un certain nombre des personnes interrogées. Cela va tout à fait dans le sens du programme d’ETP que notre équipe a contribué à créer, visant à l’apprentissage du coping face au regard des autres et à ses effets comme l’auto-dépréciation de soi et de son image.	Sciences humaines et sociales 5
2017	Sebastien RUFFIE	Pointe-à-Pitre	Fondation Maladies Rares		Sickle cell disease	Sickle cell disease, neurocognitive disorders and social participation	La drépanocytose, maladie génétique la plus fréquente en France, justifie du fait de sa sévérité une prise en charge précoce pour en réduire la morbidité et la mortalité. En Guadeloupe un dépistage systématique dès la naissance favorise la prise en charge médicale précoce associée à un suivi psychologique et social. Les enfants drépanocytaires, du fait de leur anémie importante, peuvent présenter des complications neurologiques incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC) se développant avec ou sans signes cliniques. Un risque majeur associé à ces AVC est l’impact sur le fonctionnement intellectuel général et les capacités d’acquisition, se traduisant pour l’essentiel par des troubles neuropsychologiques affectant le fonctionnement intellectuel, les fonctions exécutives et attentionnelles. L’objectif de ce projet est d’étudier, chez les enfants et adolescents drépanocytaires (6 à 16 ans) suivis en Guadeloupe, l’influence de ces troubles neurocognitifs sur la participation sociale non explorée jusqu’alors, contrairement à l’impact négatif bien documenté de la drépanocytose sur la qualité de vie. Les résultats des évaluations de la participation sociale seront analysés en fonction de la nature des troubles neuropsychologiques à partir d’une approche transdisciplinaire. Les troubles neuropsychologiques seront recherchés par les psychologues et neuropsychologues cliniciens régulièrement impliqués dans la prise en charge de ces patients avec les tests appropriés habituels. Pour évaluer leur participation sociale, les méthodes adaptées pour détecter les obstacles et les facilitateurs engagés dans l’intégration sociale des individus, seront utilisées (MHAVIE et MQ,). Des entretiens semi-directifs complèteront le recueil qualitatif de données. Les résultats attendus portent sur la compréhension de l’impact des troubles neurocognitifs sur les difficultés personnelles et/ou relavant de l’environnement rencontrées par ces patients dans leur participation sociale.	La drépanocytose, maladie génétique affectant l’hémoglobine, est la pathologie la plus fréquente en France. En Guadeloupe, où elle est une priorité de santé publique, un dépistage systématique dès la naissance favorise la prise en charge médicale précoce associée à un suivi psychologique et social. Les enfants drépanocytaires, du fait de leur anémie importante, peuvent présenter des complications neurologiques incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC) se développant avec ou sans signes cliniques. Un risque majeur associé à ces AVC concerne une atteinte des fonctions exécutives et attentionnelles. La maladie entraîne également des conséquences psychosociales sur l’enfant et sa famille, dans une gestion d’un quotidien marqué par les contraintes (variations de température, exposition solaire, effort lors des activités...). Entre stigmatisation de la maladie et restrictions d’activités, l’enfant peut ainsi rencontrer des situations dans lesquelles il ne réalise pas pleinement ses habitudes quotidiennes et ses rôles sociaux. Ces éléments sont regroupés sous la notion de participation sociale, conceptualisée par le modèle systémique du Processus de Production du Handicap (PPH). Objectifs et méthode : L’objectif de ce projet était d’étudier la participation sociale d’enfants et adolescents drépanocytaires (6 à 16 ans) suivis en Guadeloupe, pouvant présenter des troubles neurocognitifs. Ce champ d’investigation est neuf, contrairement à l’impact négatif bien documenté de la drépanocytose sur la qualité de vie. Les résultats des évaluations de la participation sociale ont été analysés en fonction de la nature des troubles neuropsychologiques à partir d’une approche transdisciplinaire, combinant des données médicales, neuropsychologiques, et sociologiques. Sur le plan méthodologique, l’échantillon était composé d’un groupe de 81 drépanocytaires (sur une cohorte totale de 102 sujets) et d’un groupe contrôle composé de 45 individus sains ayant des caractéristiques socio-démographiques similaires. Les troubles neuropsychologiques ont été recherchés par les psychologues et neuropsychologues cliniciens régulièrement impliqués dans la prise en charge de ces patients avec des tests d’évaluation des fonctions exécutives (i.e., WISC5, BRIEF, Figure de Rey, NEPSY-II). Pour évaluer la participation sociale, une échelle permettant l’évaluation du degré de réalisation, des aides et difficultés dans l’accomplissement des habitudes de vie a été utilisée (MHAVIE). Un second outil (MQE) a permis d’identifier les obstacles et les facilitateurs engagés dans l’intégration sociale des individus. Enfin, des entretiens semi-directifs ont complété le recueil quantitatif de données. Les résultats portent sur la compréhension de l’impact des troubles neurocognitifs sur les difficultés personnelles et/ou relevant de l’environnement, rencontrées par ces patients dans leur participation sociale. Principaux résultats obtenus Dans le cadre de l’évaluation clinique et psychologique, 76 drépanocytaires ont réalisé la totalité des tests psychométriques et neuropsychologiques. Quinze ne présentaient aucun des déficits recherchés. Les analyses portent sur les enfants restants. Près de 75% des enfants ne présentent aucun des troubles neurocognitifs testés. Ils se situent dans la zone moyenne et moyenne forte. Des dysfonctionnements sont toutefois mis en évidence, les fonctions cognitives les plus atteintes étant l’inhibition, l’attention sélective, l’efficience globale. La grande majorité des parents relèvent peu de perturbations exécutives à l’indice exécutif global, en métacognition et en régulation comportementale. Dans cette population d’enfants ayant un suivi homogène, le taux d’accident ischémique cérébral est faible (1.4% tous âges confondus). Cela est probablement en lien avec le dépistage précoce de la vasculopathie cérébrale et la mise en place de traitement intensifié. Sur le plan sociologique, une première analyse porte sur la comparaison des groupes quant aux résultats liés à la participation sociale (i.e., scores de la Mhavie : global, lié aux activités quotidiennes, aux rôles sociaux, et aux catégories composant chaque sous-score). Tout d’abord, les données liées aux caractéristiques socio-démographiques montrent des différences significatives : ainsi, le fait d’être drépanocytaire semble être corrélé avec des configurations familiales voire géographiques particulières : les drépanocytaires sont concentrés dans ce qu’on a qualifié de zone centrale de l’île (urbanisée), peut-être pour des raisons de proximité des soins et d’accès à l’hôpital. Mais l’échantillon n’est pas assez important pour le dire avec certitude. D’autre part, sur le plan familial, la situation de parent isolé (la mère dans la majorité des cas) est surreprésentée chez les drépanocytaires. On peut également noter la différence liée à la CSP maternelle, les catégories inférieures (comprenant les ouvrières et les employées) et inactives (femmes en recherche d’emploi ou sans activité professionnelle) étant surreprésentées chez les drépanocytaires. La pathologie des enfants induit des ruptures de carrière, des pertes d’emploi du fait des absences répétées, voire parfois l’impossibilité de maintenir une activité professionnelle lorsque la maladie est particulièrement symptomatique et que les conséquences (en termes de crises, d’hospitalisations et de problèmes de santé) sont importantes. Une part importante des drépanocytaires n’a pas renseigné la CSP paternelle. Dans de nombreux cas, les répondants ont précisé oralement n’avoir plus aucun contact avec leur père et ne pas connaître sa situation professionnelle actuelle. Ces éléments sont conformes à la littérature, qui montre l’impact de la drépanocytose sur la cellule familiale. La survenue, puis le vécu de la maladie conduisent à un éclatement du noyau parental ; la mère est souvent le seul parent à gérer le quotidien de l’enfant drépanocytaire. Conformément à nos hypothèses, les scores de participation sociale globale, et de réalisation des activités courantes et des rôles sociaux, sont significativement plus faibles chez les sujets drépanocytaires, attestant qu’ils rencontrent des restrictions dans l’accomplissement de leurs habitudes de vie, à l’exception de la catégorie Travail que nous avons considérée comme habitude de vie non pertinente, et des Relations Interpersonnelles. Pour cette dernière, les groupes ne se distinguent pas sur le plan des relations entretenues au sein de la cellule familiale et amicale proche, mais le passage d’une sociabilité « interne » à une sociabilité « externe » est plus problématique. Les jeunes drépanocytaires évoluent dans une diversité d’environnements et une multitude de cadres de socialisation, constituant des freins ou, au contraire, contribuant à faciliter leur participation sociale. Une deuxième analyse visait à répondre à la question suivante : Comment ces jeunes drépanocytaires perçoivent-ils ces environnements physiques et sociaux comparativement à des jeunes du même âge ? Comment facilitent-ils ou au contraire rendent-ils plus difficile leur participation sociale ? Tous les facteurs environnementaux composant la MQE sont perçus plus négativement par les jeunes drépanocytaires que par leurs pairs, à l’exception des facteurs renvoyant aux services socio-sanitaires (perçus comme des facilitateurs) et liés aux systèmes politiques (perçus comme des obstacles) pour lesquels les groupes ne se différencient pas. Dans le micro-environnement, le soutien familial apparait comme un facteur environnemental facilitateur, tout comme le soutien amical bien que de façon moins saillante que chez les pairs. La sphère scolaire est un environnement dans lequel les drépanocytaires rencontrent davantage de difficultés ; de plus l’appui des camarades, et le soutien des enseignants et plus largement les services éducatifs constituent des ressources, mais moins saillantes pour les sujets malades. A l’échelle macro-environnementale, les orientations et politiques publiques entravent également la participation de ces jeunes et font l’objet de représentations négatives, bien que comparables à celles de leurs pairs. S’ils ne sont pas décrits comme des obstacles, les facteurs contextuels renvoyant aux offres et activités culturelles, sportives et de loisirs constituent des facilitateurs moins importants qu’ils ne le sont chez leurs homologues sains. Une partie de nos analyses a porté plus spécifiquement sur l’environnement familial et les impacts de la maladie sur la structuration familiale. La situation monoparentale affecte sélectivement la participation sociale des répondants drépanocytaires, alors que la situation d’un foyer autour d’un couple contribue à l’améliorer. Dans les familles isolées, les mères, car ce sont le plus souvent elles qui ont la charge de l’enfant, sont fragilisés par les conséquences sociales et économiques de la maladie, et ne disposent pas toujours des ressources pour pouvoir accompagner leurs enfants à participer socialement, comme semble l’indiquer les écarts liés à la CSP familiale. Il y a ainsi, chez le groupe des enfants drépanocytaires, une moindre participation globale et de réalisation des rôles sociaux quand les parents sont inactifs que lorsqu’ils appartiennent aux professions intermédiaires-supérieurs. Le cumul de la monoparentalité et des difficultés économiques fragilise donc davantage leur participation sociale. Intérêt social des résultats : A partir de la perspective offerte par un cadre d’analyse systémique, intégrant des facteurs internes et externes à l’individu, cette étude a permis une meilleure connaissance de l’expérience et des difficultés des jeunes malades mais également de leur entourage. En plus de nourrir la réflexion des chercheurs, d’alimenter l’intérêt et questionner les pratiques des professionnels et des acteurs locaux qui agissent à différents niveaux et dans diverses sphères du jeune drépanocytaire : personnels médicaux, scolaires et parascolaire, associations locales, décideurs politiques, institutions pertinentes (MDPH, Rectorat). D’un point de vue social, comme médical, le projet a permis de discuter avec l’institution Rectorale, et particulièrement l’inspectrice ASH, afin d’améliorer la participation scolaire de ces jeunes, par une évolution du dispositif PAI, et un guide d’accueil et d’accompagnement scolaire des jeunes drépanocytaires. Par ailleurs, ce projet a également permis aux médecins de signaler objectivement aux parents, grâce aux tests effectués, les difficultés que vivent leurs enfants en leur expliquant les problèmes, entre autres cognitifs qu’ils peuvent vivre. Il a favorisé également la mise en place de remédiations cognitives spécifiques et individualisées à plus grande échelle. Enfin, un travail de vulgarisation de nos connaissances a permis de restituer ces résultats aux patients, leurs parents, les associations, les professionnels et les institutions.	Sciences humaines et sociales 5
2017	Stephanie MAZZA	Lyon	Fondation Maladies Rares		Narcolepsy type 1	Study of the academic and professional path of narcoleptic patients	La narcolepsie de type 1 est une maladie chronique du sommeil, rare, invalidante, caractérisée par une somnolence anormale et des chutes du tonus musculaire liées aux émotions (cataplexies). Elle débute dans l’enfance ou chez l’adulte jeune. Ses symptômes sont responsables d’un handicap important et restent souvent mal compris par l’entourage. D’autres affections sont souvent associées à la narcolepsie (dépression, anxiété, obésité). Peu d’études se sont intéressées à l’impact de la narcolepsie sur le parcours scolaire et professionnel des patients. Les facteurs de handicap liés aux caractéristiques de la maladie et les déterminants de l’insertion des patients restent mal connus alors que ces informations permettraient d’informer les patients, de les guider dans leurs choix d’orientation et d’agir sur certains facteurs critiques. L’objectif de l’étude NarcoScol/NarcoVitae est de dresser un état des lieux du parcours académique et professionnel des patients narcoleptiques dans une vaste population nationale et d’en analyser les déterminants. Les patients seront recrutés dans les centres de référence/compétence prenant en charge des adultes et des enfants souffrant de Narcolepsie. Des questionnaires leur seront proposés dans le cadre de leur suivi habituel, ainsi qu’à des sujets témoins apparentés on non. Seront évalués: le parcours scolaire et professionnel, l’utilisation des dispositifs d’aide disponibles, la qualité de vie, la dépression, la somnolence, et, pour les patients, la sévérité de la maladie. L’étude évaluera également le retentissement financier de la maladie pour les patients et pour la société. L’étude NarcoScol/NarcoVitae permettra 1) une meilleure information des patients susceptible de les aider dans leurs choix d’orientation, leur formation et leur maintien dans l’emploi 2) La mise en place d’actions spécifiques en faveur de leur insertion scolaire et professionnelle.	Contexte : La narcolepsie de type 1 est une maladie neurologique chronique du sommeil, rare, invalidante, caractérisée par une somnolence anormale et des chutes du tonus musculaire liées aux émotions (cataplexies). Elle débute souvent dans l’enfance ou chez l’adulte jeune. Les symptômes de la narcolepsie sont responsables d’un handicap important au quotidien et restent souvent mal compris par l’entourage. De plus, de nombreuses autres affections sont associées à la narcolepsie, telles que la dépression, l’anxiété, ou l’obésité. Pertinence : Peu d’études se sont intéressées à l’impact de la narcolepsie sur le parcours scolaire et professionnel des patients. En particulier les facteurs de handicap liés aux caractéristiques de la maladie et les déterminants de l’insertion des patients restent mal connus. Une meilleure connaissance de ces déterminants permettrait d’informer les patients, de les guider dans leurs choix d’orientation et d’agir sur certains facteurs critiques. Objectifs : L’objectif de l’étude NarcoScol/NarcoVitae était de dresser un état des lieux du parcours scolaire et professionnel des personnes atteintes de narcolepsie dans une vaste population nationale et d’en analyser les déterminants. Méthodes : Des personnes adultes atteintes de NT1 et des « contrôles » (personnes de leur entourage, appariées pour le sexe et l’âge, ne souffrant pas de narcolepsie) ont été sollicitées par les médecins du centre de compétence/référence narcolepsies-hypersomnies rares où elles étaient suivies habituellement. Il leur a été proposé de répondre à un questionnaire en ligne sur leur parcours scolaire et professionnel ainsi qu’à différentes échelles (somnolence, dépression, symptômes psycho-comportementaux, échelle de déséquilibre effort/récompense au travail, qualité de vie). Résultats : - Au total, 235 patient.e.s (63,8% de femmes, 36,4±14,7 ans) ont participé, ainsi que 166 contrôles (69,9% de femmes, 40,3±14,4 ans). Les personnes atteintes de NT1 étaient moins souvent en couple et avaient moins d’enfants. Elles rapportaient moins de temps libre, et pratiquaient moins d’activité physique que les témoins. Les symptômes dépressifs et la somnolence diurne excessive étaient plus fréquents et la qualité de vie moindre, avec des difficultés dans les relations amicales et professionnelles. - Concernant le parcours scolaire, Les niveaux de diplômes obtenus ne différaient pas entre les patients atteints de NT1 et les témoins, mais les patients rapportaient davantage d’interruptions de la scolarité (20 % contre 8,5 %) et percevaient leur parcours comme plus difficile. Ils évoquaient plus Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport final 18 fréquemment des problèmes d’attention, d’absentéisme et de retard en cours, surtout lorsque la maladie avait débuté dans l’enfance. Parmi les élèves dont la maladie avait été diagnostiquée dans l’enfance, environ 60 % avaient bénéficié de soutiens spécifiques, principalement du temps supplémentaire pour les examens. - Les patients atteints de NT1 présentaient des parcours professionnels globalement comparables aux témoins en termes de taux d’emploi (69,5 % vs 77,0 %), de catégories socio-professionnelles et de périodes de chômage. Cependant, leurs carrières étaient marquées par davantage de travail à temps partiel (38,9 % vs 25,3 %), de changements de poste non souhaités et des difficultés à obtenir des promotions. Les patients rapportaient un déséquilibre effort/récompense accru lié à un niveau de récompense perçu comme plus faible, à des contraintes professionnelles et à un sentiment d’instabilité de leur emploi. En termes d’adaptations, 21 % des patients bénéficiaient d’aménagements professionnels (horaires flexibles, siestes, télétravail). Malgré ces aides, 16 % se sentaient incompris ou perçus comme paresseux, tandis que 59,2 % citaient la somnolence comme leur principal handicap au travail. Sur le plan économique, les revenus mensuels des patients étaient inférieurs à ceux des témoins ; ceci était plus marqué lorsque la maladie avait été diagnostiquée tardivement. - Enfin, la dépression et les troubles de l’attention étaient identifiés comme des facteurs associés à un parcours professionnel plus difficile, alors que le fait d’avoir fait l’expérience de la maladie pendant la scolarité était associé à un pronostic plus favorable. Discussion: Les résultats de l’étude NarcoScol NarcoVitae suggèrent que la plupart des patients atteints de NT1 pris en charge dans des centres spécialisés parviennent à atteindre leurs objectifs professionnels, mais que le prix à payer en termes d'efforts quotidiens, de concessions sur d'autres aspects de leur vie (familiale, amicale) et de charge psychologique est élevé par rapport à la récompense obtenue, avec notamment moins de perspectives de promotions et un impact financier négatif de la maladie. Davantage que les symptômes liés au sommeil, généralement bien pris en charge par les traitements existants, les comorbidités de la maladie telles que les troubles cognitifs (attention) et la dépression jouent un rôle essentiel dans le pronostic éducatif et professionnel des patients. De manière intéressante, l'expérience de la narcolepsie pendant la scolarité est associée à un meilleur pronostic professionnel. Cela suggère que la période scolaire pourrait servir de période critique d'ajustement en faciliter le développement de stratégies d'adaptation. Conclusion Ces résultats renforcent la nécessité d'une prise en charge globale des personnes souffrant de narcolepsie, incluant les dimensions psycho-cognitivo-sociales. Des études prospectives seront nécessaires pour évaluer quelles mesures (traitement pharmacologique ou non pharmacologique, soutien psychologique, développement des compétences psychosociales, adaptation de l'environnement...) sont susceptibles de réduire le fardeau scolaire et professionnel associé à la maladie.	Sciences humaines et sociales 5
2017	Virginie POSTAL	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Prader Willi syndrome	Communication in Prader-Willi syndrome: study of emotional control related to behavioural disorders, their daily repercussions and examination of innovative therapies	Le syndrome de Prader Willi (SPW) est une maladie génétique rare (1 naissance sur 25 000) et complexe, caractérisé par un retard intellectuel léger à modéré, des problèmes d’obésité et des troubles du comportement. Il se traduit par des difficultés d’intégration sociale, tout d’abord scolaires puis professionnelles (seuls 4 % des adultes PW en France vivent seuls). L’insertion en milieu ordinaire ou en service d’aide par le travail ainsi que la gestion au quotidien par les familles est difficile en raison de troubles de comportements très fréquents. Ainsi plus de 80 % des patients SPW présentent des crises de colère. Au regard de ces difficultés, de leur retentissement sur les familles et soignants (stress, fardeau...), l’identification des facteurs explicatifs des troubles permettrait une meilleure compréhension du syndrome dans sa globalité et une meilleure adaptation des prises en charge. La proposition de nouvelles pistes thérapeutiques est un enjeu majeur dans ce syndrome pour lequel il n’existe aujourd’hui aucun traitement médicamenteux. L’enjeu du projet PRACOM (PraderWilli Communication) est d’identifier et de caractériser les troubles du fonctionnement émotionnel notamment ceux liés à la colère et leurs conséquences au niveau comportemental, de les situer dans leurs contextes environnementaux (fréquence, cause, conséquences sur le bien-être et les relations parentales, scolaires ou professionnelles) et de proposer des pistes thérapeutiques innovantes visant à améliorer ces troubles du comportement. Différents questionnaires et d’entretiens semi-directifs seront administrés à des enfants et adultes présentant un SPW, à leur famille et aux professionnels des structures d’accueil. A l’issue de ces évaluations, 3 prises en charge innovantes seront évaluées afin d’offrir de nouvelles pistes thérapeutiques et pourront être élargies à des pathologies présentant des troubles similaires.	Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique rare et complexe causée par l’absence d’expression des gènes de la région q11-q13 du chromosome 15 paternel, et impliquant une diversité de symptômes cliniques, comportementaux et cognitifs handicapants le quotidien. Sa prévalence est estimée à 1 sur 20000 à 1 sur 25000 (Whittington et al., 2004). Concernant l’étiologie génétique, on observe majoritairement (70 à 75% des cas) une délétion totale (type I) ou partielle (type II) du chromosome 15 paternel. Dans 25 à 30%, il s’agit d’une disomie uniparentale maternelle. Et enfin, dans moins de 5% des cas, la pathologie est causée par d’autres mécanismes tels qu’une mutation ou une anomalie du chromosome. Le SPW est principalement caractérisé par une hyperphagie avec obsession de la nourriture, menant bien souvent à une obésité précoce. Les personnes atteintes de la pathologie ne ressentent pas le sentiment de satiété, et la plupart de leurs problèmes comportementaux sont reliés à cette caractéristique (Jauregi, Laurier, Copet, Tauber, & Thuilleaux, 2013) ce qui représente un obstacle majeur à leur intégration sociale. En effet, la majorité des patients (83 à 97 %, Rice & Einfield, 2015) sont sujets à des épisodes de crises de colère, voire des comportements agressifs (Woodcock, Oliver, & Humphreys, 2011). En règle générale, les patients ont des difficultés à s’adapter au quotidien ; ils montrent peu d’autonomie et présentent une mauvaise gestion émotionnelle des situations sociales. Sur le plan cognitif, les patients ont un quotient intellectuel autour de 60 en moyenne (Ho & Dimitropoulos, 2010) et on note un ralentissement général du traitement de l’information (Chevalère, 2014). Les chercheurs mettent en avant un déficit des fonctions exécutives (Chevalère et al., 2013 ; 2020, 2021, Jauregi et al., 2007). Chez les personnes atteintes du SPW des difficultés à interpréter les informations sociales et à lire et transmettre les informations émotionnelles nécessaires ont été montrés. On note par exemple des difficultés dans la reconnaissance des émotions faciales (Whittington & Holland, 2011, Debladis et al., 2019 ; Famelart et al., 2019). Ces différentes limitations, cognitives et comportementales constituent des freins à l’intégration sociale des patients atteints de SPW tant au niveau scolaire que professionnelle (seulement 4% d’entre eux vivent seuls, Laurier et al., 2015, et 1/3 sont sans emploi, Waters et al., 1990). Le SPW a également des répercussions au niveau familial en termes de bien-être et de qualité de vie. D’une part, des études ont rapporté que les parents d'enfants PW ont un manque d'informations important sur la maladie. Ce manque a comme conséquences une baisse de la qualité de vie avec un sentiment de perte de contrôle ou des symptômes dépressifs et anxieux (Mazaheri et al., 2013; Thomson, Glasson, Roberts, & Bittles, 2016; Van den Borne et al., 1999) ainsi que des restrictions dans les activités quotidiennes (Reilly, Murtagh & Senior, 2015). L’objectif du projet PRACOM était d’identifier et de caractériser les troubles émotionnelles et comportementaux associés au syndrome de Prader-Willi pouvant faire obstacle à la communication et rendant difficile l’intégration des patients dans le système scolaire ou professionnel et proposer des prises en charge innovantes visant à répondre à ces difficultés. La partie pédiatrique du projet (PRACOM 1) a permis d’objectiver une plus grande labilité émotionnelle des enfants atteints du SPW par rapport à la moyenne, ainsi qu’une irritabilité et des difficultés d’attention soutenue. Concernant les troubles du comportement, de façon générale, nous avons observé un retrait social, des problèmes de pensées, d’attention et d’agressivité mais avons constaté des variations interindividuelles importantes pouvant faire écho aux difficultés de prises en charge du syndrome. Cette variabilité se traduit également au niveau des crises de colère des enfants, dans leur fréquence, leur intensité et leur durée. La partie adulte du projet (PRACOM 2) confirme le même tableau clinique avec une labilité et une irritabilité plus importantes que la moyenne. Les études corrélationnaires menées dans cette partie ont permis montrer un lien entre l’anxiété-dépression, la colère et l’irritabilité et l’importance de l’hyperphagie. De même ; nous avons montré un lien entre les difficultés de contrôle de la labilité émotionnelle, l’irritabilité et la fréquence, la durée et l’intensité des crises de colère. Sachant que l’expression des crises de colère fait souvent obstacle à l’intégration sociale et professionnelle des patients, cela souligne l’intérêt de pouvoir améliorer la gestion du contrôle émotionnel chez les patients atteints du SPW. La labilité émotionnelle est également un facteur important sur le bien-être des parents. Les entretiens réalisés avec les parents et aidants professionnels des enfants et avec les parents des adultes PW mettent en exergue les préoccupations principales qui concernent ; les besoins des enfants et adultes (professionnels et occupationnels ainsi que besoins familiaux et sociaux), les besoins en termes de diagnostic et de prise en charge (à la fois pour les enfants et les parents) et de façon plus marquée pour les enfants, les difficultés liées à la gestion des crises de colère et de la déficience intellectuelle (par les professionnel. Ces différents éléments pris ensemble confirment l’intérêt pour les prises en charge thérapeutique, notamment celles visant à réguler le traitement des émotions. Trois prises en charge thérapeutiques ont été proposées (la t-VNS pour les enfants, un programme psychothérapeutique et la t-DCS pour les adultes) afin d’en évaluer la faisabilité et les premiers effets. Les trois programmes se sont avérés bien tolérés par les patients (parmi ceux présentant les troubles du comportement les plus importants), sans évènements indésirables graves et permettant d’observer de façon exploratoire (pas de groupe contrôle) des effets positifs. Chez les enfants, bien que le dispositif de t-NVS ne se soit pas avéré très adapté à la morphologie des enfants, entrainant des difficultés de maintien du dispositif et des abandons assez importants, les résultats ont montré grande préoccupation pour les sentiments des autres, une augmentation des comportements affectueux (câlins) ou une meilleure verbalisation de l'anxiété. Chez les adultes, le programme psychoéducatif a permis de constater une baisse de l’hyperphagie et de façon plus surprenante une augmentation des conduites anti-sociales que nous avons mis en lien avec une plus grande facilité pour les patients à exprimer leurs émotions à l’issue de la prise en charge. Enfin la t-DCS a permis, suite à une prise en charge relativement courte (20 minutes pendant 10 jours) d’observer une diminution des troubles de l’humeur, une meilleure régulation émotionnelle mais également une augmentation de la labilité émotionnelle. Ces études exploratoires méritent d’être confirmées par des études menées en aveugle et avec groupe contrôle mais compte-tenu des liens que nous avons mis en évidence entre la régulation émotionnelle, les troubles du comportements (dont l’agressivité ou l’hyperphagie) et le retentissement sur la sphère familiale (bien-être et fardeau), elles constituent une réponse aux difficultés d’intégration et de communication des patients atteints du syndrome Prader Willi.	Sciences humaines et sociales 5
2018	Anne PHILIPPE	Paris	Fondation Maladies Rares		Non syndromic autism spectrum disorders	Whole exome sequencing in non syndromic autism spectrum disorders	-	L'objectif de notre étude était de rechercher l'origine génétique du trouble autistique de 2 garçons appartenant à 2 familles qui présentaient une évolution clinique similaire atypique, c'est-à-dire l'apparition de troubles moteurs compulsifs à partir de l'âge de 11-12 ans, en faisant l'hypothèse de variants pathogènes dans un gène commun à ces 2 familles. Le séquençage d'exome a révélé 2 variants dans un nouveau gène candidat selon un modèle autosomique récessif chez le garçon de la première famille mais un seul variant hérité de la mère chez le garçon dans la deuxième famille. Nous avons poursuivi par un séquençage de génome pour cette deuxième famille qui n'a pas permis de retrouver le deuxième variant. Nous n'avons pas trouvé d'autres sujets avec le même phénotype via la plateforme Gene Matcher.	GenOmics 2018 - 1
2018	Caroline KANNENGIESSER	Paris	Fondation Maladies Rares		Pleuroparenchymal fibroelastosis Pulmonary fibrosis	Identification of new genes implicated in Pleuroparenchymal fibroelastosis	-	-	GenOmics 2018 - 1
2018	Clement CARRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Intellectual Disability (ID) Non-syndromic X-linked Intellectual Disability (NSXLID)	tRNA Fragments & RNA methylation detection for functional diagnostic in Intellectual Disability	-	-	GenOmics 2018 - 1
2018	Florent SOUBRIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Precapillary Pulmonary arterial hypertension	Search for new genes in familial pulmonary hypertension by Whole Genome Sequencing	-		GenOmics 2018 - 1
2018	Frederique MAGDINIER	Marseille	Fondation Maladies Rares		Facio Scapulo Humeral Dystrophy (FSHD) Bosma Arhinia and microphtalmie (BAMS)	Identification of genes and regions regulated by the SMCHD1 chromatin-associated factor in Facio-Scapulo-Humeral Dystrophy (FSHD) and Bosma Arhinia and Microphtalmia Syndrome (BAMS)	-	La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD), une maladie autosomique dominante, est la troisième dystrophie musculaire la plus fréquente. Elle est caractérisée par un affaiblissement progressif et asymétrique de certains muscles, avec un début au cours de la deuxième décennie et une sévérité ou une pénétrance variable. Chez 95% des patients (FSHD1), elle est liée au locus 4q35 et implique une réduction du nombre de macrosatellites D4Z4, riches en GC. Les patients FSHD1 sont porteurs d'une contraction pathogène (<10 D4Z4), associée à une hypométhylation (40-65%) et à la présence en cis d'un haplotype de type qA. La FSHD de type 2 (FSHD2, 5% des patients), n'est pas liée à la réduction du nombre de D4Z4 mais, dans 80% des cas, à une mutation du gène SMCHD1, entraînant une hypométhylation des D4Z4 (<40%). De plus, le gène SMCHD1 est muté dans un syndrome développemental rare, sans lien avec la FSHD, le syndrome d'arhinie et microphtalmie de Bosma (BAMS). De nombreuses questions demeurent sur le rôle de SMCHD1 dans la régulation de la chromatine dans les cellules humaines et la façon dont des mutations de ce gène conduisent à deux syndromes distincts. Beaucoup de ces questions ne peuvent pas être abordées sur la base des modèles disponibles, les laissant sans réponse. Nous avons produit des modèles cellulaires à partir de cellules souches pluripotentes induites pour la modélisation de ces pathologies. Par une approche de RNA Seq dans les cellules musculaires, spécifiques de la FSHD ou les cellules de la crête neurale, spécifiques du syndrome BAMS, nous avons montré une atteinte sarcomérique dans le FSHD et un défaut de migration des cellules de la crête neurale dans le BAMS. Par une analyse chromatinienne à l'échelle du génome, nous avons également montré que SMCHD1 est impliqué dans la déposition de la marque chromatinienne répressive H3K27me3, en particulier au niveau des enhancers spécifiques de tissus.	GenOmics 2018 - 1
2018	Helene PUCCIO	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Friedreich Ataxia	Identification of pathological mechanisms underlying proprioceptive neurons dysfunction and cell death in Friedreich Ataxia	-		GenOmics 2018 - 1
2018	Marie-Christine CHABOISSIER	Nice	Fondation Maladies Rares		Frasier syndrome	Identification of the Genetic Network Leading to Frasier Syndrome and other Disorders of Sexual Development	-	Les anomalies du développement sexuel (ADS) sont des maladies rares hétérogènes. Malgré des recherches intensives au cours des 30 dernières années, seulement environ 50% des ADS peuvent être expliquées au niveau moléculaire à ce jour. Cela souligne notre ignorance des mécanismes qui contrôlent la détermination du sexe. Les ASD sont à l'origine de diverses maladies qui vont de l'intersexualité avec un appareil génital dysfonctionnel, d’infertilité et de dérèglement hormonal, toutes ces maladies entraînant une détresse psychologique et sociale grave pour la personne affectée. En outre, les patients présentent souvent un risque élevé de développer des cancers gonadiques. La compréhension du développement normal et défectueux des gonades est donc devenue une question clé de la recherche, car elle peut avoir un impact important sur les diagnostics futurs pour l'attribution du sexe et la chirurgie. Ces connaissances sont précieuses pour le conseil médical aux familles dans leur décision pour ou contre la gonadectomie de leurs enfants atteints de ces pathologies. Le syndrome de Frasier est une ADS qui conduit à des malformations du système urogénital, des pathologies rénales et une dysgénésie gonadique avec l’apparition de néphro- et gonado-blastomes. Notre étude a permis d’identifier les causes de ces anomalies développementales, grâce au séquençage d'ARN de cellules uniques. Nous avons découvert que cette pathologie est due à l’expression anormalement élevée d’un variant du suppresseur de tumeur de Wilms, Wt1. Ce variant est le régulateur principal de la différenciation ovarienne et nos travaux ont permis d’identifier pour la première fois le mécanisme moléculaire initiateur de la différenciation de l’ovaire. De plus cela nous donne un point d'entrée pour identifier les facteurs responsables des pathologies développementales de cet organe. Ces nouveaux facteurs vont permettre de clarifier l’étiologie d’anomalies du développement sexuel et va fournir de nouveaux outils pour un meilleur diagnostic et anticiper les conséquences sur le développement de l’individu.	GenOmics 2018 - 1
2018	Mireille COSSEE	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Myopathies and Muscular dystrophies	Evaluation of a Whole Genome and RNA-sequencing strategy to identify the molecular bases of unsolved myopathies and muscular dystrophies	-	Les myopathies et les dystrophies musculaires constituent un ensemble de maladies génétiquement et phénotypiquement hétérogènes. En dépit de la puissance des approches de séquençage d’exome complet (WES : Whole Exome Sequencing) et de génome complet (WGS : Whole Genome Sequencing), le taux de diagnostic est infénrieur à à 50 %. Un écueil du WGS est le grand nombre de variants de signification inconnue (VUS) identifiés notamment dans des régions non-codantes. Une approche pour évaluer l’impact de ces variants sur la transcription et l’épissage est de coupler le WGS à une analyse du transcriptome des tissus affectés. Dans ce projet, nous avons souhaité mettre en place une stratégie de WGS couplée au RNA-Seq sur transcrits musculaires chez des patients atteints de myopathies. Nous avons sélectionné deux familles avec une myopathie de transmission autosomique dominante et un cas sporadique (trio) avec un phénotype suggérant une titinopathie récessive où un seul variant avait été identifié au préalable. De plus 2 contrôles positifs porteurs de mutations dans le gène DMD et un autre dans le gène de la titine (TTN), pour lesquels les conséquences de variants introniques sur l’épissage avaient déjà été caractérisés par RT-PCR séquençage sanger, ont été inclus dans cette étude. Les analyses des données ont été un terrain de stage de Master2 en bioinformatique et ont permis 1) d'initier la mise en place un pipeline d'analyse de variants issus du WGS et 2) de développer un pipeline d'analyses de données de RNAseq et 3) de démontrer que les analyses de transcrits par RNAseq sont indispensables dans les myopathies dûes à des variants du gène de la titine, un grand gène très complexe pour lequel le laboratoire est expert. Ces résultats ont donné lieu à une publication, un mémoire de Master et une communication affichée. L'expertise acquise grâce à ce projet est une première étape pour des améliorations ultérieures. Vu le manque de stratégie fiable et utilisable en routine pour les analyses de données de RNAseq, nous avons mis en place et participons activement à des projets nationaux regroupant plusieurs laboratoires travaillant sur ce sujet.	GenOmics 2018 - 1
2018	Stanislas LYONNET	Paris	Fondation Maladies Rares		Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome	Deciphering the molecular mechanisms leading to Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome	-		GenOmics 2018 - 1
2018	Stephane BEZIEAU	Nantes	Fondation Maladies Rares		Intellectual disability	Trio-based whole-genome sequencing of patients with syndromic and non-syndromic moderate or severe intellectual disability	-	La déficience intellectuelle (DI) a une prévalence de 1à 2% dans la population générale. Son diagnostic génétique permet d'apporter un conseil génétique aux familles, en proposant par exemple l'accès à un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire, d'améliorer la prise en charge médicale et d'améliorer la connaissance de la physiopathologie de ces maladies. Ce projet avait pour but de séquencer par génome entier 33 patients atteints de DI et leurs parents (trios). Ces patients etaient en errance diagnostique après une analyse par exome négative. Nous avons pu apporter une réponse diagnostique chez 16 patients (48%). Ce fort taux diagnostic a été obtenu en identifiants des variants qui n'étaient pas détectables par les techniques utilisées juqu'à présent comme des variations de structure équilibrées mais aussi en appliquant des techniques complémentaires comme l'analyse à haut débit de l'ARN (RNA-Seg) et la cartographie optique du génome. Nous avons également identifié un nouveau gène responsable de DI en collaborant avec des équipes à l'international.Ces résultats permettent de mieux apréhender al place du séquençage du génome pour le diagnostic de la D.I	GenOmics 2018 - 1
2018	Stephane VIVILLE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Female infertility	Exome sequencing in consanguinous families in the quest of genes implicated in oocyte maturation arrest	-		GenOmics 2018 - 1
2018	Caroline LE GUINER	Nantes	Fondation Maladies Rares		Duchenne Muscular Dystrophy	Gene therapy for the cardiac disease in Duchenne Muscular Dystrophy: Definition of the optimal mode of delivery to transduce the heart of nonhuman primates using a rAAV9 vector	-		Recherche Translationnelle 2017
2018	Gabriel RAHMI	Paris	Fondation Maladies Rares		Esophageal atresia Anastomotic fistulas	Fistula therapy by extracellular vesicles into thermoreversible hydrogels: tackling a complication of oesophageal atresia reparative surgery	-	Dans cette étude nous avons évalué dans un modèle de rats de fistules eso-gastro-cutanées plusieurs types de thérapie régénérative (AdSC humaines, VEs issues d’AdSC humaine seules ou associées au gel de pluronic F127). Les VEs ont été produites à haut rendement avec une méthodologie implémentable dans des bioréacteurs compatibles avec une production future de grade GMP (Good Manufactory Practice) et toutes les thérapies ont été administrées par voie percutanée. Dans le modèle porcin, des groupes de traitement ont été sélectionnés pour être testés. Les résultats obtenus dans le modèle porcin ont validé ceux du modèle de rat. L'approche proposée permet de cribler plusieurs thérapies candidates. Sur la base de cette approche, nous avons démontré que l'administration locale de VEs issues d’AdSC humaines réduit le débit de la fistule gastro-cutanée, la fibrose et l'inflammation par rapport aux groupes de contrôle. Cette étude a mis en évidence le potentiel thérapeutique des VEs administrées localement et dans un hydrogel thermorésistant pour la gestion des fistules oeso-gastro-cutanées post-chirurgicales difficiles à traiter dans le cadre d'une stratégie dite « sub-cellulaire » peu invasive.	Recherche Translationnelle 2017
2018	Laurent STORME	Lille	Fondation Maladies Rares		Congenital diaphragmatic hernia	Optimization of intact cord resuscitation in newborn lambs with congenital diaphragmatic hernia	-		Recherche Translationnelle 2017
2018	Laurent TIRET	Paris	Fondation Maladies Rares		Centronuclear myopathies, Myotubular myopathies, Fiber-size disproportion myopathies, Mitochondrial myopathies	Establishment and characterization of a humanized canine DNM2 colony dedicated to validate efficient treatments in mice	-		Recherche Translationnelle 2017
2018	Bruno QUINTARD	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Albinisme	Les determinants biopsychosociaux de l’ajustement dyadique à la maladie chez le sujet albinos et son proche entourage : une approche mixte qualiquantitative ALBIPSY	Contexte L'Albinisme Oculo-Cutané [AOC] est une maladie rare avec divers symptômes (dépigmentation, déficit visuel, troubles de l’exposition au soleil). Cette maladie affichante a des conséquences sociales (stigmatisation, repli sur soi) et psychologiques chez le sujet AOC et son entourage (troubles de l’adaptation, qualité de vie [QdV] altérée). A ce jour, aucune étude n’a exploré conjointement le vécu de l’AOC chez le sujet et ses proches aidants (familiaux et non familiaux). Objectifs - Explorer l’impact psychosocial (stigmatisation, QdV, état émotionnel) de l’albinisme chez le sujet AOC et son proche (parent ou conjoint) ; - Comparer la façon dont le sujet AOC et son proche (parent ou conjoint) vivent la maladie et voir s’il y a convergence ou non dans ce vécu ; - au niveau des aidants non familiaux (soignants, association d’albinisme GENESPOIR), évaluer la pertinence des interventions proposées compte tenu des besoins spécifiques du patient AOC et de son proche. Méthode - 150 binômes (sujet AOC + parent ou conjoint) recrutés par GENESPOIR et les CRMR de la peau de Bordeaux, Necker et Strasbourg. Protocole évaluant : - divers facteurs contextuels, médicaux et personnels associés à : la QdV, l’état émotionnel et au degré de stigmatisation perçue ; - 30 entretiens de binômes familiaux (sujet AOC/conjoint ou parent) et 30 entretiens d’aidants non familiaux (15 soignants ; 15 membres de GENESPOIR), afin d’explorer les représentations de la maladie, ses conséquences et les besoins en termes de soutien médical et associatif. Conclusion Cette étude a l’originalité de combiner une approche centrée en partie sur le discours du sujet AOC mais aussi sur celui de ses proches. Elle devrait permettre de mieux appréhender la complexité des interactions chez les divers partenaires concernés par l’AOC et d’adapter au mieux les modalités d’intervention médicales et associatives aux besoins spécifiques des patients et de leurs proches (parents ou conjoints).		Sciences humaines et sociales 6
2018	Carolina BAEZA-VELASCO	Paris	Fondation Maladies Rares		Syndrome d’Ehlers-Danlos hypermobile	Patterns d’activite des personnes atteintes du Syndrome d’Ehlers-Danlos hypermobile : facteurs associes et prise de decision : ACTI-SEDh	Les syndromes d’Ehlers-Danlos (SED) sont un groupe hétérogène de maladies héréditaires du tissu conjonctif. Le SED hypermobile (SEDh) est la forme la plus fréquente représentant 80-90% des cas de SED. Les manifestations du SEDh sont multi-systémiques du fait de la large distribution du collagène dans le corps. La douleur est néanmoins le symptôme le plus fréquent. La variété et l'accumulation de douleurs et leur longue durée font du SEDh une pathologie potentiellement très handicapante. Les études montrent une atteinte fonctionnel sévère dans le SEDh déterminée principalement par la douleur et la fatigue. Cela mène aux patients à une réduction de leur capacité à conserver un emploi rémunéré, à accomplir des tâches ménagères et à s'adonner aux activités sociales. Dans ce sens, il est nécessaire d’identifier les facteurs contribuant au déclin fonctionnel dans le SEDh pour gérer l'impact personnel et économique qui génère cette pathologie. Un des facteurs clés du fonctionnement globale des patients douloureux chroniques est le rapport qu’ils ont à l’activité (activités de la vie quotidienne et la façon de les réaliser). Trois tendances majeures ou « patterns » d’activité ont été observés : l'évitement, la persistance et la modulation. Ces patterns peuvent être à l’origine d’une perpétuation de la douleur et du handicap. Ils ont été étudiés dans différents pathologies douloureuses, ce qui a permis de proposer des prises en charge adaptées afin d’aider à rétablir la fonction de patients en favorisant un bon dosage des activités. En revanche, aucune étude s’est intéressée à explorer le rapport à l’activité des personnes avec un SEDh. Dans cette etude on s’intéresse à l’exploration de patterns d’activité dysfonctionnels des patients, aux facteurs associés, au lien entre les patterns et le retentissement fonctionnel, et au processus de prise de décision des patients concernant l’activité. Les résultats contribueront à mieux cibler les stratégies de réhabilitation.	Contexte Le syndrome d’Ehlers-Danlos hypermobile (SEDh) est considéré comme la pathologie héréditaire du tissu conjonctif la plus courante. Les personnes atteintes par le SEDh peuvent présenter un ensemble de symptômes très variés tels que des douleurs chroniques, de la fatigue, de l’anxiété, etc. Le traitement de ce syndrome est à ce jour symptomatique et doit être pluridisciplinaire (médecins, kinésithérapeutes, psychologues, etc.) pour aider la personne au mieux dans son quotidien. Même si les symptômes du SEDh n'entraînent pas de risque vital direct pour la personne, l’accumulation de symptômes peut entraîner une perte d’autonomie, des répercussions psychosociales importantes (dépression, isolement, difficultés d’emploi, etc.). Des approches comportementales se sont intéressées à la manière dont les personnes souffrant de douleur chronique ou de fatigue chronique géraient leurs activités au quotidien. La manière de gérer l’activité étant perçue comme un facteur protecteur ou au contraire aggravant les répercussions de la maladie. Ainsi, trois patterns d’activité principaux ont été décrits : On parle de pattern évitant lorsque la personne évite systématiquement toute activité, que ce soit dans le but de réduire les douleurs ou d’économiser de l’énergie par exemple. Bien que cette stratégie puisse être adaptée à court terme, le fait d’éviter l’activité sur le long terme finit par déconditionner la personne, entraîner des conséquences psychologiques (dépression) et finalement aggraver les symptômes en retour. A l’extrême inverse, le pattern persistant consiste à poursuivre les activités de manière excessive et sans prise en compte de leurs répercussions. A terme, cette stratégie peut également entraîner une aggravation de la symptomatologie car elle entraîne l’épuisement, la blessure, l’augmentation des douleurs et donc finalement une atteinte de l’autonomie. Enfin, le pattern modulant consiste à se placer entre l’évitement et la persistance excessive de l’activité en adaptant l’activité en fonction des symptômes. Cette stratégie est généralement considérée comme plus adaptée sur le long terme pour limiter les répercussions de la maladie et avoir un fonctionnement optimal. Objectifs : L’objectif de l’étude présentée ici était d’explorer les patterns d’activité des personnes atteintes de SEDh, de voir si certains patterns étaient liés à un meilleur fonctionnement et si l’on pouvait prédire les patterns d’activité en fonction d’autres dimensions (dépression, anxiété, peur du mouvement, tendance aux pensées catastrophistes concernant la maladie, etc.). Des entretiens ont également été réalisés afin d’explorer les dimensions subjectives (motivations, valeurs, etc.) en lien avec ces différents patterns d’activité. Résultats obtenus Les résultats de notre étude révèlent que les patterns d'activité évitant et modulant sont associés à un moins bon niveau de fonctionnement global, à une réduction de l'activité physique et à une augmentation des difficultés liées à des problèmes physiques. Ces conclusions soulignent l'importance de ces deux patterns d'activité comme prédicteurs clés du retentissement fonctionnel chez les individus atteints de SEDh. L'analyse a montré que le pattern d'activité évitant est fortement lié à plusieurs variables sociodémographiques et cliniques. Notamment, ce pattern est associé à l'absence d'activité professionnelle ou étudiante. De plus, les scores élevés d'évitement sont prédits par des niveaux plus élevés de dépression, de catastrophisme, de peur du mouvement (kinésiophobie), de fatigue et de troubles du sommeil. Ces associations suggèrent que les personnes utilisant un pattern évitant sont non seulement moins actives, mais également plus susceptibles de souffrir de divers troubles psychologiques et physiques, aggravant ainsi leur qualité de vie globale. Le pattern modulant, quant à lui, présente des similitudes et des différences avec le pattern évitant. Comme pour le pattern évitant, l'absence d'activité professionnelle ou étudiante est un facteur prédictif. En outre, la fatigue et les troubles du sommeil sont également fortement associés au pattern modulant, ce qui pourrait indiquer que ces personnes modifient leur niveau d'activité en fonction de leurs capacités physiques fluctuantes. Cependant, contrairement au pattern évitant, les niveaux de dépression et de catastrophisme ne sont pas des variables associées au pattern modulant. Cela suggère que bien que ces individus ajustent leurs activités en réponse à la fatigue et aux troubles du sommeil, ils ne présentent pas nécessairement les mêmes niveaux élevés de détresse psychologique que ceux observés chez les individus avec un pattern évitant. L’analyse du discours des participants lors des entretiens a permis d’identifier cinq grandes thématiques, chacune associée préférentiellement à un des trois patterns d’activité. Le pattern d’activité modulant était associé aux troisième et quatrième classes. La troisième classe se concentrait sur la gestion des relations sociales. Elle était caractérisée par des expressions suggérant des limitations dans les activités sociales en raison de symptômes tels que la douleur et la fatigue. Les participants de cette classe décrivaient souvent une réduction des activités sociales ou un temps passé à l'extérieur moins important lorsqu'ils ressentaient de la fatigue, ce qui avait des répercussions notables sur leur vie sociale. Il est intéressant de noter que la réduction des interactions sociales est parfois perçue comme une stratégie d'adaptation délibérée pour gérer efficacement la fatigue. La quatrième classe se concentrait sur la gestion nuancée des activités en fonction du niveau de douleur et de fatigue perçu chez les individus atteints de SEDh. Cette classe était caractérisée par des stratégies visant à éviter de dépasser ses limites et à anticiper les conséquences potentielles des activités. Les participants de cette classe mettaient l'accent sur l'importance d'écouter leur corps et de fixer des limites pour éviter l'aggravation des symptômes. Ils exprimaient une approche pragmatique de la gestion des activités, reconnaissant la nécessité de faire une pause ou d'arrêter en cas de douleur ou de fatigue pour éviter une détérioration de leur état. De plus, la décision de s'engager dans une activité était souvent basée sur une évaluation minutieuse du plaisir tiré de l'activité par rapport aux conséquences potentielles, qu'elles soient vécues ou anticipées. Le pattern évitant était associé au thème de la gestion et l'organisation de la vie quotidienne. Elle tournait autour des routines et des responsabilités envers la famille, les amis et les animaux de compagnie. Il y avait un sens du devoir et de l'obligation envers les proches et les tâches ménagères, comme l'illustrent les déclarations sur le soin apporté aux membres de la famille, l'entretien de la maison et du jardin, et la prise en charge des animaux. L'évitement peut alors être considéré comme une stratégie visant à limiter la plupart des activités pour conserver de l'énergie pour des activités perçues comme plus importantes (par exemple, les tâches ménagères ou l'éducation des enfants). La persistance de l'activité était associée au thème de la recherche de solutions pour faire face aux défis quotidiens. Les segments de cette classe exprimaient une approche proactive de la vie, cherchant à trouver des solutions malgré les obstacles. Ils se concentraient sur l'amélioration et l'adaptabilité, même face à l'adversité. Le plaisir et la jouissance des activités étaient également des thèmes centraux, bien que souvent tempérés par des considérations pratiques comme la capacité physique ou la nécessité d'environnements calmes. La persistant était également associée à un thème faisant référence aux activités physiques et à leurs conséquences potentielles sur des parties spécifiques du corps. Ce thème soulignait l'idée que certaines activités physiques ont un impact direct sur le corps et sont perçues comme risquées ou dangereuses. L'axe 1 semble représenter un continuum allant d'une description objective de l'impact des activités physiques à une description personnalisée de la gestion des symptômes. Intérêt social de ces résultats Ces résultats soulignent l'importance d'une approche individualisée dans la gestion des patients atteints de SEDh, en tenant compte des patterns d'activité spécifiques et de leurs déterminants pour améliorer leur qualité de vie et leur fonctionnement quotidien.	Sciences humaines et sociales 6
2018	Celine LANCELOT	Angers	Fondation Maladies Rares		Syndrome de Turner	Retentissement des capacites de cognition sociale et de cognition affective sur les difficultes relationnelles et d'adaptation sociale des adolescentes atteintes du syndrome de Turner CAST	Le syndrome de Turner (ST) est une maladie chromosomique rare liée à l'absence complète ou partielle d'un chromosome X qui touche environ un nouveau-né de sexe féminin sur 2000. Si les conséquences médicales sont bien décrites et bénéficient de prises en charge adaptées, la compréhension des spécificités cognitives et socio-cognitives en lien avec les plaintes pour établir ou maintenir des relations sociales harmonieuses est, quant à elle, moins aboutie, et ce, tout particulièrement chez l'enfant et l'adolescente. Or, certaines jeunes filles avec ST peuvent se plaindre de difficultés à se faire des amis, à comprendre les émotions et les intentions des autres, et à contrôler leurs propres émotions. Ces difficultés de cognition sociale et de cognition affective peuvent contribuer à l'émergence d'un retrait social pouvant avoir des répercussions sur leur bien être psychoaffectif. Ce projet se propose d'identifier les capacités cognitives et socio-cognitives fonctionnelles et dysfonctionnelles chez ces jeunes filles avec ST pouvant rendre compte des difficultés d’interaction et d’ajustement social rapportées par certaines d’entre elles. Dans cette intention, 35 participantes avec ST âgées de 10 ans à 16 ans 11 mois et 35 participantes témoins appariées selon l’âge et le niveau d’étude des parents seront confrontées à des épreuves cliniques et expérimentales évaluant le fonctionnement cognitif et les capacités de cognition sociale et de cognition affective ainsi qu'à des questionnaires explorant les aspects psychoaffectifs et les habiletés sociales. Afin d'examiner la spécificité du profil cognitif, social et affectif des patientes avec ST, un second groupe contrôle, constitué d'enfants et d'adolescentes avec déficit en hormone de croissance isolé idiopathique avec IRM crânienne normale sera créé. Nous supposons que les plaintes concernant le fonctionnement social s'expliqueront principalement par des difficultés de cognition affective.		Sciences humaines et sociales 6
2018	Charlotte JACQUEMOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Hungtington	Utiliser le langage comme marqueur de la maladie de Huntington pour ameliorer sa prise en charge et son suivi LangageHungtington	La maladie de Huntington est une maladie génétique et neurodégénérative incurable. Elle touche des adultes jeunes (35-45 ans) et provoque des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Bien que méconnus, les troubles du langage sont parmi les premiers troubles cognitifs à apparaître. Ils réduisent les capacités de communication des patients, ont un impact majeur sur leur vie personnelle et professionnelle, et entrainent petit à petit la désinsertion sociale des patients. A ce jour, il n’existe pas de protocole standardisé pour évaluer les troubles du langage dans la maladie de Huntington. Or, pour proposer une prise en charge adaptée et une rééducation, l’étape du bilan est primordiale. Elle permet de fixer les objectifs de la rééducation et déterminer les axes thérapeutiques adaptés au patient. Pour pallier ce manque, notre projet est de caractériser les troubles du langage des patients et développer un protocole d’évaluation du langage afin d’améliorer la prise en charge orthophonique et proposer une rééducation efficace. Nous nous focaliserons sur trois paramètres essentiels de la communication qui, quand ils sont déficitaires, sont très invalidants pour les patients : l’intelligibilité (phonétique), les mots (lexique), et la capacité de d’utiliser l’humour, l’ironie (pragmatique). Pour chacun des paramètres, nous obtiendrons un score marquant l’existence ou non d‘un déficit. L’objectif secondaire est d’utiliser ces différents scores pour détecter le plus tôt possible les premiers signes de la maladie. En effet, les traitements ont plus de chances d’être efficaces s’ils sont délivrés au tout début de la maladie et il est donc crucial d’avoir des « marqueurs » de cette phase. Ce projet sera réalisé en collaboration avec l’Association Huntington France et impliquera les chercheurs de l’équipe «Langage» du laboratoire NeuroPsychologie Interventionnelle, experts dans les troubles cognitifs de la maladie de Huntington	-	Sciences humaines et sociales 6
2018	Delphine HERON	Paris	Fondation Maladies Rares		Agenesie du corps calleux isolee	Processus decisionnels des couples confrontes au diagnostic prenatal d’une agenesie du corps calleux isolee ACCED	Les objectifs de l’étude sont : (1) d’étudier et décrire les effets de la prise de décision chez des couples confrontés à une incertitude majeure sur le devenir de l’enfant (risque de handicap) au cours de la grossesse ; (2) étudier le vécu et l’impact psychologique des couples concernant leur décision de poursuite ou d’interruption de la grossesse ; (3) connaître les besoins des personnes concernées afin de réévaluer les pratiques et d’améliorer le dispositif du parcours de soin actuellement proposé. Nous avons choisi comme exemple le cas du diagnostic prénatal d’agénésie du corps calleux d’apparence isolée, qui constitue un paradigme de cette situation d’incertitude, puisque pour une même anomalie (ACC), 75% des enfants auront un développement normal et 25% auront un handicap neurologique (sévère dans 5 à 10% des cas), ce qui amène les parents à prendre une décision sur des statistique. Nous nous proposons de rencontrer 50 couples répartis en 2 groupes : (G1) 25 ayant pris la décision de poursuivre la grossesse et (G2) 25 de l’arrêter. La proposition d’entrer dans ce protocole de recherche sera faite quelques mois après l’accouchement (quel qu’en soit l’issue), afin de mieux identifier les facteurs impliqués dans cette prise de décision, leur ressenti vis-à-vis de celle-ci, et le vécu des couples à posteriori. Aux entretiens seront joints également des passations d’échelles pour prendre en compte l’état émotionnel de chaque individu, mais également le lien conjugal et ses particularités. Cette recherche amènera à mieux comprendre les facteurs amenant des parents à la prise de décision de poursuivre ou d’arrêter une grossesse, et pourra ensuite être étendu à d’autres situations d’incertitude prénatale. De ces facteurs découlera la mise en place d’un meilleur accompagnement de ces couples, afin de mieux répondre à leurs besoins et les soutenir dans leur processus décisionnel, par des mesures concrètes applicables à l’offre de soin.	L’immense majorité des grossesses se déroulent simplement. Mais lorsqu’est dépisté une anomalie à l’échographie, les projections du couple sur le déroulement de la grossesse, leur parentalité en construction et leur enfant à venir sont bouleversées. Ces diagnostics prénatals ont un impact important sur le « devenir parent » et sur les liens parents-enfant par la suite, lorsque la poursuite de la grossesse est décidée. L’évolution des technologies génère des situations d’incertitude pronostique, comme dans le cas de l’anomalie du corps calleux isolée – ACCi –assez paradigmatique. Cette situation confronte les médecins qui annoncent à transmettre une information incertaine à des couples qui ne s’y attendent pas et à les accompagner dans un processus de réflexion pour décider de la poursuite ou de l’interruption médicale de la grossesse (IMG). En effet, l’agénésie du corps calleux – ACC – est la malformation cérébrale la plus fréquente identifiée en prénatal. Elle est détectée généralement à la 2ème échographie (5ème mois de la grossesse) et parfois à la 3ème échographie (7ème mois de la grossesse). Les couples confrontés à cette situation bénéficient alors d’un parcours de soin spécifique comprenant plusieurs échographies, des consultations en neuropédiatrie, des examens génétiques sur liquide amniotique dont le but est essentiellement de trouver la cause en vue d’affiner le pronostic, et enfin une IRM fœtale et une IRM parentale sont généralement réalisées (Heide, 2020). Lorsque l’ACC est isolée, c’est-à-dire en l’absence d’autres malformations associées et d’anomalie génétique, le pronostic est considéré comme plutôt favorable. Toutefois, une part d’incertitude demeure : environ 80 % des enfants nés avec une ACCi ont un développement considéré comme normal, tandis que 20% présentent une déficience intellectuelle de gravité variable (Moutard et al., 2012). Ainsi, pour les couples ayant reçu une annonce d’ACCi, l’enjeu majeur réside dans la décision de poursuivre ou d’interrompre la grossesse, une décision à prendre dans un contexte d’incertitude pronostique quant au développement de leur enfant. Les équipes cliniques de génétique, neuropédiatrie et de médecine fœtale de APHP Sorbonne Université se sont réunies pour partager leurs interrogations quant à l’accompagnement à apporter aux couples confrontés à cette situation et ont souhaité construire un projet de recherche (ACCED) qui puisse apporter des éléments de réponse à ce sujet. Les objectifs de ce travail sont de décrire les enjeux du processus décisionnel au sein du couple, d’analyser les effets psychologiques liés à la décision de poursuivre ou d’arrêter la grossesse, et d’améliorer les pratiques ainsi que l’accompagnement des couples en prénatal et en postnatal. Cette recherche s’adresse à des couples qui ont eu une annonce d’ACCi en prénatal, au cours d’une consultation de suivi, à partir de 3 mois après l’accouchement et jusqu’à 10 ans après la fin de la grossesse. Elle s’appuie sur des échelles d’anxiété, de dépression, d’impact traumatique de l’évènement, d’harmonie dans le couple, de sentiment de soulagement/regret quant à la décision et un entretien semi-structuré, qui vise à entendre le vécu du processus de décision au sein du couple. Résultats retenus Au final 22 entretiens ont eu lieu, dont 12 étaient avec des couples et 10 avec des femmes seules, soit un total de 34 participants, dont 30 ont poursuivi la grossesse et 4 ont eu recours à une IMG. Cette recherche, centrée sur les processus décisionnels des couples confrontés à une anomalie isolée du corps calleux en prénatal, met en lumière les enjeux psychologiques que soulève l’annonce d’un diagnostic médical incertain pendant la grossesse. L’étude met en avant que l’annonce d’ACCi a une portée traumatique pour les couples qui y sont confrontés qui les bascule dans un espace-temps particulier et constitue une blessure intime, car cela remet en question pour beaucoup la capacité qu’ils ont de créer un enfant qui va bien et leur impose une forme de perte de l’enfant imaginaire qu’ils avaient construit et rêvé pour cette grossesse. Ensuite, le caractère incertain de ce diagnostic a des implications particulières. Les couples cherchent une représentation de ce qui va se passer et beaucoup ont recours à des images de handicap grave pour essayer de penser ce que cela leur ferait vivre. Cette difficulté à se représenter les implications du diagnostic du fait de l’incertitude pronostique a pour effet de les faire fluctuer dans leur façon d’investir la grossesse, certains ont le sentiment d’arrêter de l’investir comme si la grossesse n’avait pas réellement lieu (arrêter de toucher le ventre, arrêter les achats pour le bébé à venir, arrêter de sentir les symptômes de la grossesse totalement ou partiellement), d’autres ont le sentiment de la surinvestir pour essayer de protéger le futur bébé d’éventuels dommages (par ex. en mangeant des brocolis pour protéger le développement du cerveau et en projetant de faire de la rééducation au bébé après la naissance pour compenser d’éventuels retards). Le rapport au pourcentage indiqué par les médecins (20% des enfants nés qui présentent des particularités dans le développement et 80% qui suivent un développement normal) est complexe, à la fois il donne un peu de consistance au flou et en même temps il est décorrélé de la binarité du risque : malade ou non. Les couples ont oscillé dans leur rapport à leur entourage entre un besoin de partager leur douleur à la recherche de moyen de penser ce qu’ils vivent et un une mise à distance de l’entourage pour penser par soi-même. Le vécu de la décision sur l’issue de la grossesse est en lien avec la façon dont les couples avaient investi initialement la grossesse et le fœtus, leur rapport individuel et de couple à l’incertitude en général, ce qu’ils ont compris du discours médical et leur interprétation de la perception qu’ont les médecins du pronostic (des médecins très inquiets renforçaient leur inquiétude quant à la gravité possible), le choix de la poursuite de la grossesse a été décrit souvent en négatif : comme une impossibilité d’avoir recours à l’IMG. Le choix d’IMG a été présenté par les participants comme une décision proposée par les soignants et soutenue par la collégialité de la décision. Ainsi le choix de l’IMG est impossible pour les couples à porter seuls. Par ailleurs, de nombreux hommes ont énoncé leur place particulière et différente des femmes dans ce temps-là car à la fois leur avis est sollicité et en même temps la grossesse n’a pas lieu dans leur corps , ils ne sont pas légalement responsables de la décision. Ainsi alors il est parfois complexe pour eux de trouver leur place dans ce temps-là. Cela milite pour une attention, dans les entretiens d’annonce et de réflexion en prénatal, centrée sur les deux membres du couple individuellement mais aussi sur la dynamique du couple en tant que telle. L’incertitude pronostique laisse des traces en post-natal. Les couples témoignent souvent de leur besoin de s’assurer que leur enfant se développe bien après la naissance, de façon plus ou moins envahissante et consciente, en cochant des cases développementales qui peuvent parfois couper les jeunes parents d’une certaine rêverie sur leur enfant, la possibilité du handicap plane dans la construction des liens parents-enfant. Le fait d’avoir envisagé en prénatal d’avoir recours à une IMG a pu teinter pour de nombreux participants le lien à l’enfant, générer une culpabilité voire une certaine honte. La question de ce qui est racontée à l’enfant ensuite de son histoire prénatale est délicate car les parents ont des difficultés à la fois à raconter ce flou de l’incertitude pronostique avec des mots simples et ils ont en même temps peur que raconter cette histoire à leur enfant ait un effet de prédiction de handicap sur son avenir : « si on lui dit alors à la moindre difficulté il se dira que c’est son ACCi qui lui cause ça et il s’enfermera dedans ». Pour les couples qui ont eu recours à l’IMG se pose aussi la question plus ou moins consciemment pour eux : seront-ils jamais sûrs d’avoir la bonne décision quant au handicap incertain du fœtus ? Dans les deux cas la décision dans un contexte d’incertitude continue de travailler les couples et de s’actualiser. Enfin quant au discours médical, les couples s’appuient beaucoup sur les médecins pour prendre leur décision de poursuite ou d’interruption de la grossesse et sont à l’affût pour essayer d’interpréter le vécu intime et personnel des soignants de cette incertitude. Ils s’appuient notamment sur ces éléments pour orienter la décision. De plus, nous avons noté que les couples entretenaient un rapport ambivalent quant au regard des médecins sur le développement de leur enfant en post natal : à la fois ils ont besoin que les soignants les assurent de la normalité du développement de leur enfant, comme une réparation de l’histoire prénatale, et en même temps ils ont extrêmement peur de ce regard qui pourrait signer un retard de développement et annoncer un handicap certain. Ces résultats contribuent à améliorer l’accompagnement des couples à travers la formation des professionnels de santé et de l’accompagnement périnatal, en favorisant une posture plus empathique, plus sensible à la complexité du vécu parental, et respectueuse de l’autonomie des familles. Il semble essentiel que les consultations de prénatal puissent aussi être un espace pour ces couples de commencer à amorcer une reflexion, de poser les enjeux de ce choix difficile. Cette compréhension des dynamiques décisionnelles permet également de renforcer les dispositifs de soutien psychologique, d’accompagner les souffrances et de prévenir des répercussions sur la santé mentale conjugale et familiale à long terme. Au-delà du soin, cette recherche alimente les réflexions bioéthiques et sociétales autour du dépistage prénatal, en donnant une voix aux parents, souvent absents des débats publics. Elle invite à une approche plus humaine et contextualisée des choix liés à la naissance, dans une société où les possibilités techniques dépassent parfois les cadres de pensée et de soutien existants. Les résultats de notre recherche ont un degré de transférabilité important pour d’autres diagnostics prénatals incertains, qui se développent avec les progrès techniques de la médecine fœtale et de la génétique. Les résultats aideront les professionnels impliqués dans l’accompagnement des familles à réfléchir à leur accompagnement autour de l’annonce et à développer des programmes d’intervention pour améliorer leur bien-être. En soutenant cette recherche, la Fondation Maladie Rare a contribué ainsi à une cause à la fois éthique, sociale et profondément humaine, en faveur d’une médecine plus consciente des réalités vécues par les familles et plus à l’écoute de leurs besoins.	Sciences humaines et sociales 6
2019	Bertrand DIEUSAERT	Hirson	Associatif (AFAF) / Fondation d'Entreprise IRCEM		Rare neurological diseases	COM-ATAXIE Recherche de solutions innovantes d’aide à la communication pour les personnes ataxiques (Ataxie de Friedreich et ataxies proches) via les outils numériques	-	-	Conjoint avec association
2019	Jean-Paul LASSERRE	BORDEAUX	Associatif (BPAN)		Rare neurological diseases	UTILISATION DE LA LEVURE POUR LE REPOSITIONNEMENT DE MOLECULES A VISEE THERAPEUTIQUE DANS LE BPAN ET L’ANALYSE DE VARIANTS WDR45	Ce projet porte sur la pathologie NBIA5. Cette maladie humaine est une maladie rare due à des mutations dans un gène appelé WDR45. Ce gène code pour une protéine impliquée dans le processus d’autophagie, un système de nettoyage de l’intérieur de la cellule. Les mécanismes liés à cette pathologie ne sont pas encore connus précisément. De plus, peut-être à cause de cette méconnaissance, il n'y a toujours pas de traitement spécifique. La situation scientifique est même plus critique car, pour certaines mutations (appelés variants), nous ne savons pas si elles sont réellement responsables de la pathologie. Pour répondre à ces questions, il est, aujourd’hui, urgent de développer de nouveaux modèles. La levure Saccharomyces cerevisiae représente un modèle alternatif intéressant pour répondre à ces différents défis. En effet, cet organisme possède un gène homologue (équivalent) au gène humain WDR45. Ce gène se nomme ATG18. Les trois objectifs principaux de ce projet sont donc: (i) utiliser la levure comme modèle simplifié pour disséquer les mécanismes moléculaires affectés lors de l’absence de la protéine Atg18p, notamment dans la mitophagie et les conséquences sur la respiration cellulaire au niveau de la mitochondrie (Lieu de la respiration des cellules et de la production d’énergie sous forme d’une molécule appelée ATP), (ii) Ce modèle levure peut aussi être utilisé pour se prononcer sur l’agressivité des différentes mutations trouvées chez les patients, (iii) enfin, la levure est un bon modèle pour identifier des molécules ayant un effet positif sur la maladie. En effet, l’absence de la protéine Atg18p entraîne un retard dans la croissance du mutant par rapport à une cellule normale. Les différentes molécules des bibliothèques de médicaments seront donc sélectionnées très simplement sur la base de leur capacité à redonner une croissance normale aux cellules déficientes en protéine Atg18p. L’un des objectifs principaux est donc d'aider à la recherche de composés chimiques ayant un potentiel thérapeutique contre NBIA5. Ces composés chimiques ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM), notre démarche s’inscrit dans une stratégie de repositionnement thérapeutique. Les médicaments actifs trouvés seront validés sur des cellules de patients.	I. Le phénotype respiratoire Dans des conditions fermentaires, lorsque les levures n’ont pas recours à l’utilisation des mitochondries, aucun retard de croissance visible n’a été remarqué (Fig. 1). En revanche, sur milieu respiratoire, où des mitochondries fonctionnelles sont alors indispensables, un retard de croissance a été observé à 36°C (Fig. 1). Ce retard de croissance a été confirmé en milieu liquide respiratoire à 36°C par l’établissement d’une courbe de croissance de la souche mutante ∆atg18 en comparaison avec la souche WT (Fig. 1). Notre souche mutante ayant un phénotype respiratoire, nous pouvons donc réaliser la recherche de suppresseurs pharmacologiques. II. Homologie fonctionnelle Les résultats indiquent que la présence du gène de levure ATG18 sur un plasmide dans la souche mutée (souche ∆atg18 + pATG18) permet bien, comme attendu, de restaurer une croissance normale, confirmant ainsi que le défaut de croissance est bien dû à l’absence de la protéine Atg18p (Fig. 3). Concernant le sauvetage par les variants 3 (souche ∆atg18 + pWDR45_Cl3) et 7 (souche ∆atg18 + pWDR45_Cl7) du gène humain WDR45, le test en gouttes indique une croissance légèrement moindre que celle de la souche sauvage (WT + pVide) mais supérieure à la souche mutante ∆atg18 + pVide (Fig. 3). Ce résultat permet donc de montrer que non seulement les gènes de levure ATG18 et humain WDR45 sont des gènes homologues, comme nous en avions fait l’hypothèse, mais aussi qu’il y a plusieurs isoformes de la protéine WIPI4 qui seraient actives, fonctionnelles. Ces résultats permettent donc, pour la première fois, de conclure sur l’homologie fo,ctionnelle de gène entre le gène de levure ATG18 et le gène humain WDR45. De plus, ces résultats vont pouvoir être utilisés pour la réalisation d’expériences permettant une aide au diagnostic de la pathogénicité des variants de signification inconnus (VUS). III. Criblage des molécules Les résultats du criblage ont permis d’identifier 21 molécules ayant un effet positif sur la croissance du mutant ∆atg18. La recherche bibliographique sur ces molécules montre pour beaucoup d’entre elles un lien direct avec soit les mitochondries, soit les ROS, soit le fer et/ou le cuivre, soit l’autophagie, voire plusieurs de ces points. Ces drogues sont en cours de confirmation, et parmi les premières testées, les drogues X et 2 semblent très prometteuses. Les derniers résultats obtenus avec ces deux drogues montrent aussi une efficacité en milieu liquide qui permet non seulement de valider leur activité positive mais aussi d’avoir une idée de la concentration efficace. IV. Processus d’autophagie et mitophagie En conditions de stress, la persistance de la bande correspondant à la protéine de fusion GFP-ATG8, ainsi que la quasi-absence d’une bande GFP seule, semblent refléter la difficulté de la souche ∆atg18 à mettre en place l’autophagie, en comparaison avec la souche WT. La souche mutante aurait donc bien un flux autophagique altéré. La différence flagrante des deux profils en Western blot suggère fortement, là aussi, une altération de la mitophagie dans la levure mutante ∆atg18.	Conjoint avec association
2019	Naziha KHEN-DUNLOP	Paris	Associatif (APEDHia)		Developmental anomalies and malformation syndromes	FETAL LUNG EVALUATION ON BOLD-MRI IN CONGENITAL DIAPHRAGMATIC HERNIA	L’effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) en IRM utilise l’hémoglobine comme agent de contraste endogène. Cette technique est non invasive et s’étudie sur des séquences en pondération T2*. Elle utilise les propriétés naturelles diamagnétiques de l’oxyhémoglobine (effet magnétique faible) par opposition aux propriétés paramagnétiques de la déoxyhémoglobine (effet magnétique fort). L'atteinte pulmonaire secondaire à la hernie de coupole diaphragmatique (HCD) perturbe le développement du poumon fœtal, aboutissant à une insuffisance respiratoire néonatale. Notre objectif est de démontrer que l’effet BOLD au niveau pulmonaire fœtal sera différent entre les foetus avec des poumons normaux et ceux porteurs d'une HCD. Nous utiliserons un modèle expérimental chimique chez le foetus de rat. L’imagerie sera réalisée sous anesthésie générale sur une IRM à 4,7 T dédiée au petit animal (Biospec 47/40 USR, BRUKER, USA). L’évaluation pulmonaire se fera sur des critères morphologiques et histologiques des poumons, pour permettre des analyses de corrélations avec la réponse BOLD. Le projet a été déposé auprès du Comité d’Ethique en Expérimentation animale de l’Université Paris-Descartes. La mise en évidence d’une corrélation entre la réponse BOLD et les lésions pulmonaires sera un argument fort pour évaluer chez les femmes enceintes l’effet BOLD comme un facteur pronostic post-natal de la fonction pulmonaire chez les fœtus porteurs de HCD. Ce nouveau paramètre pourrait ainsi compléter le critère uniquement morphologique du volume pulmonaire.		Conjoint avec association
2019	Agnès BLOCH ZUPAN	Strasbourg	Sans financement		Maladies oro-dentaires rares	AI-DENT : Un outil virtuel d’aide au diagnostic des maladies oro-dentaires rares	Les anomalies orodentaires sont souvent l’expression de maladies génétiques et ont un caractère diagnostic voire prédictif. Il existe des signes cliniques et issus des techniques d’imagerie qui permettent d’établir des « signatures » reconnues par des experts du domaine. AI-DENT est un expert virtuel d’aide au diagnostic pour lutter contre l’errance diagnostique qui reste majeure pour les maladies rares à expression bucco-dentaire et faciliter l’adressage vers les centres experts.	-	E-santé 2019
2019	David GENEVIEVE	Montpellier	Sans financement		Anomalies du développement	ANDD-E-RARE : Un carnet de santé numérique unique et multi-utilisateurs	L’objectif du projet proposé par la filière AnDDI-Rares est de développer une application mobile à destination des patients avec anomalies du développement et des médecins dont le premier recours, pour faciliter le suivi et la prise en charge en décloisonnant la prise en charge par la dématérialisation les protocoles nationaux de soins. Le contenu sera adapté à l’âge, la pathologie et aux symptômes propres au patient.	-	E-santé 2019
2019	Géraldine MERRET	Evry	Sans financement		Toute maladie rare	TUTOTEC’H : Développement d’une plateforme d’agrégation de contenus pédagogiques vidéos	L’objectif est de permettre, grâce à un algorithme, de trouver tous les tutoriels en langue française sur tous les champs du parcours de vie des malades et de leur mettre à disposition sur une plateforme, classée par thème. La Tutotec’H est une bibliothèque de Tutoriels validés pour deux thèmes : le handicap et la maladie chronique invalidante, et accessible sur le Web.	-	E-santé 2019
2019	Sophie BERNICHTEIN	Paris	Sans financement		Maladie neurologiques rares	QUALVI : Mise en place d’une base de données collaborative patients concernés par une maladie rare neurologique.	Pour les maladies rares neurologiques, l’effort de recherche moléculaire, clinique et thérapeutique est aujourd’hui bien pris en compte par les professionnels. Néanmoins, certaines données cruciales sur ces maladies rares souvent dégénératives manquent toujours afin de bien comprendre leur mécanisme de survenue et d’évolution. L’histoire naturelle de la maladie, le récit du vécu du malade, sa qualité de vie, sont de précieuses données sources dont le recueil est trop souvent négligé et non systématisé. Nous proposons de développer un outil de recueil de ces métadonnées qui sera rempli directement par le patient.	-	E-santé 2019
2019	Véronique DANEL	Lille	Sans financement		Sclérose Latérale Amyotrophique	Télé-SLA : TéléSLA est un projet visant à mettre en place et évaluer des téléconsultations à partir du domicile pour les patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), pris en charge en HAD, et le médecin expert du centre de référence SLA	TéléSLA est un projet visant à mettre en place et évaluer des téléconsultations à partir du domicile pour les patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), pris en charge en HAD, et le médecin expert du centre de référence SLA.	Les étapes clés du calendrier prévisionnel ont toutes été réalisées grâce à une collaboration étroite entre le Centre SLA et Santélys lors de toutes les phases du projet. A savoir le cadrage, la planification, la réalisation et l’évaluation de l’expérimentation. Les formations réalisées ont permis l’appropriation des fondamentaux tant au niveau de la prise en charge spécialisée des patients atteints de SLA que des indispensables requis pour la mise en œuvre des téléconsultations dans les meilleures conditions. Le financement obtenu a permis d’accompagner la mise en œuvre du projet d’un point de vue logistique avec l’achats de matériels informatiques adaptés à sa réalisation. (cf Rapport financier) Indicateurs et résultats obtenus entre octobre 2020 et octobre 2021 : Nombre de Téléconsultations SLA planifiées et réalisées : 16 téléconsultations ont été réalisées, 5 ont été annulées, ce qui représente un taux de réalisation de 76% Nombre de TLCS par patient réalisées 16 TLCS ont été réalisées pour un total de 8 patients. Deux d’entre eux ont pu bénéficier de 4 Téléconsultations, deux de 2 téléconsultations, 5 d’une seule téléconsultation. Motif de non-réalisation des TLCS • 3 séances ont été annulées car le patient était décédé (60%) • 2 séances ont été annulées pour un problème technique, résolus grâce à la mise place des clés 4G. Nombre de kms évités au patient + km moyen entre domicile et le Centre SLA 944 kms évités pour les patients et leurs aidants Moyenne de 32kms entre les patients et le CH R.Salengro Min : 2Kms ; Max : 60Kms Nombre de TLCS réalisées en présence d’une personne de l’entourage -100% des téléconsultations ont été réalisées en présence d’un proche - 75% avec la personne de confiance - 50% avec la personne à prévenir - 8% avec une personne de l’entourage (hors personne de confiance ou à prévenir) Taux de souhait de renouvellement de la TLCS (Patient / Aidant) - 100% des patients sont prêt à renouveler la TLCS - 92% des aidants sont prêt à renouveler la TLCS Nombre de contact avec Médecin traitant avant ou après consultation - 50% des séances ont donné lieu à un appel du MT Pour 17%, l’appel était avant la TLCS et 83%, l’appel a eu lieu après. Chaque téléconsultation a fait l’objet d’un compte-rendu écrit adressé au médecin traitant Motif de l’appel au MT 17% des appels étaient pour demander une visite au domicile 83% des appels étaient pour faire un compte-rendu oral de la TLCS L’expérimentation a répondu en grande partie aux objectifs fixés et aux besoins des patients et des équipes. L’adhésion des patients/ aidants à la télémédecine est significative. Les téléconsultations permettent d’améliorer et de maintenir une prise en charge et un suivi par le centre expert SLA. La téléconsultation répond à des problématiques cliniques et rend un véritable service au patient et à son entourage. Bénéfices pour le patient et son entourage - Maintien à domicile avec la mise en place sans délai des préconisations médicales de l’expert qui permet l’anticipation des situations d’urgence - Amélioration du confort du patient en évitant les déplacements - Soutien renforcé au patient et à sa famille grâce au médecin référent du centre expert SLA et aux soignants de l’HAD Impact sur l’organisation des soins - Renforcement des liens ville-hôpital entre professionnels de structures différentes et les médecins traitants - Maintien du lien avec le patient et sa famille -Continuité du parcours de soins La valeur ajoutée de l’expérimentation: la téléconsultation assistée par l’IDE de l’HAD Sa présence et accompagnement permet de lever les freins à l’utilisation du numérique en préparant le matériel informatique et en assistant le patient et/ ou son aidant dans son utilisation L’IDE d’HAD explique également les modalités de la consultation et s’assure du confort, de la qualité d’installation du patient, du lieu approprié au domicile, de la qualité de personnes présentes avec l’accord du patient. Elle place ainsi le patient dans les meilleures conditions possibles afin de faciliter les échanges avec le médecin expert. Elle prépare la consultation médicale avec le patient : liste de symptômes et des plaintes, questions à poser. Enfin au cours de la téléconsultation, elle favorise la compréhension des informations médicales, permet la reformulation des questions et réponses, le signalement d’une expression non verbale. Elle s’assure de l’état clinique et physiologique du patient, et manipule la webcam mobile afin de réaliser des zooms nécessaires à l’observation clinique. En outre les soignants ayant assisté aux téléconsultations spécialisées progressent dans leur pratique et acquiert de l’expertise de la maladie.	E-santé 2019
2019	Anne LETESSIER	Paris	Fondation Maladies Rares		MEIER-GORLIN SYNDROME 1; MGORS1 (MGS; OMIM#224690; ORPHA:2554)	Molecular analysis of Meier-Gorlin Syndrome type 1: consequences of ORC1 mutation on chromatin organization and gene expression.	-	-	GenOmics 2018 - 2
2019	Arnaud DUPUIS	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Platelet delta storage pool deficiency	Looking for gene(s) responsible for non syndromic platelet delta storage pool deficiency.	-	-	GenOmics 2018 - 2
2019	Aurélien TRIMOUILLE	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Oculo-auriculo vertebral spectrum	Further delineation of molecular bases of Oculo-Auriculo-Vertebral Spectrum	-	Grâce au soutien de la Fondation Maladies Rares, nous avons pu explorer les causes génétiques d’une maladie rare appelée syndrome oculo-auriculo-vertébral (OAVS), qui affecte le développement du visage, des oreilles et de la colonne vertébrale. En étudiant le patrimoine génétique de 23 patients et de leurs familles par séquençage de l'exome, nous avons identifié plusieurs gènes responsables de cette maladie. Par exemple, nous avons découvert des anomalies dans deux gènes spécifiques, ZIC3 et EYA3, qui jouent un rôle important dans le développement du visage et des oreilles. Ces découvertes ont été validées grâce à des expériences en laboratoire, notamment sur des modèles animaux comme le poisson-zèbre, pour comprendre l’impact de ces mutations. Ces travaux ont fait l'objet de 3 publications scientifiques dans des revues à comité de lecture (Trimouille et al., Clin Genet 2020 ; Tingaud-Sequeira et al., Hum Genet 2021; Tingaud-Sequeira et al., J Med Genet . 2022). Ces recherches ont également permis de repérer d’autres gènes prometteurs qui pourraient être impliqués dans des maladies similaires, renforçant ainsi notre compréhension des mécanismes biologiques en jeu. Par ailleurs, elles nous ont permis de collaborer avec des projets européens pour continuer ces analyses et ouvrir la voie à de nouvelles approches pour aider les patients et leurs familles.	GenOmics 2018 - 2
2019	Carole ESCARTIN	Fontenay aux Roses	Fondation Maladies Rares		Huntington's disease	Microglial cells: the third element for mutant Huntingtin clearance in Huntington's disease?	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Caroline MICHOT	Paris	Fondation Maladies Rares		Myhre syndrome	DISSECTION OF MOLECULAR BASES OF MYHRE SYNDROME : IDENTIFICATION OF NEW GENES IN PRE-SCREENED PATIENTS	-	Le syndrome de Myhre (SM) est une maladie rare associant petite taille, raideur articulaire, aspect musclé, mains courtes, déficience intellectuelle et éléments morphologiques faciaux. Le seul gène responsable connnu à ce jour est SMAD4, mais certains patients n'ont pas de mutation identifiée dans ce gène. Le but de l'étude était d'analyser l'ensemble des gènes chez 10 patients avec MS pour en rechercher de nouvelles causes. Les résultats ont identifié: 2 gènes candidats, à ce jour non confirmés, 2 patients avec variation dans FBN1, gène responsable de pathologies proches du MS, et 2 patients avec variation dans le gène WAC, responsable d'un syndrome avec déficience intellectuelle, dont les éléments morphologiques faciaux sont évocateurs de MS. Notre étude a donc permis d'améliorer le test génétique proposé en routine aux patients avec MS en intégrant WAC aux gènes lus en 1ère ligne.	GenOmics 2018 - 2
2019	Céline GAUCHER	Paris	Fondation Maladies Rares		amelogenesis imperfecta dentinogenesis imperfecta dentin anomalies	WES for non syndromic dental hard tissues anomalies: ExoDent	-	Les progrès de la biologie moléculaire et notamment du séquençage et de l'analyse de l'ADN permettent aujourd'hui un accès très large à la médecine génomique personnalisée. Les anomalies dentaires héréditaires rares de structure ont été longtemps oubliées de ces avancées. Le projet EXODENT s'inscrit dans la dynamique récente visant à inscrire le diagnostic génétique de ces anomalies dans le parcours patient en confirmant l'intérêt du dépistage moléculaire dans le but d'exclure une pathologie plus large ( un syndrome) et de permettre un conseil génétoque adapté et précis à ces patients et à leurs familles.	GenOmics 2018 - 2
2019	Clémence VANLERBERGHE	Lille	Fondation Maladies Rares		Fibular hemimelia Fuhrmann syndrome Santos syndrome FATCO (Fibular Aplasia - Tibial Campomelia - Oligosyndactyly) FFU complex (Femur - Fibula - Ulna)	Deciphering the genetic basis of fibular hypoplasia/agenesis	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Isabelle PERRAULT	Paris	Fondation Maladies Rares		Leber congenital amaurosis (LCA, MIM204000) and other early-onset severe retinal dystrophies (EOSRD) are leading cause of incurable blindness in childhood. Sensorineural hearing loss (SHL)	GENETIC DECIPHERING OF NEW SYNDROME ASSOCIATING EARLY AND SEVERE RETINAL DYSTROPHY AND SENSORINEURAL HEARING LOSS	-	Les maladies héréditaires de la rétine sont la première cause de cécité dans les pays industrialisés. Le Laboratoire de Génétique Ophtalmologique s’intéresse aux formes les plus précoces et les plus sévères. En dépit d’avancées significatives, l’histoire naturelle de cette maladie et les gènes impliqués ne sont que partiellement connus. Notre projet vise à pallier ce manque de connaissances pour améliorer la prise en charge des patients et de leurs familles, avec l’amélioration des outils diagnostics et pronostics et l’identification de cibles thérapeutiques. L’intégration du Laboratoire dans l’Institut des maladies génétiques, Imagine, et l’Hôpital Necker qui rassemblent des laboratoires complémentaires et des centres nationaux de référence est un atout pour la réussite de cette entreprise. Nous avons identifié des mutations dans un gène responsable de surdicécité et avons montré dernierement que ce gène pouvait aussi être responsable d'autres maladies : les dyskinésies ciliaires qui sont des maladies touchant les voies respiratoires. Les nouvelles mutations peuvent donner des dyskinésies ciliaires avec ou sans atteinte neurosensorielle.	GenOmics 2018 - 2
2019	Michèle STUDER	Nice	Fondation Maladies Rares		Hereditary congenital facial paresis (HCFP3) (OMIM #614744)	Unravelling the Genetic Pathways Leading to Hereditary Congenital Facial Palsy and Associated Hearing Loss	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Nadine CERF-BENSUSSAN	Paris	Fondation Maladies Rares		Very Early onset inflammatory bowel diseases and congenital diarrheas	Whole genome sequencing in Very Early Onset- IBD and related intestinal disorders	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Piotr TOPILKO	Paris	Fondation Maladies Rares		Neurofibromatosis type 1 (Recklinghausen disease)	Identification of markers of the cells at the origin of cutaneous Neurofibromatosis type 1 tumours and deciphering the molecular mechanisms responsible for malignant transformation of plexiform neurofibromas	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Sadia SAEED	Lille	Fondation Maladies Rares		Severe early onset obesity	Identification of new genes and rare variants implicated in monogenic severe obesity in children from a consanguineous population.	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Sandrine BARBAUX	Paris	Fondation Maladies Rares		The Sertoli Cell Only Syndrome (SCOS).	GENETIC CAUSES OF A RARE FORM OF INFERTILITY, THE SERTOLI CELL ONLY SYNDROME	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Suzanne LESAGE	Paris	Fondation Maladies Rares		Early-onset Parkinson's disease (Orphanet ORPHA:2828)	Whole genome sequencing in a North African consanguineous family with an early-onset Parkinson’s disease	-		GenOmics 2018 - 2
2019	Cecilia MARELLI	Montpellier	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Ataxie de Friedreich	Caractérisation et étude du rôle des interruptions de répétitions GAA dans la sévérité de l’Ataxie de Friedreich	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Cyril GOIZET	Bordeaux	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Maladies neurogénétiques	Apport du séquençage haut-débit de nouvelle génération de type Oxford Nanopore dans la stratégie diagnostique des maladies neurogénétiques	-		GIRCI SOHO 2019
2019	David TOUBOUL	Bordeaux	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Kératocône, Ectasie	Questionnaire Frottements Oculaires KératoCône	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Eulalie LASSEAUX	Bordeaux	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Albinisme	Mise en place d’une analyse par séquençage nouvelle génération d’un panel de gènes impliqués dans les formes incomplètes d’albinisme.	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Gauthier RATHAT	Montpellier	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Cancer du col utérin	Validation de l’outil de détection de cellules tumorales circulantes libérées au cours de la chirurgie du cancer du col utérin.	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Guillaume MARTIN-BLONDEL	Toulouse	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP), maladies infectieuses,	Expression lymphocytaire des molécules de checkpoint immunitaire au cours des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP)	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Maella SEVERINO-FREIERE	Toulouse	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Mastocytose cutanée	Hydroxychloroquine dans la mastocytose cutanée isolée ou systémique indolente avec atteinte cutanée associée : étude de preuve de concept	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Pascal AMEDRO	Montpellier	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Maladie cardiaque héréditaire	Qualité de vie et activité physique des enfants avec maladie rythmique héréditaire ou cardiomyopathie d’origine génétique : étude multicentrique prospective transversale contrôlée.	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Yves DULAC	Toulouse	GIRCI SOHO / Fondation Maladies Rares		Syndrome de MARFAN	Effet sur la qualité de vie d’un programme d’éducation thérapeutique chez des patients présentant un syndrome de Marfan : une étude observationnelle, prospective et multicentrique	-		GIRCI SOHO 2019
2019	Pascale BOMONT	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Giant axonal neuropathy	Hit to Lead discovery for Giant Axonal Neuropathy	-	-	Hit to lead 2019
2019	Yvon TROTTIER	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Huntington's disease	Hit-to-lead development of amyloid aggregation modulators in Huntington’s disease and pioneering a new synergic strategy to potentiate their use in therapy	-	La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative incurable qui touche environ 6.000 patients en France. Elle est causée par une protéine appelée Huntingtine (HTT) qui devient insoluble et s'accumule sous forme d'agrégats dans nos tissus, provoquant entre-autre une dégénérescence précoce du cerveau. Les propriétés de ces agrégats rattachent le MH à la vaste et dévastatrice famille des maladies amyloïdes comme les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson. Le cas des polyneuropathies amyloïdes familiales montre qu’utiliser une petite molécule comme médicament bloquant l’agrégation d’une protéine de type amyloïde peut être un traitement efficace. Cette stratégie fonctionne bien dans ce cas particulier car le médicament s’insère parfaitement dans une poche définie à la surface de la protéine de type amyloïde responsable de cette maladie. Cependant, dans la MH comme dans de nombreuses autres amyloses, la protéine amyloïde coupable possède une structure tridimensionnelle très flexible et mal définie, ce qui explique qu’aucune molécule n’ait pu être trouvée qui puisse la lier et empêcher son agrégation de façon suffisamment efficace. Nous avons donc proposé de développer une thérapie combinatoire innovante, dans laquelle différents inhibiteurs pourraient agir en synergie pour empêcher l'agrégation de la HTT avec une plus grande efficacité que lorsqu'ils sont utilisés seuls. Une telle approche combinatoire n'a jamais été développée pour des maladies amyloïdes, alors qu'elle est couramment utilisée pour le traitement du SIDA ou de cancers et maintenant aussi développée pour d'autres maladies du cerveau. La Fondation Maladies Rares a précédemment financé un premier projet (FONDATION_HTSTM – G201503) qui nous a permis de cribler 7280 composés pour identifier des composés qui inhibent l’agrégation de fragments toxiques de la HTT. Pour ce faire, nous avons utilisé une technologie dédiée que nous avons précédemment développée, nommée SynAggreg. Elle sert à identifier les composés qui inhibent l'agrégation de protéines de type amyloïde et est suffisamment sensible et précise pour permettre de déterminer si des combinaisons de composés ont un effet synergique - ce qui signifie que de faibles doses de composés combinés sont plus efficaces que des doses uniques plus élevées de composés individuels. Ce premier projet nous a permis de sélectionner 29 hits primaires, basés sur leur efficacité, leur potentiel médicamenteux basé sur leur structure chimique et la disponibilité des composés en quantités compatibles avec nos besoins. Sur la base du succès de ce premier projet, la Fondation Maladies Rares a financé notre projet actuel dont le but principal a été de tester des combinaisons 2 à 2 de ces 29 hits primaires, ce qui correspond à un total de 406 combinaisons, afin de découvrir des combinaisons de composés qui inhibent et agissent de façon synergique pour inhiber l’agrégation de fragments toxiques de HTT. De plus, ce nouveau projet nous a permis de cribler quelques autres banques de composés (au total plus de 10.000 composés auront été criblés au cours de nos deux projets consécutifs) et également de tester des analogues structuraux de ces 29 hits primaires afin de gagner des informations de type « structure-fonction », c’est-à-dire de comprendre comment des modifications partielles de la structure d’un composé peut affecter son efficacité en tant qu’inhibiteur d’agrégation. Nous avons obtenu d'excellents résultats au cours de ce projet. 1. Les séances de criblage primaire ont confirmé la grande robustesse de la technologie et nous ont permis d'identifier et de confirmer de nouveaux composés inhibiteurs d’agrégation, ainsi que de gagner des informations de type « structure-fonction » sur certains hits primaires. 2. Le criblage combinatoire a permis de découvrir avec une confiance élevée (grande reproductibilité des résultats) 10 couples de composés synergiques parmi les 406 combinaisons testées. Ce résultat montre qu’il est possible de découvrir aisément de tels couples synergiques puisqu’ils représentent environ 2.5% des couples testés. 3. Nous avons même combiné jusqu'à 4 composés et démontré que l'efficacité des combinaisons 2 par 2 de composés se propage à un nombre plus élevé de combinaisons, ce qui est une autre démonstration de la robustesse et de la précision de notre technologie, ainsi que du potentiel théorique d’une stratégie combinatoire ciblant l’inhibition d’agrégation de protéines de type amyloïde.	Hit to lead 2019
2019	Guillaume CANAUD	Paris	Fondation d'Entreprise IRCEM		Syndromes d'hypercroissance	Syndromes d’hypercroissance : amélioration de l’état de santé des patients	-	Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés (PROS encore appelée syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse) présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA. Ce gène régule la prolifération et la croissance des cellules. Lorsqu’il est trop activé il est responsable de croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation. Ainsi la présentation clinique des patients est très variable en fonction du nombre de tissus affectés pouvant aller d’une macrodactylie (atteinte isolée du doigt) à des formes très sévères touchant l’ensemble du corps telles que le syndrome de CLOVES. En raison de cette variabilité, la prévalence de ces syndromes est inconnue. Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité́ de vie des patients et leur vie sociale. Le gène PIK3CA est muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés. En 2016 nous avons créé le 1er modèle murin de syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse, identifié un inhibiteur pharmacologique de PIK3CA (BYL719 ou encore appelé alpelisib) développé par le laboratoire Novartis en oncologie du sein, démontré son efficacité dans notre modèle expérimental pour prévenir et améliorer les malformations puis compte tenu des résultats obtenus chez l’animal nous avons été autorisés à traiter 19 patients (4 à 52 ans) avec une forme très sévère de la pathologie. Ces autorisations fournies par l’agence du médicament (ANSM) étaient exceptionnelles car à ce moment-là l’alpelisib était en fin de phase 1 d’essai clinique aux USA pour les femmes ayant un cancer du sein avec mutation PIK3CA. Les résultats cliniques chez nos 19 patients ont été spectaculaires avec amélioration de la qualité de vie (arrêt de saignements, disparition des douleurs, sevrage des traitements morphiniques, disparition de la fatigue, retour à l’école…) mais se sont aussi accompagnés d’une réduction de volume des différentes malformations. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature (Venot Q… Canaud G. 2018). Mon service clinique à l’hôpital Necker Enfants Malades est rapidement devenu le centre mondial de prise en charge de ces pathologies. Nous avons une cohorte de près de 4000 patients dont 155, âgés de 6 mois à 72 ans, sont traités par BYL719 (alpelisib). Nous avons en partenariat avec Novartis réalisé l’essai clinique EPIK-P1 (NCT04285723), essai de vie réelle chez les 57 premiers patients traités dans le monde par alpelisib pour un syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse, dont les résultats ont été présentés à l’ESMO 2021 et confirment nos observations initiales. Ces données ont été soumises à l’agence Américaine du médicament (US FDA) et a donné lieu à une inspection sur site à Necker de nos données. Cette inspection de 15 jours de la FDA a confirmé l’intégrité de nos données et a autorisé le 06 Avril 2022 une mise sur le marché accélérée de l’alpelisib pour les patients âgés d’au moins 2 ans atteints de syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse secondaire à mutation du gène PIK3CA. En parallèle, nous avons poursuivi notre activité de recherche fondamentale. Grâce au soutien de la Fondation nous avons développé de nouveaux modèles précliniques qui nous ont permis de mieux comprendre comment la pathologie se développe, progresse mais aussi d’identifier des marqueurs sanguins pour suivre l’évolution de ces maladies ainsi que leur réponse au traitement. Ces différents travaux sont en cours de publication dans des revues scientifiques internationales.	Hors AAP
2019	Daniel ABERDAM	Paris	Fondation Maladies Rares		ANIRIDIA; EYE DISEASE	Production d'iPSC dérivées de patients atteints d'aniridie, maladie oculaire rare due à des mutations non sens sur le gène PAX6.	L'aniridie est une maladie oculaire rare dont l’un des symptômes les plus invalidants est une opacification progressive de la cornée (ARK). Il n'y a actuellement aucun traitement disponible. Nous avons modélisé l’ARK sur des cellules souches limbiques et identifié par criblage à haut débit, deux molécules déjà utilisés en médecine pour dépression sévère qui restaure l’activité de PAX6 mutée. L'objectif de notre projet est de valider ces deux médicaments potentiels pour leur repositionnement éventuel. À cette fin, nous souhaitons dériver des cellules souches pluripotentes induites à partir de sang de 3 patients atteints d’ARK. Cela nous permettra de valider les deux molécules dans un contexte génomique/épigénétique des patients à traiter. La cornée est facile à cibler avec une formulation topique, la validation de ces deux molécules devrait permettre le développement rapide d’un médicament applicable en gouttes oculaires pour le traitement de l’aniridie.	Congenital aniridia is caused by heterozygous mutations on the PAX6 gene leading to reduced amount of PAX6 protein (haploinsufficiency), abnormal eye development and aniridia-associated keratopathy (AAK). This progressive corneal opacification resembles late-onset limbal stem cell (LSC) deficiency, leading to disrupted corneal epithelial renewal. The factors leading to AAK are not known and defects in native LSC differentiation and/or features leading to ocular surface dysfunction like inflammation and loss of innervation could contribute to development of AAK. Here, we produced induced pluripotent stem cells (hiPSC) from three AAK patients and examined whether PAX6 haploinsufficiency affects LSC lineage commitment. During LSC differentiation, characterization of the AAK lines showed lowered PAX6 expression as compared to wild type (WT) controls and expression peak of PAX6 during early phase of differentiation was detected only in the WT hiPSC lines. Whether it reflects developmental regulation remains to be studied further. Nevertheless, the AAK-hiPSCs successfully differentiated towards LSC lineage, in line with the presence of LSCs in young patients before cell loss later in life. In addition, patient-specific LSCs showed similar wound healing capacity as WT cells. However, extensive batch-related variation in the LSC marker expression and wound healing efficacy was detected without clear correlation to AAK. As development and maintenance of corneal epithelium involves an interplay between LSCs and their environment, the AAK-hiPSCs generated here can be further used to study the crosstalk between LSCs and limbal niche including e. g. corneal immune cells, stroma cells and neurons.	Models 2019
2019	Fabrice ANTIGNY	Le Plessis Robinson	Fondation Maladies Rares		PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION	Role of Orai1 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension	L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie dévastatrice, caractérisée par une augmentation de la pression artérielle de l’artère pulmonaire (AP) entraînant à terme une défaillance ventriculaire droite. Elle implique des anomalies fonctionnelles des cellules musculaires lisses et endothéliales de l’AP et des cellules cardiaques. Nos résultats préliminaires indiquent que les canaux calciques Orai1 contribuent à la dysfonction des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires. Nous souhaitons générer une souche de rat dont les cellules musculaires lisses seraient incapables de produire une protéine Orai1 fonctionnelle. Ce modèle animal nous permettra d’étudier précisément le rôle d’Orai1 dans la circulation pulmonaire et ainsi que d’apporter la preuve de l’implication de ce canal Orai1 dans le développement de l’HTAP. A terme, nous visons à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans l'HTAP.	-	Models 2019
2019	Frederic RELAIX	Créteil	Fondation Maladies Rares		Duchenne Muscular Dystrophy	Accurate preclinical modeling and treatment proof-of-principle for Duchenne Muscular Dystrophy	La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une pathologie neuromusculaire rare qui affecte principalement les garçons, entraînant la perte de la dystrophine. Les patients présentent une faiblesse musculaire progressive, perdent la marche à l’âge de 10-12 ans et meurent d’insuffisance cardiorespiratoire au cours de la deuxième ou troisième décennie de leur vie. Les échecs persistants du transfert de la recherche préclinique chez la souris à l’humain démontrent la nécessité de modèles animaux de laboratoire qui imitent fidèlement l’état de la maladie chez l’humain. Les modèles précliniques de myopathie de Duchenne que nous souhaitons developper correspondent aux mutations fréquentes humaines et permettront de concevoir des stratégies personnalisées pour l’édition du génome intégrés à notre ambitieux programme de recherche en cours sur le développement thérapeutique préclinique.	La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire rare qui touche principalement les garçons. Elle est due à une mutation du gène DMD (sur le chromosome X) entraînant une perte de la dystrophine. La DMD est la myopathie héréditaire la plus répandue chez les enfants, avec une incidence de 1 pour 3 300 naissances masculines vivantes (référence ORPHANET ORPHA:98896). Les patients présentent une faiblesse musculaire progressive qui commence dès le plus jeune âge et perdent leur mobilité vers l'âge de 10-12 ans. Les personnes atteintes de DMD présentent également une cardiomyopathie à apparition tardive et meurent d'une insuffisance cardiorespiratoire au cours de la deuxième ou troisième décennie de leur vie. Malheureusement, il n'existe aucune option thérapeutique pour guérir la cause de la maladie, et les tentatives d'essais cliniques n'ont pas donné de résultats concluants. En l'absence de thérapies appropriées pour la DMD, les patients sont généralement traités par corticostéroïdes, ce qui retarde légèrement l'évolution de la maladie et amène les patients à un besoin d’utilisation d’appareillage tel le fauteuil roulant. Depuis les années 1990, le recours croissant à l'assistance respiratoire et cardiaque a permis d'allonger la durée de vie des patients, de la fin de l'adolescence jusqu'au milieu de la trentaine. Cependant, ces interventions ne permettent aucune amélioration de la fonction musculaire. La protéine perdue, la dystrophine, est exprimée dans les muscles squelettiques et cardiaques, mais aussi dans les muscles lisses et le système nerveux central. Elle a une structure permettant dans le muscle squelettique de stabiliser les complexes moléculaires permettant la contraction musculaire. Les mutations de la dystrophine altèrent donc le complexe multiprotéique associé à la dystrophine au niveau de la membrane de la cellule, ce qui entraîne une fragilité des fibres musculaires et donc des dommages induits par la contraction. Bien que les cellules abimées se régénèren, les multiples cycles de nécrose-régénération conduisent avec le temps à une altération de cette capacité de régénération. Les muscles dystrophiques sont progressivement remplacés par une fibrose étendue et un dépôt de tissu adipeux. Le gène DMD est le plus grand gène trouvé dans la nature, représentant près de 0,07 % du génome humain total. Il existe plusieurs formes, exprimées dans les tissus musculaires et non musculaires. La très grande taille du locus explique probablement la diversité élevée de mutations spontanées de la maladie. Actuellement incurable, la DMD est un candidat de choix pour les approches de thérapie génique. Le gène DMD comprend de nombreux domaines structurels, dont certains sont redondants et pourraient être inutiles à la fonction de la dystrophine. La majorité (60 %) des mutations génétiques du gène DMD trouvées chez les patients atteints de DMD sont de grandes délétions ou insertions qui décalent le cadre de lecture du code génétique de la protéine dystrophine, provoquant des défauts de structure. Des duplications, de petites insertions ou délétions et des mutations ponctuelles ont également été documentées. Les mutations de la dystrophine se trouvent principalement dans les zones proximales (plutôt des duplications) ou distales (plutôt des délétions), représentant plus de 60 % des mutations chez les patients atteints de DMD. Il est important de noter que les mutations de la DMD qui ne perturbent pas le cadre de lecture du code génétique entraînent la production d'une protéine dystrophine tronquée, mais partiellement fonctionnelle, et transforment le phénotype de la DMD en une maladie moins grave, la dystrophie musculaire de Becker (BMD). Les patients atteints de BMD présentent un large spectre d'évolution de la maladie, mais en général, ils sont moins affectés, conservent leur capacité à marcher et vivent plus longtemps que les patients atteints de DMD. Des patients atteints de BMD auxquels il manque plus de la moitié de la séquence codante de la protéine dystrophine ont été documentés, parfois associés à des cas extrêmement légers de BMD. L'existence de ces patients atteints de BMD fournit une preuve de principe que l'expression d'une protéine de dystrophine tronquée pourrait être utilisée pour traiter les patients atteints de DMD avec des variantes de protéines de dystrophine plus petites. La DMD est un candidat de choix pour les approches de thérapie génique à l'aide d'un virus adéno- associé (AAV). Les progrès récents dans les stratégies d'édition du génome ont été associés au développement du système d'édition génomique CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats):Cas9 (CRISPR associated protein). Ce système est très polyvalent et ouvre de nouvelles possibilités pour effectuer des mutations ou des délétions génomiques efficaces et dirigées vers un site. Des études réalisées sur des lignées cellulaires ont démontré la faisabilité de cette stratégie pour les patients atteints de DMD. De plus, la restauration de l'expression de la dystrophine a été démontrée dans un modèle canin de DMD. En outre, la faisabilité du transfert vers des essais cliniques n'a pas été évaluée et il n'existe pas actuellement de procédure générale de transfert des études précliniques vers une utilisation thérapeutique qui puisse être appliquée à la plupart des troubles neuromusculaires et des maladies génétiques. De plus, d'importantes questions demeurent. Par exemple, comment concevoir des stratégies de délétion appropriées ? Comment évaluer la fonction de la dystrophine tronquée ? Quelle serait l'efficacité d'une thérapie à base de cellules souches pour la dystrophine ? Nous proposons de répondre à toutes ces questions. À cette fin, nous avons établis des modèles précliniques dont nous évaluons la pertinence quant aux caractéristiques de la maladie. Nous avons généré un modèle de rat ayant une duplication de la DMD (R-DMDdup10-17) pour fournir une preuve de principe de la réparation complète du gène de la dystrophine. Notre laboratoire est en train d’évaluer les fonctions musculaires, cardiaques et respiratoires de ces animaux au cours du temps afin de valider ce modèle. Ainsi, nous pourrons par la suite tester des traitements qui bénéficieraient aux patients afin de retarder voire soigner la maladie.	Models 2019
2019	Grégoire MICHAUX	Rennes	Fondation Maladies Rares		Microvillus Inclusion Disease Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5	Role of V0-ATPase in intestinal absorption and Microvillus Inclusion Disease	Les maladies congénitales de l’absorption intestinale peuvent entrainer des diarrhées qui affectent la survie des enfants nouveaux nés. La maladie des inclusions microvillositaires est une de ces pathologies qui ne peut être traitée que par nutrition parentérale totale ou transplantation de l’intestin. Afin de mieux comprendre les origines de cette pathologie nous proposons de créer un nouveau modèle en utilisant le nématode C. elegans dont le génome est facilement modifiable et dont la transparence permet d’observer l’intestin de façon directe et non invasive. En combinant édition du génome par CRISPR/Cas9 et microscopie de super-résolution, nous mettrons au point un modèle animal qui permettra d’abord de mieux suivre les étapes d’apparition de la maladie. À terme nous avons l’ambition d’utiliser ce modèle pour des approches de criblage à haut débit de banques de petites molécules afin d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques potentielles.	-	Models 2019
2019	Hamid-Reza REZVANI	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Xeroderma pigmentosum type C (XP-C)	Modelling of Pigmentary abnormalities in xeroderma pigmentosum type C	Les maladies rares telles que les maladies liées aux anomalies de réparation de l’ADN par excision de nucléotides (NER) sont des modèles utiles pour la compréhension des maladies complexes et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’absence ou le dysfonctionnement du système NER aboutit aux maladies telles que le xeroderma pigmentosum (XP). XP type C (XPC) est l'une des formes les plus courantes en Europe, aux USA et au Japon. Les individus homozygotes présentent une sensibilité sévère et précoce au soleil qui endommage la peau et les yeux. Le terme XP se réfère au phénotype qui comprend les deux signes cliniques : xérose et hyperpigmentation. Cependant, l'hyperpigmentation chez les patients XP a été négligée jusqu'à maintenant par l’absence d’un modèle pertinent. Nous nous proposons d’étudier le rôle de XPC dans la pigmentation en utilisant le modèle Xénope, qui offre une opportunité unique pour étudier l’homéostasie des mélanocytes.	Notre projet, au travers de la production d’embryons déficients en XPC doit nous permettre de mieux comprendre quelles sont les altérations induites au niveau de l’épiderme consécutives à cette déficience. Nous aurons en outre, via le modèle embryonnaire xénope, la possibilité de mieux appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent aux perturbations pigmentaires observées chez les patients.	Models 2019
2019	Laurence LEGEAI-MALLET	Paris	Fondation Maladies Rares		X linked hypophosphatemia rare bone diseases	Zebrafish model of X-linked hypophosphatemia	Des mutations localisées dans le gène PHEX (phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome) sont responsables de l’hypophosphatémie liée au chromosome X entrainant des anomalies du squelette appendiculaire et craniofacial. Le rôle de PHEX au cours de l’ossification craniofacial est aujourd’hui mal compris. L’établissement d’une lignée de poissons zèbres exprimant une mutation perte de fonction de PHEX permettra de mieux comprendre les anomalies du squelette induites par cette mutation. Le poisson zèbre se révèle être un modèle de choix pour l’étude du développement du squelette craniofacial de part ces nombreuses homologies avec celui des mammifères. Le modèle établi nous permettra également d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques, le poisson zèbre étant un excellent modèle pour la réalisation de criblage de molécules. Les traitements actuels sont très contraignants et ne permettent pas une prise en charge de l’ensemble des symptômes.		Models 2019
2019	Marc BAUD'HUIN	Nantes	Fondation Maladies Rares		Spondyloepimetaphyseal dysplasia SEMD	RIBObone	Les ribosomes sont les « usines » à protéines de la cellule, leur biogénèse et leur fonctionnement sont hautement régulés. Certains dérèglements de ces « usines », dont la plupart sont d’origine génétique, induisent des pathologies appelées ribosomopathies. Notre équipe a mis en évidence une nouvelle forme de ribosomopathie responsable d’une maladie rare du développement osseux : la dysplasie spondyloépimétaphysaire. Elle est due à la mutation d’une protéine de la grande sous-unité du ribosome. Les patients atteints présentent une petite taille, une déformation des membres et de la colonne vertébrale. La génération d’un modèle murin permettra de dévoiler les mécanismes physiopathologiques et de mieux caractériser les évènements aboutissant à cette maladie rare. Le projet RIBObone apportera des connaissances supplémentaires concernant la production par les ribosomes de facteurs essentiels de la croissance osseuse et s’inscrit dans une recherche innovante en plein essor dans le domaine.	Nous avons identifié des variants de novo dans le gène codant pour RPL13, une protéine de la grande sous-unité du ribosome, complexe impliqué dans la traduction des ARN messagers en protéines. Ces variants sont responsables du développement de dysplasies spondylo-épi-métaphysaires chez les patients présentant des signes cliniques divers (petite stature, genu varum, scoliose…). Une des approches pour comprendre la physiopathologie de la maladie est l’étude d’un modèle animal porteur du variant. Ainsi, nous avons généré un modèle murin de souris par CRISPR/Cas9 en insérant la partie intronique humaine retenue à la fin de l’exon 5 du Rpl13 murin. L’étude de ce modèle a révélé qu’à l’état homozygote, l’expression du variant ne conduisait pas à un retard de croissance. Cependant, l’étude des paramètres osseux au niveau de l’épiphyse du tibia proximal, déterminés par microtomographie (microCT), a révélé que les animaux homozygotes double mutants de 2ème génération présentaient un phénotype transitoire. En effet, ces animaux issus du croisement d’homozygotes mutants présentaient un volume de fraction osseuse (BV/TV) plus important à 3 semaines suggérant une entrée précoce dans un stade plus avancé de la croissance. Des analyses immunohistochimiques ont montré que ces différences n’étaient pas dues à des variations d’activité ostéoblastique et ostéoclastique suggérant une altération au niveau des chondrocytes de la plaque de croissance. Des études sont toujours en cours sur ce modèle, notamment seront évalués les effets de l’activité mécanique sur le développement osseux.	Models 2019
2019	Massimo MANTEGAZZA	Nice	Fondation Maladies Rares		Autism, Intellectual Disability, Epileptic Encephalopathies, Neurodevelopmental Disorders	Knock-in mouse model for studying and treating negative dominant SCN2A mutations: a novel pathological mechanism specific of autism mutants.	Le gène SCN2A code pour les canaux sodiques Nav1.2 et sont essentiels pour l’excitabilité neuronale. Les mutations de ce gène sont responsables de maladies neuro-développementales telles que l’autisme. Les relations génotype-phénotype et les mécanismes pathologiques ne sont pas encore élucidées. Les résultats préliminaires que nous avons obtenus in vitro montrent pour la première fois que les mutations SCN2A responsables de l’autisme induisent un effet de dominance négative qui n’est observée dans aucune autre pathologie. Nous avons identifié la région du canal impliquée dans ce mécanisme et nous développons des stratégies pour contrecarrer l’effet des mutations. Nous proposons de développer un modèle de souris porteur d’une mutation autistique SCN2A dans le but de valider notre étude dans un système intégré afin de mettre un évidence un mécanisme pathologique spécifique des mutations autistiques et de tester in vivo les approches thérapeutiques en cours de développement in vitro.	-	Models 2019
2019	Nadia BAHI-BUISSON	Paris	Fondation Maladies Rares		Spinal Muscular Atrophy with Lower Limb predominance Motor Neuron diseases	Investigating the cellular basis of DYNC1H1 related malformations of cortical development and spinal muscular Atrophy with lower limb predominance using targeted differentiation of human iPS cells	La formation des circuits neuronaux dépend en partie du transport axonal qui assure la communication essentielle entre l’extrémité et le corps cellulaire. Chez l’homme, la dynéine est un acteur majeur de ce transport. Des mutations DYNC1H1 codant pour la dynéine sont responsables d’un spectre de maladies s’étendant des malformations cérébrales (MCD) à une forme d’amyotrophie spinale prédominant aux membres inférieurs (SMALED). Cette diversité d’expression de la maladie serait liée à des conséquences variables des mutations sur les fonctions de la dynéine. Nous proposons d’étudier l’impact des mutations DYNC1H1 dans les principales formes cliniques (MCD et SMALED; formes fœtales et mineures) de la maladie à partir de fibroblastes de patients prélevés pour la constitution d’IPSC. Nos approches nous permettront d’étudier l’impact des mutations sur le développement des progéniteurs neuronaux, des motoneurones et sur le développement d’organoides cérébraux générés dans notre équipe.		Models 2019
2019	Olivier GOUREAU	Paris	Fondation Maladies Rares		Inherited retinal dystrophies (Retinitis Pigmentosa)	Modeling retinitis pigmentosa using retinal organoids derived from patient-specific induced pluripotent stem cells	Les récentes innovations technologiques permettent de fabriquer des pseudo organes dit « organoides » à partir de cellules humaines transformées en cellules souches (cellules iPS). Ces modèles in vitro peuvent permettre de reproduire et d’étudier les processus cellulaires et moléculaires conduisant à des maladies spécifiquement humaines comme les maladies neurodégénératives, notamment celles touchant la rétine. Notre projet consiste à fabriquer des mini rétines en 3D à partir de de cellules de patients atteints de rétinite pigmentaire due à des mutations dans le gène de la Rhodopsine pour comprendre le développement de cette forme de dégénérescence. Ces modèles de cellules iPS humaines sont d’un intérêt majeur pour la compréhension des maladies humaines et pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.	Les dystrophies rétiniennes héréditaires, telles que les rétinopathies pigmentaires (RP) associées à la perte des neurones photosensibles, les photorécepteurs, sont la principale cause de cécité ou de déficience visuelle chez les jeunes adultes. Il existe un besoin urgent de développer des stratégies de prévention et de restauration visuelle. Si les rétines de modèles animaux de RP peuvent être utilisées pour étudier certains aspects de la pathologie de la maladie, elles ne présentent pas toutes les caractéristiques de la maladie humaine. Les récentes innovations technologiques permettent de fabriquer des pseudo organes dit « organoïdes » à partir de cellules humaines transformées en cellules souches (cellules iPS). Ces modèles in vitro permettent de reproduire et d’étudier les processus cellulaires et moléculaires conduisant à des maladies neurodégénératives touchant la rétine comme les rétinopathies pigmentaires. Notre projet consiste à fabriquer des mini rétines à partir de de cellules de patients atteints de RP pour comprendre le développement de cette forme de dégénérescence. Nous nous intéressons à l'un des principaux gènes responsables de RP, la Rhodopsine, qui code pour la molécule absorbant la lumière qui déclenche la cascade de transmission des signaux dans les photorécepteurs. Nous avons l'ambition de modéliser la RP causée par trois mutations RHO spécifiques, en générant des cellules iPS à partir de patients atteints de RP porteurs de mutations RHO et de corriger chacune des mutations par édition du génome (ciseaux de l'ADN: CRISPR/Cas9). Nous utiliserons par la suite des protocoles bien établis dans notre équipe pour diriger la différenciation des cellules iPS en organoïdes rétiniens afin d'essayer d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à la RP. Ces modèles de cellules iPS humaines sont d’un intérêt majeur également pour la validation de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la correction de gêne par les stratégies innovantes d'édition du génome utilisant les ciseaux de l'ADN, CRISPR/Cas9.	Models 2019
2019	Philippe LORY	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Childhood Cerebellar Atrophy (ChCA)	A mouse model of Childhood Cerebellar Atrophy (ChCA) is required to decipher the pathogenic mechanism and to design a therapeutic option	Notre équipe étudie des maladies neurologiques telles que l’épilepsie ou l’ataxie liées à des mutations des canaux ioniques. Nous venons de caractériser de nouvelles mutations dans le gène codant pour le canal calcique Cav3.1 qui sont responsables d'une maladie neurodéveloppementale extrêmement délétère (atrophie cérébelleuse infantile, ChCA). Ces mutations sont héritées de manière dominante de novo, sont « gain de fonction » et mènent très probablement à une mort neuronale massive expliquant l’atrophie du cervelet. Nous souhaitons développer un modèle animal de ChCA pour étudier le mécanisme de la pathologie, et déterminer si des bloqueurs sélectifs du canal Cav3.1 sont capables de prévenir voire de traiter les anomalies cérébrales causées par la mutation de Cav3.1. Nous avons choisi de développer un modèle de souris, le modèle préclinique le plus utilisé pour lequel nous avons une solide expérience dans l’exploration des fonctions, entre autres celles du cervelet.	-	Models 2019
2019	Thierry BIENVENU	Paris	Fondation Maladies Rares		Anorexia nervosa	Development of a new mouse model of anorexia nervosa, a knock-in mice model carrying a missense variant in the cholecystokinin A receptor (CCKAR)	L'anorexie mentale (AN) est une maladie psychiatrique complexe, dont l'étiologie reste incertaine. Récemment, une étude d’association a identifié le récepteur de la cholécystokinine de type A (CCKAR), exprimé dans les tissus périphériques et dans le cerveau. Une analyse de l'exome dans une forme familiale d’AN a permis d'identifier un nouveau variant co-ségrégeant avec l’AN. Ce variant p.Cys387Tyr est situé dans la région cytoplasmique C-terminale de CCKAR dans le site de S-palmitoylation, impliqué dans l'internalisation du récepteur. Notre projet consiste à introduire ce variant dans la position correspondante de la protéine CCKAR de souris afin de reproduire de un modèle humain d’AN. L’étude consistera à étudier les conséquences de la mutation sur les mesures des composants métaboliques périphériques et centraux associés à des anomalies de la récompense et sur le comportement, et à tester des stratégies thérapeutiques par l’utilisation d’antagonistes du CCKAR.		Models 2019
2019	Thomas BOULIN	Lyon	Fondation Maladies Rares		Mutations in Neurobeachin have only very recently been identified as causing a spectrum of neurodevelopmental deficits (autism, neurodevelopmental disorders, ataxia, epilepsy, dysarthria). It is not yet identified as a specific disease.	Modeling disease-causing mutations of Neurobeachin/NBEA in the nematode Caenorhabditis elegans	La Neurobeachin/NBEA est une protéine du cerveau impliquée dans le trafic vésiculaire, la function et la structure des synapses. Des mutations de NBEA causent des atteintes neurologiques (autisme, épilepsie, ataxie, dysarthrie, troubles du neurodéveloppement). La majorité des mutations identifiées à ce jour invalident NBEA. Cependant, des mutations changement de sens dont l’impact est impossible à prédire sont aussi connues. Or, il n’existe à ce jour aucun système modèle dans lequel ce type de mutation peut être rapidement caractérisé. La confirmation de l’effet pathogène d'un tel variant est pourtant une étape clé de “l’odysée diagnostique” des patients atteints de maladies rares. L’objectif de ce projet est donc d’utiliser les outils génétiques puissants existants chez le nématode C. elegans (ex. édition du génome par CRISPR/Cas9) pour étudier l’effet de variants génétiques de Neurobeachin, et comprendre les processus moléculaires et cellulaires affectés par ces mutations.	La Neurobeachin/NBEA est une protéine du cerveau impliquée dans le trafic vésiculaire, la function et la structure des synapses. Les mutations de NBEA causent le syndrome neurodevelopmental rare nommé NEDEGE. La majorité des mutations identifiées à ce jour invalident NBEA. Cependant, des mutations changement de sens dont l’impact est impossible à prédire in silico sont aussi connues. Nous avons développé des approches de validation de ces variants en combinant les techniques d'édition du génome CRISPR/Cas9 avec des test fonctionnels in vivo dans le nématode modèle C. elegans pour démontrer la pathogénicité de ces variants faux-sens de patients, et contribuer ainsi au diagnostic de cette nouvelle maladie rare.	Models 2019
2019	Valérie DUPE	Rennes	Fondation Maladies Rares		Holoprosencephaly	ASSESSMENT OF FUNCTIONAL RELEVANCE OF SYNONYMOUS VARIANTS IN SHH IDENTIFIED IN PATIENTS WITH HOLOPROSENCEPHALY	L’holoprosencéphalie est une maladie génétique du développement caractérisée par des anomalies cérébrales et craniofaciales de sévérité variable et dont la forme la plus sévère est la cyclopie. Dans des cas plus modérés, cette maladie se manifeste par une incisive médiane unique, des yeux rapprochés, une fente labio- palatine. Les causes génétiques sont encore très mal connues ; nos derniers résultats suggèrent fortement que des mutations appelées synonymes et longtemps ignorées en médecine participent à l’apparition de cette pathologie. Afin de tester la pertinence de nos résultats, il est nécessaire de déterminer l’impact de ces mutations sur le développement d’un modèle mammifère, en l’occurrence la souris. C’est pourquoi nous sollicitons auprès de la Fondation Maladie Rare les moyens financiers nécessaires à la génération de ce modèle unique.	Au cours de cette étude, nous tentons de démontrer la contribution des variants synonymes au niveau du gène SHH. Ce gène, lorsqu'il est altéré, provoque une anomalie du développment du cerveau appelée Holoprosencéphalie. Jusqu'à présent, les variants synonyme sont systématiquement négligés dans les études cliniques, principalement en raison du grand nombre de ces variants normalement présents dans le génome de chaque individu. Un dépistage génétique, réalisé par notre équipe, a révélé que des patients présentatn une holoprosencéphalie étaient porteurs de variants synonymes dans le gène SHH. Nos précédents tests cellulaires ont montré que cinq de ces variants synonymes entraînent une réduction significative de la quantité de protéine SHH. Notre principal objectif, dans le cadre de cet appel, est de créer un modèle de souris qui nous permettra de déterminer la pertinence de ces variants synonymes sur le programme de traduction de la protéine SHH. Cette souris sera un nouveau modèle de la maladie et sera utilisée pour déterminer si un variant synonyme a une pertinence clinique dans l'apparition de maladies rares. Cela permettra donc d'améliorer le rendement diagnostique de l'holoprosencéphalie et éventuellement d'autres troubles rares du développement. En collaboration avec l'Institut Clinique de la Souris (ICS, Strasbourg), nous avons utilisé une approche classique basée sur la recombinaison homologue pour générer ce modèle de souris. Parmi les variants synonymes testés in vitro, le variant c.921C>T p.Ser307Ser (879C>T, chez la souris) a été sélectionné comme le variant candidat le plus approprié. Dans les nombreux modèles de souris hypomorphes pour Shh, des anomalies ont été précédemment observées au niveau du cerveau et des os cranio-faciaux. Les mêmes anomalies seront étudiées dans le modèle de souris généré dans ce projet. La présence d'un tel phénotype chez les animaux porteurs du variant 879C>T permettra de valider l'impact d'un variant synonyme sur la maladie. Ce résultat augmentera les connaissances physiopathologiques de la maladie et aura un impact direct sur la santé publique.	Models 2019
2022	Alice LEPELLEY	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare bone diseases	Characterisation of the role of IFN signalling in neural cells in ATAD3A disease	Les maladies neurodégénératives sont de plus en plus souvent associées à une inflammation cérébrale anormale, dont l'origine est mal comprise. Les interférons de type I représentent la première ligne de défense contre les virus. Pourtant, les interféronopathies de type I sont des maladies génétiques rares associées à une augmentation inappropriée de la signalisation de l'interféron, conduisant souvent à une pathologie neurologique. Afin de mieux comprendre la présence et les conséquences de niveaux anormaux d'interféron sur la neuropathologie, nous proposons de générer des modèles de cellules cérébrales de patients atteints d'interféronopathie de type I. Ces modèles seront étudiés dans le cadre d'un projet de recherche. Leur étude permettra de concevoir et de tester des stratégies thérapeutiques, également pertinentes pour des maladies neurologiques plus courantes.	Les maladies neurodégénératives sont de plus en plus corrélées avec la présence dans le cerveau d’une inflammation, dont l’origine est mal comprise. Les interférons de type I sont la première ligne de défense contre les virus. Néanmoins, des maladies génétiques appelées interféronopathies de type I sont associées à une augmentation inappropriée des niveaux d’interférons produits, menant souvent à des symptômes neurologiques. Pour mieux comprendre l’origine et les conséquences de ces niveaux anormaux d’interférons sur les pathologies neurologiques, nous proposons de générer des modèles de neurones de patients atteints d’interféronopathies de type I. Nous avons à l'heure actuelle généré un modèle sur les trois modèles prévus. Leur étude permettra la conception et le test de stratégies thérapeutiques, qui pourront aussi être appliquées à des maladies neurologiques plus communes.	Models 2022
2019	Agnès DUMAS	Paris	FE IRCEM		Lupus érythémateux systémique, Arthrite juvénile idiopathique	Transition des soins et bien-être des jeunes adultes atteints d’arthrite juvénile idiopathique et de lupus érythémateux systémique (Transcare)	L'adolescence et le début de l'âge adulte représentent une période importante pour les jeunes souffrant de rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes systémiques rares (RAISE): ils doivent se préparer à assumer la responsabilité de leur santé de façon autonome et faire face aux conséquences de la maladie et de ses traitements tout en affrontant les épreuves psychologiques et sociales propres à l’adolescence. Les quelques études existantes sur le devenir des patients atteints de RAISE suite à la transition montrent qu’une part importante est perdue de vue ou présente une augmentation de l’ activité de la maladie. Au final, on sait peu de choses sur les facteurs qui favorisent la transition de ces jeunes. L’objectif principal de notre recherche est de quantifier et de comprendre les éléments agissant à l’échelle individuelle et organisationnelle sur la réussite de la transition des soins de ces jeunes patients et d’identifier les difficultés psychosociales associées à cette période. De plus, on souhaite intégrer le point de vue des jeunes malades, de leurs aidants et des professionnels. Il s’agit d’une recherche par méthodes mixtes (questionnaires et entretiens). Le volet quantitatif portera sur 120 jeunes de 18 à 23 ans passés vers les services pour adultes, porteurs d’arthrite juvénile idiopathique ou de lupus systémique, suivis dans les centres participants. Un volet de l’étude concernera également les parents de ces jeunes. On mesurera quantitativement plusieurs variables relatives à l’issue de la transition, à la fois sur le plan subjectif (notamment établissement d’une relation de confiance avec le médecin pour adulte) et objectif (au travers de données de dossiers médicaux) et on analysera les facteurs individuels (cliniques et sociaux) et organisationnels (pratiques autour de la transition). Plusieurs questionnaires permettront de recueillir des données auprès des jeunes, de leurs parents et des cliniciens.	Contexte : L'adolescence et le début de l'âge adulte correspondent à une période de développement importante pour tous les jeunes. Cette période est d’autant plus importante pour les jeunes adolescents souffrant de maladie chronique comme les rhumatismes inflammatoires et les pathologies systémiques auto-immunes, telles que l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) et le lupus systémique. En effet, au moins la moitié des jeunes atteints a une maladie active ou développe des poussées de maladie à l'âge adulte, nécessitant un suivi médical régulier. Le passage vers les services pour adultes est une période à risque qui peut être marquée par une augmentation de l’activité de la maladie, avec parfois des complications à risque vital. Or, les études étrangères sur le devenir des patients suite à la transition vers les services pour adultes montrent qu’une part importante des patients présente des ruptures dans le suivi, voire est perdue de vue (30% à 50%). Ces études ne se sont pas intéressées aux facteurs qui favorisent la transition de ces jeunes. Plus généralement, les travaux sur la transition adoptent principalement un point de vue quantitativiste et clinique et peu d’entre elles intègrent le point de vue des jeunes malades et de leurs aidants. Objectifs : L’objectif principal de notre recherche était de comprendre les facteurs agissant sur la réussite de la transition des soins, y compris du point de vue subjectif de patients et de parents ayant déjà passé l’étape du transfert vers la médecine pour adultes. Méthodes : Au total, 125 patients ayant été transférés vers les services pour adultes entre 2017 et 2020 ont été identifiés au travers de 5 centres pédiatriques situés en région parisienne, en région Auvergne-Rhône Alpes, dans l’Est et le Nord. Il s’agissait d’une recherche par méthodes mixtes croisant plusieurs sources de données. Des données médicales d’abord, recueillies dans les centres de pédiatrie et dans les centres pour adultes où les jeunes ont été adressés suite à la transition. Des données recueillies par questionnaires et entretiens approfondis ensuite, adressés et menés avec des parents et des patients en 2021-2022. Résultats : Parmi les 125 patients identifiés et pour lesquels des données cliniques ont pu être collectées dans les dossiers médicaux, les adresses de 109 patients et de 109 parents ont pu être retrouvées et 37 parents (34%) et 32 patients (29%) ont répondu au questionnaire. Au total, nous avons réalisé 38 entretiens avec 40 personnes, qui ont tous répondu au questionnaire : 18 entretiens avec des patients et 20 entretiens avec des parents, dont 2 entretiens de couple. Données des dossiers médicaux Sur les 125 participants, 4 patients ont été perdus de vus sur le plan clinique (pas de dossier retrouvé dans l’hôpital vers lequel le transfert était prévu, pas de consultation en rhumatologie dans l’hôpital vers lequel le transfert était prévu ou plus de nouvelles après la première consultation en rhumatologie). Au moment de la consultation des dossiers, les patients étaient suivis en moyenne depuis 1 an et demi et ont eu en moyenne 2 consultations en médecine adulte sur cette période. La majorité d’entre eux n’a pas fait de poussée pendant cette période, un quart a fait une poussée ou plus. Résultats des questionnaires Parmi les répondants au questionnaire patients (n=32), la majorité assistait aux consultations avec leur parents la dernière année avant le transfert (93%). Concernant la préparation à la médecine pour adultes, 40% des patients considéraient avoir été tout à fait bien préparés. Cinq patients (15%) ont éprouvé la nécessité de revoir leur pédiatre après le transfert, et le même effectif déclarait une expérience médiocre ou mauvaise de transition. Au total, 87%des patients faisaient confiance à leur médecin pour adultes. Parmi les répondants, 2 ont déclaré avoir connu une période sans aucun suivi médical en post-transfert de 12 mois ou plus ; quatre ont eu besoin de recourir à des services d’urgences médicales depuis le transfert. Enfin, les répondants déclaraient des conséquences de la maladie sur leur vie sociale (discrimination (28%, n=8), et un impact sur les études (20%, n=6). Parmi les parents répondant au questionnaire (n=37), la majorité était des mères (94%). Une minorité n’avait pas assisté aux dernières consultations en médecine pédiatrique (3%) ou aux premières consultations de médecine adulte (11%), tous pour des raisons de disponibilités. Parmi les parents ayant accompagné leur enfant en médecine adulte, seulement 6% déclarent avoir reçu un accueil inadapté et 11% déclaraient avoir mal vécu le transfert et rapportaient un sentiment de rupture dans la prise en charge. Résultats des entretiens Une errance diagnostique a été rapportée dans la moitié des cas (23/38 entretiens) et a parfois été suivie par une « errance thérapeutique ». Outre les enjeux médicaux liés à cette errance, les entretiens ont permis de mettre en évidence les effets pervers de cette errance, en particulier pour les patients porteurs d'AJI. En effet, dans plusieurs cas, les parents, les enseignants ou les camarades de classe pensaient parfois que l'enfant/adolescent mentait sur la douleur, ce qui a pu à la fois susciter une détresse psychologique importante chez les patients au moment de l’enfance et/ou de l’adolescence, mais également, a posteriori, un sentiment de culpabilité chez les parents. Les résultats des entretiens ont permis de nuancer les résultats issus des dossiers médicaux. En effet, 6 cas de rupture médicale ont été décrits par 5 patients et 1 parent, soit en raison d’une impossibilité à prendre rendez-vous avec le médecin pour adultes, soit par l’échec de la mise en place d’une relation thérapeutique satisfaisante avec le médecin d’adultes, entraînant la recherche d’un autre soignant, parfois pendant plusieurs mois, aboutissant parfois à un recours au secteur privé. Les patients et les parents interrogés ont insisté, dans les entretiens, sur l’importance de la qualité de la relation s’établissant avec le médecin pour adultes pour qualifier la réussite de la transition. Cette « qualité de la relation » se caractérisait par le temps et l’écoute accordée par le soignant au discours du patient, et était de manière très frappante principalement évoquée par des patients ou des parents ayant rapporté une errance diagnostique dans l’enfance ou l’adolescence (15/18 personnes), montrant l’importance redoublée de la prise en compte du discours des patients et l’effet que pouvait avoir cette absence de prise en compte à l’âge adulte. Conclusion et intérêt de l’étude D’après les dossiers médicaux, le taux de perdus de vue est faible dans la deuxième année de suivi en post transfert. La prise en charge médicamenteuse et l’activité de la maladie est relativement stable chez les patients non perdus de vus. Ces données plus rassurantes que celles de la littérature peuvent s’expliquer par la force du réseau établi dans ces centres grâce à la structuration mise en place au sein des filières de Santé Maladies Rares. Les données des entretiens ont permis de nuancer ces résultats en montrant que s’il n’y avait pas beaucoup de perdus de vue, il y avait tout du moins des cas de ruptures médicales. Les facteurs associés à une transition « réussie » rapportés par les patients et les parents incluaient des éléments déjà pointés par la littérature scientifique, mais les entretiens ont permis de mettre en relief l’importance de la qualité de la relation avec le médecin pour adultes, en particulier pour les patients et/ou les parents ayant connu une forme d’errance, sans doute en raison de la prépondérance de l’invisibilité des douleurs dans ces pathologies, en particulier pour l’AJI. Surtout, les entretiens ont permis de comprendre plus précisément ce qui était en jeu derrière la qualité de la relation, à savoir la confiance accordée au discours des patients, cette confiance étant basée sur le temps et l’écoute des professionnels du secteur adulte. Ces résultats, qui sont probablement valables dans d’autres contextes cliniques caractérisés par une invisibilité des symptômes, amènent à l’idée que ce qu’il serait nécessaire d’intégrer cette dimension sur la qualité de la relation soignant/soigné dans les outils d’évaluation de la transition, que ces outils soient utilisés dans le cadre du soin ou de la recherche.	Sciences humaines et sociales 7
2019	Alexandra FOUBERT-SAMIER	Bordeaux	CNSA		Atrophie Multi Systématisée	Qualité de Vie des patients atteints d’une Atrophie Multi Systématisée et de leurs aidants	L’atrophie multi-systématisée (AMS) est une maladie neurologique évolutive rare due à une perte de neurones (atrophie) dans plusieurs régions du cerveau (plusieurs systèmes=multisystématisée). Survenant entre 50 et 70 ans, elle se caractérise par la combinaison de troubles moteurs occasionnant des troubles de la marche associés à des troubles génito-urinaires, des malaises par chute de la tension artérielle (hypotension orthostatique), des troubles de la parole et de la déglutition. A ce jour, cette pathologie est incurable et son pronostic très sévère entraine un handicap important en 4 à 5 ans et une moyenne de durée de vie de 8 à 9 ans. Comme dans les autres affections neurodégénératives, l’ absence de traitement curatif et la rapidité d’évolution des patients AMS mettent l’entourage et plus particulièrement l’aidant au cœur de la prise en charge. Rapidement, les qualités de vie du patient et de son aidant sont impactées. Dans ce contexte, le centre référence maladie rare pour l’AMS souhaite évaluer si un accompagnement médico-psycho-social ciblé au plus près des préoccupations du patient et de son aidant ne pourrait pas améliorer la qualité de vie du couple dans les aspects émotionnels et sociaux. Pour se faire, nous adapterons un programme reconnu dans l’accompagnement des aidants et de leurs proches dans d’autres pathologies, développé par le Pr Mittelman, le programme New York University Caregiver Intervention (NYUCI). Ce programme consiste à identifier les besoins du couple patient-aidant afin d’ améliorer la gestion du quotidien en impliquant l’entourage. Un total de 72 couples sera inclus, la moitié aura l’intervention dès l’inclusion et l’autre moitié aura l’intervention avec un décalage de 6 mois. Nous évaluerons si à 6 mois, la qualité de vie du groupe intervention se trouve améliorée. L’association ARAMISE nous accompagnera dans ce programme et pourra apporter son soutien aux familles en relai de l’intervention.		Sciences humaines et sociales 7
2019	Amélie ROCHET-CAPELLAN	Grenoble	CNSA		Syndrome d'Angelman	ParticipAACtion : Un corpus participatif de la Communication Augmentée et Alternative des personnes avec un syndrome neurogénétique rare pour la comprendre et l’améliorer	Certaines maladies génétiques rares affectent le fonctionnement du cerveau de manière globale, altérant les capacités perceptuo-motrices et intellectuelles de la personne à différents degrés. Ces difficultés plurielles font que, souvent, la parole est impossible ou très réduite, comme c’est le cas dans le syndrome d’Angelman (SA). Pourtant, les témoignages des aidants et la recherche sur la Communication Augmentée et Alternative (CAA, c’est-à-dire des moyens de communication autres que la parole tels que les gestes manuels, les images, les logiciels sur tablette etc.) montrent que ces personnes ont des compétences et des besoins communicatifs comme tout un chacun. Certains aidants utilisent la CAA pour soutenir la communication de leur proche ou patient, alors qu’une majorité d’autres personnes concernées ne peut s’exprimer à la hauteur de ses compétence, ni développer son potentiel communicatif. Cela est en partie dû au fait que très peu de recherches ont été réalisées sur la communication des personnes avec ce type de trouble et que les méthodes classiques de la recherche sur la communication ne sont pas adaptées à ces personnes. Afin d’outrepasser ces limites, le projet ParticipAACtion propose une approche participative et interdisciplinaire consistant à créer et analyser un corpus audio- visuel de la communication des personnes concernées filmées dans leur quotidien par leurs proches. Le projet implique des chercheurs en sciences du langage et de la communication, une association française de familles pour le syndrome d’Angelman, la filière de santé des maladies rares DéfiScience et l’association Handéo, ainsi que des aidants qui participeront à la collecte, à l’analyse des enregistrements et à l’interprétation des résultats. Ces résultats devraient permettre d’identifier les outils et les contextes qui favorisent la communication, de valoriser les compétences des personnes concernées et de contribuer au développement de l’ usage de la CAA.	-	Sciences humaines et sociales 7
2019	Jean-Pierre POULAIN	Toulouse	CNSA / Fondation Maladies Rares		Syndrome de Prader-Willi	Socialisations des Pratiques Alimentaires des enfants avec un syndrome de Prader-Willi – SoPAP	Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est un trouble complexe du neuro-développement lié à un défaut d’expression de gènes. Les personnes avec un SPW présentent des troubles somatiques, cognitifs et comportementaux. Tout au long du développement, la maladie se caractérise par des « troubles sévères du comportement alimentaire » ayant des conséquences sur la santé et sur la vie sociale de l’enfant, ainsi que sur l’entourage familial. Dans cette pathologie, les dimensions biologiques et psychologiques de l’alimentation sont décrites alors que les dimensions socioculturelles sont seulement évoquées. De plus, les connaissances sur les comportements alimentaires sont principalement appréhendées à travers les discours des personnes avec le SPW, de leurs parents ou à partir des observations effectuées dans les lieux de prise en charge. Dans une approche interdisciplinaire, cette recherche a pour objectif d’appréhender les (dé) socialisations alimentaires des enfants avec un SPW dans la vie ordinaire en décrivant et en analysant la construction des pratiques alimentaires et la gestion parentale face à ces pratiques qualifiées de problématiques. Les données de l’enquête seront collectées à partir de 3 dispositifs méthodologiques : des entretiens individuels, des observations de repas familiaux (au domicile et en situation expérimentale) et des questionnaires téléphoniques auprès d’un plus grand nombre de familles. L’analyse des données permettra de construire simultanément une typologie de la néophobie alimentaire en décrivant et en expliquant les enjeux individuels, familiaux, sanitaires et sociaux de cette population. Enfin, ce travail a pour ambition de mettre à jour et de développer des applications concrètes (outils d’information et d’accompagnement) co-construites « par » et « pour » les acteurs familiaux, associatifs et professionnels présents au quotidien et pourra servir de référence pour d’autres pathologies avec des troubles du neuro-développement.	Dans la littérature biomédicale, les « troubles » de l'alimentation au cours du développement chez les personnes avec un syndrome de Prader-Willi sont généralement présentés par leur évolution singulière au cours de la vie : les nourrissons ont un comportement anorexique, alors que les enfants et les adultes ont un comportement hyperphagique avec un intérêt majeur ou une pensée prégnante pour la nourriture. À ce jour, aucun traitement médicamenteux n’existe. La prise en charge précoce et pluridisciplinaire repose sur un contrôle alimentaire qui se met en place principalement dans la sphère domestique par les parents. Les parents doivent anticiper le contrôle strict de l’accès à l’alimentation afin de prévenir l’obésité sévère. La recherche a étudié les formes de gestion familiale de l’alimentation ayant un ou des enfants avec un syndrome de PW et l’impact de sur la socialisation alimentaire de ce syndrome (apprentissages sociaux, aliments consommés, manière de tables, etc.). Elles soulignent la charge mentale des parents présente dès les premiers mois de l’enfant avec des différences inter-individuelles et familiales. Et l’intérêt de partager les bonnes pratiques issues d’expériences reussies des parents sous la forme de journées d’éducation thérapeutique.	Sciences humaines et sociales 7
2019	Marcela GARGIULO	Paris	CNSA		Amyotrophie Spinale	Projet : PARENTALITE et Amyotrophie Spinale. Etude multidimensionnelle de la surcharge des parents Étude Franco-chilienne	La SMA est la 2ème maladie rare, d’origine génétique (environ 1/10 000 naissances). Elle se caractérise par une atrophie musculaire progressive responsable d’un handicap. Être parent d’ un enfant malade avec un handicap sévère constitue une épreuve qui peut désorganiser l’ expérience de la parentalité. L’implication des parents dans les soins quotidiens au long cours, la médicalisation de la relation, leur participation dans la prise des décisions thérapeutiques parfois dilemmatiques peuvent modifier l’exercice, la pratique et l’expérience de la parentalité. Objectif : étudier la spécificité des représentations de la parentalité, évaluer et analyser le sentiment de surcharge parentale incluant la recherche de facteurs de risque et protecteurs. Partenaires : il s’agit d’une collaboration interdisciplinaire, avec 3 consultations de neuropédiatrie des centres hospitaliers (Hôpitaux Trousseau et I-Motion et Raymond Poincaré) et par les services régionaux de l’AFM. Population : 60 parents d’enfants atteints de SMA (types 1, 2 et 3), recrutés par le biais des 3 consultations. Méthodologie : méthodologie mixte, à partir d’ outils qualitatifs et quantitatifs. Aspects novateurs : première étude réalisée en France. Les résultats attendus pourraient avoir un degré de transférabilité important pour d’autres maladies génétiques graves de l’enfant. La méthodologie mixte nous permettra de dégager les représentations parentales et les déterminants de la surcharge parentale, dans la perspective de développer des programmes d’intervention. La comparaison de nos résultats avec ceux de l’ équipe Chilienne nous permettra de déterminer si les politiques de santé et d’inclusion des deux pays sont de déterminants de la surcharge parentale.	L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire rare et évolutive qui affecte les capacités motrices des enfants dès les premiers mois de vie. Longtemps considérée comme une pathologie sans traitement curatif, la SMA a connu ces dernières années une transformation radicale avec l’arrivée de nouvelles thérapies innovantes, telles que la thérapie génique ou les modulateurs de SMN2. Ces traitements permettent désormais d’améliorer les perspectives cliniques, voire de changer l’histoire naturelle de la maladie. Dans ce contexte de bouleversement thérapeutique, les familles sont confrontées à des enjeux inédits : si les enfants peuvent désormais bénéficier de soins prolongés et d’une amélioration relative de leur état de santé, les exigences quotidiennes liées à la prise en charge restent lourdes. Ce sont les parents qui, en première ligne, assurent une grande partie de cette charge. Pourtant, leur vécu, leur adaptation, et les conséquences de cette réalité sur leur expérience parentale sont encore mal connus. Cette recherche s’est attachée à mieux comprendre l’impact de la SMA sur l’expérience de la parentalité, en particulier dans ce contexte d’innovation thérapeutique. Nous avons interrogé 55 parents d’enfants atteints de SMA de type 1, 2 ou 3, à l’aide d’un questionnaire approfondi visant à documenter : leur situation familiale, professionnelle et sociale ; l’organisation des soins et les aides disponibles ; leur ressenti subjectif concernant la parentalité, les représentations qu’ils se font d’eux-mêmes et de leur enfant ; la perception de la charge liée aux soins et les conséquences sur leur qualité de vie. L’objectif était de donner la parole aux familles, de rendre visible leur réalité quotidienne, et de produire des données permettant d’orienter plus justement les dispositifs de soutien à leur intention. Les résultats montrent que, malgré les avancées thérapeutiques, la vie quotidienne 66 Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport final des familles reste profondément marquée par la maladie. Les parents doivent faire face à une prise en charge pluridisciplinaire exigeante : soins respiratoires, kinésithérapie, orthopédie, nutrition, ergothérapie, psychomotricité, orthophonie… Pour de nombreux enfants, ces soins sont quotidiens, réalisés souvent à domicile, et nécessitent un équipement médical adapté (fauteuils, appareils respiratoires, verticalisateurs, etc.). Cette organisation transforme progressivement le lieu de vie familial en espace de soins. Cette « médicalisation du quotidien » a des conséquences profondes : elle modifie le rapport au temps, à l’espace et à la fonction parentale elle-même. Les parents doivent être à la fois soignants, logisticiens, aidants, gestionnaires administratifs et éducateurs. Pour certains, cette situation est vécue comme une surcharge, non seulement physique et mentale, mais aussi existentielle : l’ordinaire de la vie familiale, fait de spontanéité, de jeu ou de moments de répit, tend à s’effacer au profit d’une parentalité marquée par l’injonction à la performance dans le soin. Les résultats montrent aussi une forte implication des mères dans l’ensemble de ces responsabilités, soulignant une répartition genrée des tâches persistantes. Le soutien conjugal varie selon les formes de la maladie et les modalités de prise en charge. En rendant compte de cette réalité, notre recherche éclaire des enjeux essentiels de santé publique : le besoin de reconnaître la place centrale des familles dans les dispositifs de soin, de soutenir plus activement les parents (accompagnement psychologique, aides à domicile, allègement des démarches administratives), et de réfléchir à des formes d’organisation qui permettent de préserver un équilibre familial et la singularité de chaque enfant, au-delà de la maladie. Cette étude constitue ainsi une base pour développer des politiques de santé à l’écoute des réalités vécues par les familles concernées par la SMA.	Sciences humaines et sociales 7
2019	Nathalie ANGEARD	Paris	CNSA		Dystrophie Myotonique de Type 1 (DM1)	Entraînement à la Théorie de l’Esprit en Réalité Virtuelle dans la forme infantile de la Dystrophie Myotonique de Type 1 (DM1)	La forme infantile de la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) est une maladie rare, méconnue des médecins et même des familles concernées car la présentation se distingue nettement de la forme congénitale (par sa sévérité) et de la forme adulte. Les enfants atteints ont peu de signes musculaires alors qu’ils présentent fréquemment des troubles des apprentissages et des relations sociales. Ces difficultés pourraient trouver leur origine dans une perturbation de leurs capacités en Théorie de l’Esprit (TdE), notamment dans leurs habiletés à reconnaitre les émotions et comprendre les intentions, désirs ou croyances d’autrui (états mentaux). Face à ce constat, il apparaît crucial de créer un protocole d'entraînement en Réalité Virtuelle (RV) centré sur le traitement émotionnel et la théorie de l'esprit et de le proposer aux enfants atteints de la DM1. L’intérêt de cet environnement innovant repose sur son caractère écologique et attractif mais aussi sur la possibilité d’ajuster la complexité des interactions sociales entre les différents avatars selon les difficultés spécifiques rencontrées par le participant. Ce programme sera proposé à 35 enfants/adolescents atteints de la DM1 âgés de 5 à 16 ans. 6 sessions d’entraînement via des environnements reproduisant des contextes familiers tels qu’ une salle de classe, une cours de récréation ou un camping en colonie seront proposées. Les participants pourront naviguer virtuellement dans l’environnement, explorer les décors, les visages et comprendre les états mentaux des différents personnages (e.g., dire quelque chose qu’il ne fallait pas et comprendre l’impact émotionnel sur autrui) grâce à des explications fournies par l’expérimentateur. Au final, on s’attend à observer une amélioration des capacités de reconnaissance et de compréhension des émotions. Ces résultats pionniers devraient permettre, à terme, la création d’un serious game sur tablette pouvant être utilisé à domicile.		Sciences humaines et sociales 7
2019	Pascal ANTOINE	Lille	MGEFI / Fondation Maladies Rares		Maladie de Huntington, Chorée de Huntington	Dyade : Dynamique de Couple dans la Maladie de Huntington	Tenir compte et intégrer l’entourage de la personne malade représente une dimension majeure pour l’amélioration de la qualité de la prise en charge des patients. Un nombre croissant de travaux porte sur le vécu des aidants confrontés à la maladie de Huntington, témoignant de l’ importance de considérer l’impact physique et émotionnel sur l’entourage et les soutiens dont les proches pourraient bénéficier. Cette maladie, rare et d’origine génétique, touche des personnes jeunes avec des conséquences sur leur entourage, notamment leur couple. Les enjeux spécifiques aux différents stades de maladie sont susceptibles de remettre en question l’ équilibre de ce système affectif et son rôle protecteur pour chacun. Des travaux ont mis en évidence les difficultés de chaque partenaire isolément. En revanche, des recherches sont nécessaires pour appréhender les difficultés des deux partenaires, leurs vécus en fonction du stade d’évolution de la maladie, comment les deux partenaires s’ajustent (ou échouent à s’ ajuster) aux symptômes et aux soins ainsi qu’entre eux. Globalement, le fonctionnement dyadique est peu documenté. Il en résulte que les dispositifs d’accompagnement, encore peu développés, ne peuvent intégrer cette dimension essentielle de la qualité de vie et des soins. Par conséquent, notre objectif est de comprendre le fonctionnement de couples confrontés à la maladie, pour identifier les processus qui détériorent la qualité de vie des deux conjoints et ceux qui contribuent à leur résilience. Trente couples et quinze conjoints-aidants seront sollicités pour témoigner de leur expérience et de leur vécu. Ces entretiens seront enregistrés, retranscrits puis analysés qualitativement pour identifier les processus dyadiques et comprendre l’évolution des interactions durant la maladie. Ces résultats serviront de socle en clinique pour le repérage et l'accompagnement des personnes en difficulté.	Le contexte de la recherche La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire autosomale dominante qui entraîne des symptômes moteurs, cognitifs et comportementaux. Il s’agit d’une maladie rare qui débute le plus souvent entre 35 et 45 ans. Le traitement est actuellement uniquement symptomatique : traitements pharmacologiques, rééducatifs et mise en place d’un cadre médico- social approprié5. Dans les premiers stades, les symptômes sont peu prononcés et la personne continue à mener une vie familiale et/ou professionnelle sans grande difficulté. A un stade intermédiaire, la personne ne peut plus travailler et a besoin de beaucoup de supervision pour la gestion des affaires financières. Elle accomplit les activités de la vie quotidienne avec quelques difficultés et un peu d'aide. Aux stades tardifs de la maladie, les limitations physiques et fonctionnelles s’accentuent. La personne ne peut plus accomplir seule les activités de la vie quotidienne, elle peut encore vivre chez elle uniquement si elle bénéficie du soutien de ses proches et/ou de services d’aide à domicile. Les caractéristiques génétiques, et les symptômes neuropsychiatriques d’une maladie neurodégénérative touchant en majorité des adultes jeunes sont autant d’aspects dont il faut tenir compte pour aborder le vécu des proches-aidants. La MH affecte des personnes jeunes, souvent en activité et avec des enfants à charge. L’entourage va devoir s'adapter à des difficultés croissantes et prendre en charge de plus en plus de tâches du quotidien. La famille peut être confrontée à des préoccupations financières liées à une réduction des ressources de la personne malade et de l’aidant pour se rendre disponible. Les symptômes associés à la MH peuvent entrainer un rejet par le réseau social préexistant et au final un isolement. La nature héréditaire de la MH, associée à l’expérience de la maladie dans les générations précédentes, entraine des conséquences sur la famille avec des phénomènes de rupture et de tabou, parfois un isolement renforcé par un manque de soutien de la famille élargie. Ces éléments sont sources de détresse chez les aidants qui expriment leur inquiétude et certains rapportent leur détresse face au manque de services appropriés, impliquant la nécessité de recherches sur les besoins des proches-aidants. Dans la MH, le proche aidant est le plus souvent le conjoint. La perte d’autonomie et la diminution des activités vont diminuer non seulement la qualité de vie de chacun mais également bouleverser le quotidien à deux, le relationnel et l’intimité du couple. Les enjeux et les objectifs Intégrer l’entourage de la personne malade et en tenir compte est indispensable pour l’amélioration de la qualité de prise en soin du patient. Si des travaux ont mis en évidence les difficultés de chaque partenaire isolément, des recherches sont nécessaires pour appréhender leurs difficultés en tant que couple, leur vécu en fonction du stade d’évolution de la maladie, leur adaptation aux symptômes et aux soins, ainsi que l’évolution de leur relation. On en sait peu sur le fonctionnement du couple dans ce contexte et les dispositifs d’accompagnement sont encore peu développés. L’objectif du projet de recherche était de comprendre le fonctionnement des couples confrontés à différents stades de cette maladie afin d’identifier les processus qui détériorent la qualité de vie des deux conjoints mais aussi ceux qui contribuent à leur résilience. Aperçu des moyens et méthodes Une étude collaborative associant chercheurs, soignants et association, a été menée sur plus de trois années. 15 couples et 30 conjoints-aidants ont témoigné de leur expérience, de leur quotidien. Ces entretiens ont été ensuite retranscrits et analysés pour identifier les différents processus et comprendre les implications et la nature des interactions au sein du foyer. Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport final 14 Les principaux résultats Dans un premier temps, il est apparu que les couples au stade intermédiaire de la maladie étaient trop en difficulté pour communiquer, en particulier le conjoint malade. Les difficultés sont essentiellement dues à la charge cognitive et émotionnelle. Nous avons donc revu notre objectif pour ce stade en interrogeant principalement des conjoints-aidants plutôt que les deux membres du couple. Concernant les retours d’expérience des conjoints-aidants, au stade débutant, les niveaux de détresse et de souffrance sont marquants. Ils verbalisent le sentiment d’être totalement happés par une spirale, dans laquelle ils ont le quotidien à gérer avec des symptômes intenses, de l’agitation, des difficultés de comportement. Parallèlement, ils ont aussi le sentiment d’être seuls à être garant du bien-être de leur conjoint malade. Aux stades plus avancés, nous nous attendions à une souffrance encore plus importante mais les résultats sont plus subtils : avec le temps, et probablement du fait de la perte d’autonomie plus marquée, les situations vécues au quotidien semblent moins intenses avec moins de troubles du comportement. Le conjoint-aidant acquiert aussi de l’expérience, il sait comment interagir avec son conjoint pour l’apaiser et gérer le quotidien. Le conjoint-aidant se vit cependant plus aidant que conjoint. Il relate le sentiment que le lien se délite au profit d’un relationnel quotidien bien plus marqué par l’aidance que la conjugalité. Concernant les témoignages de couples, au stade débutant dans cette recherche, le sentiment d’être de plus en plus seul face à la maladie est largement partagé. Plusieurs couples rapportent un écart entre d’une part leur vécu de la maladie ou leurs attentes de soutien et d’autre part les réactions de l’entourage décrites en termes d’indifférence, de rejet ou de peur. Ce phénomène peut entrainer un repli des couples sur eux-mêmes avec un recentrage et un enfermement dans le quotidien avec la maladie. L’interdépendance entre les partenaires est marquante, dès l’installation de la maladie. Dans ce contexte, deux tendances relationnelles sont notables dans les témoignages recueillis : Plusieurs couples en ont commun de s’inscrire dans la continuité d’une relation positive et de vouloir la préserver. Ils se situent entre le choc émotionnel de la survenue des premiers symptômes et la perspective des aménagements qui seront nécessaires pour s’adapter au futur handicap. Dans cette période d’incertitude, propice aux planifications mais aussi aux ruminations, ils s’efforcent en couple de se centrer sur le moment présent. La recherche d’équilibre nécessite des efforts et peut être comprise sur le plan relationnel entre les deux partenaires, mais aussi sur le plan individuel face aux dilemmes intérieurs. Par ailleurs, pour d’autres couples, les partenaires constatent que la maladie accentue des discordances préexistantes et les partenaires en viennent à mener deux vies parallèles. Le quotidien est marqué par les divergences d’organisation entre les partenaires, liées à l’emprise des symptômes ou à des désaccords. Par exemple la proactivité des conjoints-aidants qui luttent contre le déclin de la relation et de l’identité de leur partenaire peut s’opposer à la difficulté de ce dernier pour se mobiliser. En dépit de ces difficultés, le conjoint, qui est parfois l’unique ressource de la personne malade, reste présent préservant la qualité de vie du partenaire et plus globalement l’équilibre de la famille. Les retombées de cette recherche L’objectif de ce travail inédit était de comprendre le fonctionnement du couple dans le contexte de cette maladie. Toute la chaine de soin et d’accompagnement psychosocial est susceptible de tirer profit des résultats générés par cette recherche. L'évolution de la maladie nécessite des ajustements à différents niveaux. Le couple est amené à modifier son organisation et à prendre des décisions plus ou moins conjointes ou partagées concernant les soins et le quotidien qui engagent les deux partenaires. Pour les professionnels, il est important de comprendre ces implications, leurs évolutions et la nature des interactions au sein du foyer afin d’apporter des informations adaptées, en temps utiles, compréhensibles par chacun des partenaires. Ce projet avait pour ambition de permettre de saisir les enjeux pour différents bénéficiaires : pour la personne qui vit avec la maladie - concernée en premier lieu ; pour le conjoint - à la fois proche et aidant, garant à terme du maintien à domicile et susceptible de devoir bénéficier d’aide pour lui-même ; et pour le couple, dont les décisions prises à deux et la qualité de vie, résultent d’interactions complexes qui ne se résument pas à la somme de la Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport final 15 subjectivité de l’un et de l’autre. De plus les résultats de ce travail serviront de socle pour créer des outils cliniques de repérage des personnes en difficulté et construire des stratégies et des contenus d’accompagnement adaptés aux différents vécus identifiés face à cette la maladie. Pour illustrer cette dernière perspective on peut anticiper, par exemple, concernant les couples au début de la maladie, de proposer des accompagnements dyadiques pour préserver la qualité de la relation le plus longtemps possible. Et puis, dès lors que les dynamiques de communication sont trop affectées et/ou les symptômes très envahissants au quotidien, des accompagnements indépendants pourront être centrés sur les besoins de chacun	Sciences humaines et sociales 7
2020	Aloïse MABONDZO	Saclay	Associatif (Xtra)		Rare neurological diseases	Développement d'un futur médicament pour traiter le déficit en transporteur de la créatine	-	1) Formulation galénique Formulation à base de micelles D'après les données d'absorbance, la solubilité maximale du DCE se situe dans la même fourchette que ce soit dans la Maisine CC à 100 % ou dans la Maisine CC avec 5, 10 ou 15 % de Span 80, soit entre 5 et 15 mg/g. Cependant, les observations effectuées indiquent que le Span 80 en mélange avec les micelles améliore légèrement la solubilisation du DCE. Néanmoins, la solubilité maximale obtenue reste loin de la charge cible de 100 mg/g. La génération de micelles inversées avec ajout de 2 % d'eau semble avoir un effet positif sur la solubilisation du DCE. Cela peut s'expliquer par une meilleure solubilisation/stabilisation du groupe polaire du DCE dans le noyau aqueux. Aucune différence de solubilité n'a été observée entre les deux micelles avec ou sans le Span 80. Un inconvénient potentiel lié à l'ajout d'eau peut être une stabilité chimique réduite du DCE dans la formulation. Il est cependant possible que la formation de micelles, en utilisant par exemple le Span 80, et/ou l'utilisation d'une phase aqueuse acide, puisse avoir un effet positif sur la stabilité chimique du DCE. Microémulsion A l’issue de ces travaux de conception, une formule a été obtenue répondant aux critères suivants : - Solution fluide - à base de lipides et d’excipients « safe » - Concentration importante en DCE et stable dans le temps - pH à 5.5 - Formule sprayable . La solution se présente sous la forme d’un lait blanc opaque, homogène et stable (visuellement) après 1 mois à température ambiante. Le procédé de fabrication comprend 4 étapes : - Phase 1 : Mélange DCE + triglycérides - Phase 2 : Incorporation de polysorbate 80 - Phase 3 : Incorporation d’eau purifiée dans le prémix DCE + triglycérides + Polysorbate 80. Les deux phases sont préalablement chauffées à 40°C pour favoriser l’émulsion. - Phase 4 : Ajustement du pH avec tampon citrate, une fois le mélange refroidi. Cette formule a donc été retenue pour la suite des expérimentations. Les formulations microémulsions avec triglycérides/eau et +/- polysorbate 80 permettent de solubiliser le DCE jusqu'à 50 mg/g. Le polysorbate (surfactant) apparaît comme n'étant pas nécessaire et le DCE jouant très probablement le rôle de surfactant. L'eau a été acidifiée à un pH autour de 4.5 pour essayer de favoriser la stabilité, le pH de la formule finale ne peut pas être mesuré. Il faut rester entre 4.5 et 6.5 pour une utilisation en routine. Les informations principales de stabilité ont été obtenues avec la solution à 20 mg/g et indiquent une dégradation sur 15 jours de 10% en créatinine. La même formulation à 40 mg/g a été préparée et la stabilité sur 7 jours a été testée. La solution est dans les limites de stabilité 95-105 sur 1 semaine. Cette formulation a été utilisé chez le primate non-humain. 2) Etude de toxicité chez le primate non-humain Aucune mortalité n'est survenue au cours de l'étude. Aucun signe clinique lié au candidat médicament n'a été observé à 4 mg/jour (100 μL dans une narine, 3 jours) et à 8 mg/jour (100 μL dans chaque narine, 3 jours). Aucune perte de poids corporel n’a été observée. Par rapport aux valeurs obtenues avant l'administration de la première dose, il n'y a pas eu de changement lié au DCE (CBT101) dans les paramètres hématologiques chez les deux animaux. 3)Etude de biodistribution cérébrale du DCE chez le primate non humain Le DCE (CBT101) ainsi que ses principaux métabolites, la créatine et la créatinine, ont été retrouvés dans les cellules cibles, les neurones, après 28 jours de traitement intranasal. La cinétique plasmatique du DCE (données non montrées) confirme que la voie nasale est la seule voie possible pour délivrer des quantités suffisantes de créatine dans les neurones. Nous démontrons ainsi qu'une prodrogue de créatine peut atteindre le cerveau en utilisant la voie nasale chez des singes cynomolgus. Ces résultats suggèrent que le traitement de maladies cérébrales telle que le déficit en transporteur de la créatine pourrait bénéficier de la combinaison de la stratégie des prodrogues de créatine et de l'administration par voie nasale. 4)Détermination de la fenêtre thérapeutique et recherche de biomarqueurs d’efficacité pharmacologique du DCE pour le suivi de patients atteints du déficit en transporteur de la créatine Pour des raisons de contraintes budgétaires et de contexte sanitaire, les études de détermination de la fenêtre thérapeutique n’ont pu être réalisées. Seules les études visant à identifier les signatures moléculaires caractéristiques du déficit en transporteur de la créatine ont pu être réalisées. Pour ces expériences, le modèle de souris génétiquement modifiées pour mimer le déficit en transporteur de la créatine (KO pour le transporteur de la créatine) a été utilisé. Nous avons pu confirmer les premières observations : à savoir une amélioration des symptômes cognitifs après administration nasale du candidat médicament pendant un mois. De plus, l’analyse protéomique des différentes aires cérébrales des souris sauvages (WT), des souris KO et des souris KO traitées par le DCE a permis d’identifier 14 protéines d’intérêt sur les 5000 protéines analysées. Parmi ces 14 protéines, 2 d’entre elles (KIF1A et PLCB1) sont en lien avec l’amélioration des fonctions cognitives des souris KO traitées par le candidat médicament, le DCE ou CBT101. Nous proposons que la régulation de KIF1A et PLCB1 dans le cervelet est un processus clé pour le maintien de la fonction cognitive médiée par le traitement DCE. Plusieurs études ont rapporté que le cervelet est relié au cortex cérébral par un circuit cortical cortico-cérébelleux-thalamique. Cette boucle facilite la modulation autonome de l'humeur et du comportement ; des études sur les lésions neurologiques ont mis en évidence l'implication du cervelet dans la physiopathologie des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et le syndrome bipolaire, une caractéristique clinique clé du déficit en transporteur de créatine. D'autres études sont nécessaires pour mieux décrire le réseau d'interaction moléculaire possible entre les deux protéines clés impliquées dans la restauration/amélioration des fonctions cognitives médiées par le candidat médicament.	Conjoint avec association
2020	Julien NIZARD	Nantes	Associatif (Algo France)		Rare neurological diseases	Towards a better consideration of patients' feelings in complex regional pain syndrome (CRPS): a study mixing quantitative and qualitative approaches to test and make recommendations regarding the use of a Body Perception Disturbances (BPD) assessment tool.	-		Conjoint avec association
2020	Pedro Henrique DE LIMA PRATA	Paris	Associatif (HPN)		Rare non-malignant hematological diseases	Inherited complement regulatory gene mutations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an influence in disease presentation and treatment efficacy?	-	L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie rare qui se manifeste principalement par la destruction des globules rouges sanguins par le système du complément, l’aplasie médullaire ou la thrombose. Le traitement le plus utilisé à ce jour, l’éculizumab, inhibe une protéine du complément, diminuant le risque de thrombose et le besoin de transfusion de globules rouges. Cependant, l’efficacité des réponses individuelles sont très variables et nombre de patients continuent à avoir besoin de transfusions sous ce traitement. Dans cette étude, nous avons étudié 84 patients diagnostiqués avec une HPN. Nous avons recherché des altérations génétiques dans les gènes de la régulation du système du complément et avons trouvé que seize patients présentaient des altérations, dont neuf dans un même gène. L’analyse de la réponse au traitement, notamment les besoins transfusionnels, a montré que ces altérations étaient associées à une réponse moins bonne à l’éculizumab . De plus, nous avons trouvé que la fréquence de ces altérations génétiques est plus importante chez les patients atteints d’une HPN que dans la population générale. La raison pouvant expliquer cette fréquence augmentée chez les patients HPN ne sont pas connues à ce jour. L’utilisation de méthodes de biologie moléculaire devient progressivement accessible dans les soins cliniques. Les médicaments contre la HPN sont coûteux. Des traitements adaptés pourraient réduire les coûts et la morbidité, améliorant ainsi la qualité de vie des patients. Nos résultats doivent être validés et justifient une étude collaborative pour confirmer l'impact des altérations génétiques dans les gènes de la régulation du complément sur la réponse au traitement de la HPN	Conjoint avec association
2020	Simona PAGLIUCA	Cleveland	Associatif (HPN)		Rare non-malignant hematological diseases	Immunogenomics of idiopathic bone marrow failure disorders: immune-escape mediated by class I/II HLA somatic mutations	-		Conjoint avec association
2020	Audrey LECOUFLE	Lille	Sans financement		Troubles de l’oralité alimentaire pédiatrique	TOP’ LA ! : Une application mobile pour les troubles de l’oralité alimentaire pédiatrique	Les Troubles de l’Oralité Alimentaire Pédiatriques (TOAP) se caractérisent par d’importantes difficultés alimentaires d’origine multifactorielle. De nombreux enfants porteurs de maladies rares sont concernés par ces troubles et leurs familles sont alors démunies pour les aider. TOP’LA est une application mobile pour accompagner les parents au quotidien et permettre des progrès dans l’alimentation de leur enfant, en parallèle du suivi médical et paramédical.	-	E-santé 2020
2020	Dan ISTRATE	Compiègne	Fondation Maladies Rares		Toute maladie rare	DEDALE : Outil facilitant l’accès aux aides médico-sociales par l’expression des besoins du patient	Les patients affectés par une maladie rare porteuse de handicap ou leur(s) proche(s) aidant(s) sont très rapidement confrontés à l’imbroglio, « le dédale »des aides auxquelles ils pourraient prétendre. Ils trouveront bien sûr une multitude d’informations sur divers sites Web (institutionnels, associatifs ou même marchands ! mais ils resteront sur la seule description de ces aides. L’outil proposé, à partir des besoins spécifiques de chacun, guidera la personne de manière individualisée sur chaque possibilité d'aide.	Depuis 2005, la France à légiféré afin de mieux prendre en compte les personnes en situation de handicap. La loi prévoit des mises en accessibilité des espaces publiques et des établissements recevant du publique (ERP). L’organisation du système de prise en charge au niveau médico-social s’est vu modifier avec la création de la Caisse Nationale Solidarité Autonomie pour gérer la politique financière au niveau national et les Maisons Départementales pour Personnes Handicapées pour servir de point d’entrée « unique » pour les demandes de prestations. La loi de 2005, marque un changement dans la reconnaissance et le prise en compte du handicap. S’il les avancées ont été notables, de nombreuses failles persistent. La définition du handicap selon la loi prend en compte également les troubles de santé invalidants. Pour que ceux-ci soient effectivement pris en compte, ils doivent être reconnu. Dans le cas de maladies rares cela pose un premier biais. En effet qui dit RARE dit peu connue, souvent difficile à diagnostiquer... Les personnes concernées se voient confrontées à de nombreuses difficultés supplémentaires. Ils ne sont pas les seuls à être impactés ; leur famille l’est également. Souvent les proches deviennent les aidants. Pour faire face à leur situation, la loi prévoit des aides. Des listes sont disponibles sur les sites internet gouvernementaux mais aussi sur des sites tiers. Les aides sont données par leur nom avec les conditions d’obtention (ressources, âge, taux d’invalidité...). En revanche, aucun d’entre eux ne fait le lien avec le besoin de la personne intéressée. D’autre part, les sites Internet donnent de l’information là où l’utilisateur cherche à être guidé et orienté. Les personnes auxquelles les aides sont destinées font déjà face à une situation compliquée et n’ont plus les ressources (psychologique, technique, ou temps ...) pour faire face à l’épreuve que constitue la recherche, la constitution de dossier, le temps d’attente, les discussions pour faire comprendre les implications de leur maladie... Pourtant, ils n’ont pas le choix. L’association ARAMISE qui est à l’origine de l’idée a été rejointe par les associations Amadys et Tangy Moya-Moya toutes trois membres de la Filière BrainTeam et par l’équipe de la chaire eBioMed du laboratoire BMBI UMR 7338 de l’Université de technologie de Compiègne pour lancer le projet. L’objectif est de créer un outil numérique qui permettrait aux personnes atteintes d’une maladie rare ou à un aidant d’identifier les aides qui répondent à leurs besoins, d’obtenir les informations sur ces aides et particulièrement sur les démarches. Ainsi est né le projet Dédale. Pourquoi ce nom ? Il représente précisément ce à quoi sont confrontés les personnes qui cherchent les aides dont ils ont besoin. Dédale, pour le nombre d’acteurs : Caisse primaire d’assurance maladie (CPAM), médecins, Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), Caisse d’allocation familiale (CAF)... Et nous ne citons que les principales et les plus connues.Dédale, pour faire reconnaitre sa situation dans le cas d’une maladie rare... Pour réaliser ce projet, nous avons procédé en plusieurs étapes. Tous d’abord, nous avons procédé à un état de l’art des technologies existantes pour construire un tel outil. Nous avons ensuite fixé nos contraintes techniques (cahier des charges). Enfin, nous avons procédé au développement de notre premier prototype. Cette étape a été subdivisé en deux : la première consistant à réaliser le moteur de notre solution, celle qui traite les questions de l’utilisateur pour lui fournir une réponse. Enfin, nous avons travaillé sur l’interface graphique, la partie que voit et à travers laquelle la personne atteinte de maladie rare ou son aidant va poser sa question et ou sera affiché le résultat.	E-santé 2020
2020	Ludovic LAUWERS	Lille	Sans financement		Agénésies dentaires	APPLI’DENT : Application parcours agénésies dentaires	Nous souhaitons développer une application smartphone (et tablette) pour l'information, la pédagigie et le suivi des patients dans le traitement des agénésies dentaires. Cette Appli transversale doit apporter au patient et à ses parents des explications sur sa prise en charge tout au long du parcours de soins mais également permettre l’échange d'informations médicales entre les différents professionnels de santé impliqués dans la thérapeutique.	-	E-santé 2020
2020	Sylvie CAUET	Toulouse	Sans financement		Mastocytose	MASTOGAME : Serious game pour améliorer la dépression chez les patients atteints de mastocytose	La mastocytose est une maladie rare et orpheline. La dépression est associée à plus de 50% des patients, elle peut s'associer à des symptômes congnitifs comme les troubles de la mémoire, de l'attention et de la concenrtration. Ainsi, proposer à ces patients de projeter sur support numérique leurs affects dépréssifs pourrait être un moyen de les aider à mieux appréhender le monde réel à travers le virtuel.	-	E-santé 2020
2020	Sylvie MANOUVRIER	Lille	Sans financement		Toute maladie rare	E-GEN HDF : E consultation de génétique en Hauts-de-France	Les maladies génétiques touchent plus de 5% de la population et des patients de tous âges. Notre modèle original de E-consultations au sein des hôpitaux éloignés des centres de Génétique permet de répondre au double impératif de prise en charge avec haut niveau d'expertise centralisé et d'égalité d'accès au soin avec prise en charge de proximité présentiel pour accompagner l'impact psychologique.	-	E-santé 2020
2020	Alexandre FABRE	Marseille	Fondation Maladies Rares		Congenital Diarrhea Syndrom	Identification of new genes associated with syndromic congénital diarrhea syndrom	-	Le financement de la fondation maladie rare a permis l'analyse des génomes de 4 patients présentant des entéropathies (diarrhée) avec atteinte multiviscérales sans diagnostic par les techniques habituelles. Malheureusement ces analyses n'ont pas permis de mettre en évidence de variations non ambigues responsables de leurs tableau même si il existe des pistes. L'avancée dépendra de collaboration avec d'autres centres.	GenOmics 2019
2020	Benoit ARVEILER	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Albinism	Search for new albinism genes	-	-	GenOmics 2019
2020	Caroline SCHLUTH-BOLARD	Lyon	Fondation Maladies Rares		Neurodevelopmental Disorders	Characterization of 3D chromatin architecture disruption in chromosomal rearrangements to identify candidate genes in neurodevelopmental disorders	-	La perturbation de l’organisation tridimensionnelle du génome par des remaniements de structure chromosomiques ou variations structurales (SV) peuvent être associées à un phénotype anormal, notamment une déficience intellectuelle et/ou des malformations congénitales (DI/MC). Si les stratégies actuelles permettent de caractériser les SVs au niveau moléculaire dans plus de 90% des cas, 30 à 40% des patients restent sans diagnostic. L’interprétation des données génomiques obtenues demeurent un véritable défi en particulier concernant les interactions à longue distance. L'objectif principal de cette étude est d'étudier les interactions chromatiniennes par séquençage HiC chez des patients porteur d'un réarrangement chromosomique équilibré associé à une déficience intellectuelle, non ou partiellement expliquée par la perturbation d'un gène. L'identification des interactions aberrantes combinée aux données séquençage de génome et d'expression (ARN) permettra d'identifier des gènes candidats par effet de position. Ce travail permettra de mieux comprendre les effets à longue distance des remaniements chromosomiques, leur conséquence sur le phénotype et leur rôle au cours du neurodéveloppement.	GenOmics 2019
2020	François-Xavier MAUVAIS	Paris	Fondation Maladies Rares		Lysosomal Acid Lipase (LAL) deficiency	Identifying the molecular basis underlying the heterogeneity among the spectrum of lysosomal acid lipase deficiency by a proteogenomic approach supported by bioinformatics	-		GenOmics 2019
2020	Julie STEFFANN	Paris	Fondation Maladies Rares		Mitochondrial diseases	Does nuclear transfer alter mitochondrial-nuclear crosstalks in the human preimplantation embryo?	-		GenOmics 2019
2020	Julien BARC	Nantes	Fondation Maladies Rares		New rare cardiac syndrome associated with an enhancer deletion of chromosome 4q25	Molecular mechanism of a new syndrome characterized by cardiac electrical and developmental defects and associated with an enhancer deletion of chromosome 4q25	-	-	GenOmics 2019
2020	Laura MARY	Rennes	Fondation Maladies Rares		Disorders of sex development (DSD)	Identification of genes involved in syndromic disorders of sex development	-	Le développement sexuel repose sur des mécanismes complexes. Toute perturbation de ces mécanismes peut être responsable de variations du développement sexuel (VDG), isolée ou syndromique. A ce jour, près de la moitié des patients atteints reste sans diagnostic, ce qur a un impact significatif sur leur qualité de vie. L'objectif de ce travail était d'analyser l'ensemble de l'ADN codant (exome) de 10 foetus présentant une VDG associé à d'autres malformations, afin d'identifier les gènes responsables. L'étude a permis d'identifier un ou plusieurs variants pathogènes dans 6 gènes, dont 3 n'étaient pas connus comme responsables de VDG à ce jour. L'exome permet donc de découvrir de nouveaux mécanismes responsables de VDG et donc d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des personnes atteintes.	GenOmics 2019
2020	Marion DELOUS	Lyon	Fondation Maladies Rares		Idiopathic scoliosis (IS)	Towards the identification of the genetic causes of rare autosomal dominant forms of idiopathic scoliosis	-		GenOmics 2019
2020	Pierre RONCO	Paris	Fondation Maladies Rares		PLA2R-Associated Membranous Nephropathy	Whole Genome Sequencing to Unravel the Genetic Mechanisms of PLA2R-Associated Membranous Nephropathy	-		GenOmics 2019
2020	Pierre-Louis THARAUX	Paris	Fondation Maladies Rares		Glomerular Diseases	"TRAJHISTORY projet: assessing single cell TRAJectories and alterations of cell communication and tissue HISTOry to get causal insights into rare and catastrophic glomerular diseases"	-		GenOmics 2019
2020	Sylvie MAZOYER	Lyon	Fondation Maladies Rares		RNU4ATAC-associated rare diseases	A transcriptomic study in zebrafish models of RNU4ATAC-associated rare diseases: connecting U12 splicing defects to developmental abnormalities	-		GenOmics 2019
2020	Trang HA	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital Central Hypoventilation Syndrome	Congenital Central Hypoventilation Syndrome - searching causal genes in patients without PHOX2B mutations	-		GenOmics 2019
2020	Eric DURAND	Marseille	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis	Towards the development of Pseudomonas aeruginosa « virulence blockers » targeting the T6SS nanomachine: A Hits-To-Lead approach	Le pronostic de la mucoviscidose est principalement influencé par l'évolution pulmonaire de la maladie et surtout par la colonisation bactérienne chronique. Pseudomonas aeruginosa, une bactérie à Gram négatif, est le pathogène opportuniste le plus fréquent chez les patients mucoviscidosiques. La primo- infection à la bactérie Pseudomonas aeruginosa chez ces patients est une étape cruciale dans le développement de la maladie et de ses conséquences pulmonaires. L'infection précipite le déclin pulmonaire et risque de s'installer de manière définitive si elle n'est pas éradiquée rapidement. Le traitement antibiotique pour lutter contre Pseudomonas aeruginosa chez les patients est de moins en moins efficace due à l’apparition de souches multi-résistantes. Les modes de détection ainsi que les schémas thérapeutiques à disposition sont multiples et il n'existe pas actuellement de consensus quant à la meilleure prise en charge. Il faut donc élaborer de nouvelles solutions thérapeutiques, comme celle de bloquer très tôt le développement de la virulence de Pseudomonas aeruginosa. Notre projet a pour objectif de développer une nouvelle approche thérapeutique ciblant la virulence de Pseudomonas aeruginosa, notamment en bloquant les premières étapes essentielles à la colonisation des poumons des patients. Pseudomonas aeruginosa utilise un arsenal de « petites armes moléculaires » qui lui permettent de coloniser l’Homme et d’y développer son pouvoir pathogène. L’une de ces armes, le « T6SS » permet le « tire » de puissantes toxines qui d’une part permet à Pseudomonas aeruginosa de tuer les bactéries « bienfaisantes » et ainsi de coloniser son site d’ infection et d’autres part de rentrer dans les cellules pulmonaires humaines afin de s’y cacher du système immunitaire, contribuant à la chronicité de l’infection. Notre projet a pour objectif d’explorer le concept de blocage d’un facteur de virulence comme nouvelle approche thérapeutique anti-pyo. Le consortium est expert dans la connaissance fondamentale du facteur de virulence ciblé et a déjà mis en place un pipeline pour identifier des inhibiteurs. Le projet va permettre de développer de futur candidats médicaments qui devraient limiter la virulence du « pyo ». La principale cause de mortalité chez les patients atteints de mucoviscidose est l’infection des poumons par différentes bactéries qui varient en fonction de l’âge. La composition bactérienne dans les poumons des patients est modulée par une intense compétition entre différentes espèces qui luttent pour les ressources et pour l’espace. Pseudomonas aeruginosa apparaît progressivement au cours de la vie du patient, pour être majoritaire en fin de vie. Ce pathogène possède une « arme », le T6SS qui lui permet de régner de façon hégémonique sur les autres populations bactériennes et également d’ interagir avec le tissu pulmonaire des patients. Le traitement habituel des infections bactériennes se fait par l’administration d’antibiotiques. Cependant, Pseudomonas aeruginosa devient multirésistant aux antibiotiques ce qui rend le traitement très difficile et fait des infections bactériennes pulmonaires la cause majeure de mortalité chez les patients mucoviscidosiques. Notre projet de recherche vise à améliorer dans le future la prise en charge des infections bactériennes en développant des nouveaux moyens de lutte contre le « pyo », comme des molécules anti-T6SS.	-	High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Lucile HOCH	Evry	Fondation Maladies Rares		Glycogen Storage Disease Type III	Use of pluripotent stem cells to model and treat GSDIII	La Glycogénose de type III (GSDIII) est une maladie génétique rare (prévalence d’environ 1 sur 100 000 naissances) causée par un déficit enzymatique entrainant une accumulation anormale de glycogène dans le foie et les muscles et empêchant leur bon fonctionnement. A ce jour, les seuls traitements proposés sont symptomatiques et reposent sur la mise en place de régimes alimentaires stricts permettant de réguler les anomalies hépatiques, mais aucun traitement visant à améliorer la faiblesse musculaire n’est actuellement disponible. Des études de thérapie génique ont été développées dans le but de remplacer le gène défectueux et de traiter cette maladie. Cependant, ces thérapies ne permettent actuellement pas de traiter simultanément les défauts hépatiques et musculaires entrainés par cette pathologie. L’objectif de notre programme est d’utiliser des cellules souches induites à la pluripotence (iPSC) porteuses de la maladie, capables de s’auto-renouveler à l’ infini et de se différencier dans n’importe quel type cellulaire, afin de modéliser les atteintes musculaires de la GSDIII. Cette étude nous permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces défauts pathologiques mais également de réaliser des études de criblages à haut débit de composés potentiellement thérapeutiques.	La Glycogénose de type III (GSDIII) est une maladie génétique rare (prévalence d’environ 1 sur 100 000 naissances) causée par un déficit enzymatique entrainant une accumulation pathologique de glycogène dans le foie et les muscles et empêchant leur bon fonctionnement. Bien que la maladie se manifeste dès l’enfance par une hypoglycémie et une altération du métabolisme hépatique, la myopathie progressive est le principal fardeau des patients adultes atteints de GSDIII, sans qu'aucun traitement curatif ne soit actuellement disponible. Notre programme repose sur l’utilisation des cellules souches induites à la pluripotence humaines (hiPSCs), capables de s’auto-renouveler à l’infini et de se différencier dans n’importe quel type cellulaire, afin de modéliser les atteintes musculaires squeléttiques de la GSDIII. Grâce à l'utilisation de l'outil d'édition du génome CRISPR/CAS9 sur des hiPSCs saines et à la reprogrammation de cellules somatiques de patients GSDIII, nous avons pu générer 5 lignées d'hiPSCs porteuses de la maladie GSDIII. Ces cellules ont ensuite été différenciées en cellules musculaires squelettiques pour modéliser l'atteinte musculaire de la maladie. Un test de mesure du glycogène a été développé et a permis de confirmer une accumulation de glycogène dans les cellules musculaires squeletiques malades après une période de privation en glucose. A terme, ce test permettra d'évaluer le potentiel thérapeutique d'inducteurs pharmacologiques de la dégradation du glycogène pour traiter la GSDIII.	High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Sandrine GULBERTI	Nancy	Fondation Maladies Rares		Mucopolysaccharidoses	Development of a specific inhibitor of the glycosyltransferase β4GalT7 for substrate reduction therapy in mucopolysaccharidoses: towards the hit to lead stage	Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont des maladies génétiques rares causées par un défaut de dégradation des mucopolysaccharides, des molécules de nature glucidique de grande taille présentes au niveau des tissus de notre organisme. N’étant pas dégradés, ils s’accumulent dans les cellules, produisant de multiples atteintes sévères des organes, notamment au niveau du cerveau, réduisant la qualité de vie des patients et leur durée de vie. L’objectif du projet est de proposer de nouvelles molécules qui pourraient être à l’origine de traitements plus efficaces et moins lourds, en particulier en améliorant les symptômes neurologiques de la maladie. Nous cherchons à développer une petite molécule qui bloque spécifiquement une étape de la synthèse des mucopolysaccharides afin de réduire leur accumulation dans les tissus et leurs effets délétères. Pour ce faire, nous avons choisi comme cible une des protéines impliquées dans les étapes précoces du processus de synthèse. Dans une première étape du projet, nous avons testé un nombre important de composés chimiques par rapport à leur capacité à bloquer la voie de synthèse des mucopolysaccharides et sélectionné les meilleures molécules inhibitrices. Nous proposons dans ce projet de valider le choix de ces molécules et dans un deuxième temps, de les optimiser pour obtenir des molécules plus efficaces encore par des approches complémentaires associant la chimie médicinale et les modèles virtuels générés par des logiciels et programmes informatiques développés pour ces besoins. Nous espérons que ce projet permettra de proposer une nouvelle piste de traitement dans le contexte des mucopolysaccharidoses.	Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont des maladies génétiques rares causées par un défaut de dégradation des mucopolysaccharides, des molécules de nature glucidique de grande taille présentes au niveau des tissus de notre organisme. N’étant pas dégradés, ils s’accumulent dans les cellules, produisant de multiples atteintes sévères des organes, notamment au niveau du cerveau, réduisant la qualité de vie des patients et leur durée de vie. L’objectif du projet est de proposer de nouvelles molécules qui pourraient être à l’origine de traitements plus efficaces et moins lourds, en particulier en améliorant les symptômes neurologiques de la maladie. Nous cherchons à développer une petite molécule qui bloque spécifiquement une étape de la synthèse des mucopolysaccharides afin de réduire leur accumulation dans les tissus et leurs effets délétères. Pour ce faire, nous avons choisi comme cible une des protéines impliquées dans les étapes précoces du processus de synthèse. Dans une première étape du projet, nous avons testé un nombre important de composés chimiques par rapport à leur capacité à bloquer la voie de synthèse des mucopolysaccharides et sélectionné les meilleures molécules inhibitrices. Nous proposons dans ce projet de valider le choix de ces molécules et dans un deuxième temps, de les optimiser pour obtenir des molécules plus efficaces encore par des approches complémentaires associant la chimie médicinale et les modèles virtuels générés par des logiciels et programmes informatiques développés pour ces besoins. Nous espérons que ce projet permettra de proposer une nouvelle piste de traitement dans le contexte des mucopolysaccharidoses.	High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Sophie NICOLE	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Monogenic motor channelopathies	Search for isoform-selective sodium channel modulators to treat monogenic motor channelopathies	Les canaux ioniques sont des protéines, qui comme leur nom l’indique, ont pour fonction de transporter des ions de manière passive et plus ou moins sélective de part et d’autre des membranes biologiques. Ces protéines jouent de ce fait un rôle central en physiologie en étant notamment impliquées dans l’ activité électrique, processus défini comme étant l’excitabilité, d’un grand nombre de types cellulaires tels les neurones, les cellules musculaires ou encore les cellules endocrines. Considérant leurs rôles centraux dans les grandes fonctions physiologiques telles que la locomotion, la nociception et la respiration, des mutations des canaux ioniques altérant leur fonction induisent des pathologies humaines parfois sévères voire létales, appelées canalopathies. A Montpellier, l’équipe de recherche "canaux ioniques dans l’excitabilité neuronale et canalopathies" s’ intéresse ici à deux des membres de la famille des canaux sodiques dont des mutations génétiques génèrent des pathologies motrices rares : le canal sodique sensible au voltage Nav1.4, exprimé exclusivement dans le muscle squelettique, et le canal sodique de fuite NALCN, exprimé dans de nombreux neurones et cellules endocrines. N’étant exprimé que dans le muscle squelettique, des mutations entrainant une « perte de fonction » de Nav1.4 sont à l’origine de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire de sévérité variable suivant les patients (létale à la naissance pour les formes les plus sévères à une faiblesse musculaire transitoire en réponse à certains facteurs pour les formes les moins sévères). Ayant une expression tissulaire plus large, des mutations perte de fonction ou gain de fonction de NALCN sont à l’origine de syndromes neurodéveloppementaux cliniquement complexes (CLIFAHDD, IHPRF1) de formes plus ou moins sévères associant plusieurs symptômes neurologiques : hypotonie, dysmorphisme facial, retard développemental global entre autres. Il n'existe aujourd’hui pas de médicaments permettant d’améliorer les symptômes des patients souffrant de ces maladies génétiques rares. Or, de nombreuses molécules, naturelles ou chimiques, sont capables de moduler le fonctionnement des canaux ioniques. Aussi, l’ambition de notre projet est d'identifier des composés modulant l’activité de Nav1.4 ou de NALCN en criblant des bibliothèques de composés chimiques (banque de composés chimiques du CNRS) ou naturels (toxines d’araignées) à l'aide d'une méthode de criblage automatisé par enregistrement électrophysiologique (dit “de patch- clamp”) développée par la plateforme Therassay (Nantes). Nous espérons ainsi plus particulièrement identifier des activateurs de Nav1.4 et des inhibiteurs de NALCN qui pourront par la suite être testés dans des modèles précliniques (poisson zèbre) de ces maladies que l’équipe de Montpellier caractérise actuellement.		High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Veronique STOVEN	Paris	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis	New drugs for Cystic Fibrosis based on machine-learning approaches	La mucoviscidose est causée par des mutations dans un gène codant pour la protéine CFTR, dont la fonction connue est de transporter des ions Cl-. Dans la mucoviscidose, CFTR est absente ou n’assure plus cette fonction. Des médicaments permettant de restaurer sa présence et sa fonction (appelés « modulateurs de CFTR ») sont devenus disponibles ces dernières années, mais les mécanismes précis de ces médicaments n’est pas établi, ce qui est un frein pour l’optimisation de ces traitements. L’ identification du mécanisme d’action de ces molécules est une question importante pour améliorer les thérapies. Notre projet vise à utiliser des algorithmes d’intelligence artificielle développée dans notre équipe pour identifier ces mécanismes d’action, et à les valider expérimentalement. La connaissance de ces mécanismes permettra de suggérer de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux médicaments qui seront testés expérimentalement sur des cellules respiratoires de patients atteints de mucoviscidose. Nous privilégierons les opportunités de repositionnement dans la mucoviscidose de médicaments connus, afin de limiter les temps requis pour le développement clinique.		High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Cédric BLOUIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Hemophagocytic Lymphohistiocytosis	Development of first IFN-γ small molecules inhibitors for the treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis		À la suite de notre découverte d’une molécule pouvant inhiber l’interféron gamma (IFN-γ), notre objectif est désormais de mieux caractériser son action et d’en faire une solution thérapeutique efficace. Nous souhaitons ainsi améliorer le traitement des patients souffrant d'hémophagocytose lympho-histiocytaire (HLH), une maladie rare et grave, due à une surproduction d’IFN-γ. Depuis l’obtention du financement de la Fondation Maladies Rares, nous avons pu déterminer que la solubilité de notre composé est réduite en milieu aqueux, ce qui peut expliquer les premiers résultats obtenus in vivo dans un modèle d’inflammation colique aigue, certes encourageants mais largement perfectibles. Néanmoins, nous avons pu réaliser une autre formulation (émulsion lipidique) avec une solubilité beaucoup plus importante, beaucoup plus stable et qui permettrait une voie d’administration orale. C’est une bonne option car elle permet de délivrer notre molécule active plus facilement qu’une injection tout en conservant une action systémique. En parallèle, nous travaillons à mieux comprendre son mécanisme d’action et sa spécificité vis-à-vis de l’IFN-γ et des autres interférons, en association avec une équipe de biologie structurale de l’Institut Curie. Ces données seront complétées par l’analyse des résultats de protéomique quantitative par spectrométrie de masse comme prévue initialement. L’ensemble de ces futurs résultats viendront renforcer le brevet protégeant nos composés et constitue une première étape pour la valorisation de notre découverte. Nous envisageons par la suite une collaboration avec une compagnie pharmaceutique sous forme de licence pour les futurs développements de notre molécule et de potentiels essais cliniques.	High throughput screening / Hit to lead 2020
2020	Isabelle TALON	Strasbourg	Fondation d'Entreprise IRCEM		Developmental anomalies and malformation syndromes	Améliorer le parcours de soin et de vie des enfants atteints d’hernie diaphragmatique congénitale	-	Nous travaillons à developper une prothèse innovante dédiée à la hernie diaphragmatique congénitale dont les caractèristiques mécaniques et de biointégration serait supérieur à ce que nous offre le marché actuellement. Cette pathologie de diagnostic prénatal est rare et grave. Un trou apparait sur le diaphragme durant la vie embryonnaire provoquant l'ascencion des organes abdominaux dans le thorax et provoquant ainsi une détresse respiratoire mortelle à la naissance. Une partie de la prise en charge consiste à fermer ce trou à la naissance et dans les formes les plus grave, cela impose d'utiliser une prothèse. Actuellement les prothèses utilisées sont loin d'être parfaites et aucune n'a été spécifiquement imaginer pour cette pathologie très particulière. La prothèse que nous developpons pourrait mieux s'adapter à la croissance de l'enfant et peut être même mieux s'integrer. les travaux que nous menons semblent le prouver et nos résultats nous encrouagent à poursuivre nos effort pour peut-être enfin avoir une prothèse idéale.	Hors AAP
2020	Marie-Paule GELLE	Reims	Fondation d'Entreprise IRCEM		Rare head and neck malformations	Améliorer le parcours de soin des enfants présentant des anomalies dentaires rares	-		Hors AAP
2020	Valerie DESQUIRET-DUMAS	Angers	Fondation BPGO		Pathologies mitochondriales	Potentiel thérapeutique du Niclosamide dans les pathologies mitochondriales (PRINCIPLE)	-		Hors AAP
2020	Valérie DESQUIRET-DUMAS	Angers	Groupama Loire Bretagne		Hereditary metabolic diseases	Targeted-therapeutic approaches to restore oxidative metabolism in rare diseases associated to mitochondrial complex I mutations	-		Hors AAP
2020	Véronique DANEL BRUNAUD	Lille	Fondation d'Entreprise IRCEM		Neuromuscular disorders	Mise en place de téléconsultations pour les patients touchés par une Sclérose Latérale Amyotrophique au stade avancé et pris en charge en Hospitalisation à Domicile (HAD)	-		Hors AAP
2020	Alain LOUTE / Jean Philippe COUBBAUT	Lille	Fondation Maladies Rares		Amyotrophic lateral sclerosis	Evaluation des enjeux éthiques et juridiques de l’utilisation de la télémédecine dans le cadre de l’accompagnement de patients atteints de Sclérose latérale Amyotrophique en phase avancée	Les maladies du spectre de la Sclérose latérale Amyotrophique (SLA), touchant près de 6 000 personnes en France, sont des maladies neurodégénératives rares (incidence 3/100.000) affectant les neurones moteurs centraux et périphériques de l’adulte avec une incidence qui augmente à partir de 40 ans. Le stade avancé de la maladie est une période critique à haut risque de symptômes complexes insuffisamment contrôlés, d'hospitalisations parfois mal vécues. Dans ce contexte, des études ont montré que la téléconsultation (TLC) pouvait être utile. La TLC est une consultation à distance entre le médecin hospitalier et le patient à son domicile. Elle permet d’améliorer la qualité de prise en charge en phase avancée jusqu’au décès : limitation des hospitalisations, prévention des complications et de l’ épuisement des proches aidants, accès aux soins palliatifs. Ce projet poursuit l’évaluation de la TLC pour les patients atteints de SLA en phase avancée, mais en se centrant sur la question de son impact sur un plan éthique et juridique, peu traitée dans la littérature. La TLC n’est pas sans effet sur l’espace de vie du patient. Connecter le médecin hospitalier à son domicile a pour effet d’hybrider l’espace de l’hôpital avec celui du domicile. A l’inverse, l’espace du domicile peut perturber la TLC. Le projet vise, à travers des entretiens semi-directifs menés auprès de 40 patients, à évaluer les impacts de la TLC sur l’intimité du patient. A côté de cet objectif de recherche, le projet évaluera également l’impact de la TLC sur la qualité de la relation médicale. Les supports de la communication influent sur la manière dont nous communiquons. Il s’agira d’évaluer, à travers les entretiens et un questionnaire à destination des Centre SLA, la manière dont le dispositif de télémédecine transforme cette relation. Grâce à ce projet, il sera possible de mieux repérer les risques éthiques et juridiques liés à la pratique de la TLC et d’identifier comme les prévenir.		Sciences humaines et sociales 8
2020	Alexandre MATHIEU-FRITZ	Marne-la-Vallée	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis	Étude sociologique de l'accompagnement à l'autonomie en santé des patients adultes atteints de mucoviscidose à l'aide des nouvelles technologies et avec les professionnels de santé libéraux	Ce projet de recherche est proposé comme une extension du projet intitulé « Accompagnement à l’ autonomie en santé des patients adultes atteints de mucoviscidose à l’aide des nouvelles technologies et en partenariat avec leur équipe soignante » (AAST-MUCO) qui a été retenu par l’Association Gregory Lemarchal, dans le cadre de son appel à projet 2019. Le projet AAST-MUCO consiste à mettre en place une évaluation sociologique de « l’Assistant de Vie Mucoviscidose » (AVM), un dispositif d’ autosurveillance qui permet d’agréger plusieurs données de vie constituées par des mesures prises via des objets connectés, ainsi que par des ressentis et des traitements saisis manuellement par les patients. L’objectif de ce projet est d’étudier les usages pour évaluer les effets de l'AVM sur l’ expérience des patients et sur leur participation à la gestion de leur maladie, mais aussi, de manière plus générale, sur l’organisation des soins de la mucoviscidose en milieu hospitalier. Cette étude repose sur une démarche longitudinale qui consiste à réaliser plusieurs séries d’entretiens semi- directifs avec les membres de l’équipe soignante du CRCM de l’hôpital Foch de Suresnes et un panel de 15 patients suivis et sélectionnés par ces derniers. Le présent projet de recherche consiste à compléter cette étude sociologique avec deux principaux prolongements. Il consiste tout d’abord à y intégrant tous les autres professionnels de santé qui participent à l’organisation des soins de la mucoviscidose, au-delà du milieu hospitalier. En réalité, ce prolongement vers l’ensemble des professions libérales (kinésithérapeute, infirmiers, pharmaciens, psychologues et/ou coachs, etc.), est indispensable pour saisir les effets de l'intégration des nouveaux outils d’autosurveillance sur l’organisation des soins globale de la mucoviscidose. Un deuxième prolongement consiste ensuite à intégrer dans cette analyse, les questions spécifiques qui émergent avec le nouveau contexte de soin à l'ère du Covid-19.		Sciences humaines et sociales 8
2020	Aurore PELISSIER	Dijon	Fondation Maladies Rares		Intellectual diasbility (ID)	Configurations d’Aides et Situations d’Emploi pour les PRoches Aidants. Le cas des enfants atteints de maladies rares avec déficience intellectuelle. Une étude pilote.	cCASEPRA Pil est un projet pilote permettant d’amorcer une recherche qui vise à étudier les configurations d’aides qui s’organisent autour d’enfants atteints de maladies rares avec déficience intellectuelle ainsi que les répercussions de cette aide sur la vie des parents aidants. Il s’agit d’abord d’ identifier qui sont les proches aidants et de caractériser la nature et l’intensité des activités d’aide qu’ils fournissent. Ce « réseau d’aide » sera mis en regard de la prise en charge professionnelle déployée autour de l’aidé. Il s’agit ensuite d’analyser l’impact de l’aide sur la situation d’emploi et la vie professionnelle des parents aidants. Pour répondre à ces objectifs, le projet pilote vise à concevoir l’enquête par questionnaire qui sera administrée aux parents à l’échelle nationale. Pour se faire, le projet comporte deux phases. La première phase dite qualitative exploratoire vise à circonscrire plus finement le sujet. Elle s’appuie sur des entretiens semi-directifs. La deuxième phase dite d’opérationnalisation comporte deux étapes dans le but de préparer l’enquête et de développer le questionnaire. CASEPRA Pil est un projet collaboratif qui rassemble une équipe composée de chercheurs en sciences sociales issus de deux disciplines (économie et sociologie), de deux filières de santé maladies rares, d’ une équipe relais handicaps rares (antenne Bourgogne Franche-Comté), de l’UNAPEI et du réseau eNorme. Il vise à combler un manque de données dans le champ de l’analyse de l’aide auprès des enfants en situation de handicap par la production d’une enquête ciblée qui permettra d’actionner les leviers adéquats pour répondre aux besoins des proches-aidants. En effet, cette recherche permettra d’ identifier les soutiens spécifiques nécessaires pour accompagner au mieux les aidants informels dans le but d’améliorer leur bien-être et in fine d’améliorer la prise en charge de l’aidé.	-	Sciences humaines et sociales 8
2020	Barbara LE DRIANT	Amiens	AG2R La Mondiale		Permanent neonatal hearing impairment	Accompagnement des parents confrontés au diagnostic de surdité permanente néonatale : analyse des difficultés et des besoins.	L’audition est une fonction indispensable pour communiquer avec les autres. Il n’est pas exceptionnel qu’un nouveau-né présente une anomalie sévère de l’audition (1 pour 1000 naissances), alors que ses parents sont entendants. Sans diagnostic précoce, la perte auditive expose l’enfant à un risque de retard du développement du langage, des apprentissages et des habiletés sociales. L’arrêté du 23 avril 2012 a systématisé l’identification précoce de la surdité chez le nouveau-né, afin d’intervenir adéquatement en lui assurant un développement le aussi harmonieux. que possible. Ce bénéfice médical n’est optimal que s’il est couplé à un accompagnement des parents au long cours, et ce dès la maternité, le diagnostic laissant souvent les parents très inquiets et démunis. Objectifs: Ce projet vise à étudier la manière dont chaque parent vit ce parcours diagnostique allant du dépistage à la prise en charge de leur enfant ; à dégager les difficultés rencontrées et les ressources essentielles afin d’améliorer la qualité de l’accompagnement. Méthode: Seront inclus les parents sans antécédent familial de surdité, dont l’enfant né entre 2012 et 2017 présente une surdité bilatérale de naissance, moyenne à profonde, sans autre trouble associé, et dont l’origine génétique est confirmée. Les données recueillies à l'aide d'entretiens et de questionnaires feront l'objet d'une analyse qualitative et quantitative. Résultats attendus et impact: Une meilleure connaissance du vécu et des besoins parentaux permettrait de développer des programmes d’accompagnement optimisés en sensibilisant et en formant le corps médico-social aux points forts existants et aux limites à pallier. Pertinence du projet: L’enfant grandissant au sein de sa famille. Il est primordial de chercher les moyens de faciliter la délicate épreuve du parcours diagnostique de la surdité en développant et en améliorant l’accompagnement des parents en fonction de leur vécu, de leurs besoins et de leurs attentes.	L’audition est une fonction indispensable pour communiquer avec les autres. Or, il n’est pas exceptionnel qu’un nouveau-né présente une anomalie sévère de l’audition (1 pour 1000 naissances), alors que ses parents sont entendants. Sans diagnostic précoce, la perte auditive expose l’enfant à un risque de retard dans le développement du langage, des apprentissages et des habiletés sociales. L’arrêté du 23 avril 2012 a systématisé l’identification précoce de la surdité chez le nouveau-né, afin d’intervenir adéquatement en lui assurant un développement aussi harmonieux que possible. Ce bénéfice médical n’est optimal que s’il est couplé à un accompagnement des parents au long cours, et ce dès la maternité, le diagnostic laissant souvent les parents très inquiets et démunis. Le projet SURGENEA a permis d’étudier la manière dont chaque parent vit ce parcours diagnostique allant du dépistage à la prise en charge de leur enfant ; à dégager les difficultés rencontrées et les ressources essentielles afin d’améliorer la qualité de l’accompagnement que l’on doit leur proposer. L’étude menée auprès de 70 familles montre combien l’annonce du diagnostic de surdité provoque des difficultés émotionnelles chez les parents qu’il convient d’accompagner au plus vite et en tenant compte des besoins qu’ils expriment. Les mères et les pères ne manifestent pas toujours le même vécu émotionnel et ne font pas état de besoins identiques. Les programmes d’accompagnement proposés par le corps médico-social doivent donc tenir compte des spécificités de chacun des parents. Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport de mi parcours 15 L’enfant grandissant au sein de sa famille. Il est primordial de chercher les moyens de faciliter la délicate épreuve du parcours diagnostique de la surdité en développant et en améliorant l’accompagnement des parents en fonction de leur vécu, de leurs besoins et de leurs attentes.	Sciences humaines et sociales 8
2020	Karinne GUENICHE	Paris	Fondation Maladies Rares		Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome	Evolution de l’impact psychosocial de l’annonce diagnostique du syndrome de Rokitansky: EIPSAMRKH5	L’annonce d’une absence d’utérus et de vagin (syndrome MRKH), en général à l’adolescence, entraîne une vive souffrance psychique liée à la difficulté d’accès à la vie sexuelle et à la maternité. Nous avons récemment mené une vaste étude portant sur la qualité de vie globale et sexuelle de 131 patientes MRKH qui ont répondu à des auto-questionnaires validés (WHOQOL-bref, FSFI, FSDS-R). Parmi elles, 40 ont bénéficié d’une évaluation plus poussée de l’impact psycho-social de l’annonce du diagnostic, par un entretien structuré semi-directif et des épreuves projectives de Rorschach et TAT, évaluant à un moment donné de leur histoire les modalités de leur fonctionnement psychique. Les résultats ont montré une altération de la qualité de vie sexuelle avec un véritable vécu de handicap, et de façon inattendue, des troubles addictifs alimentaires (anorexie/boulimie) ou sportifs, et une surreprésentation de l’orientation hétérosexuelle comparativement à la population générale. L’absence d’utérus entraînait une vive souffrance. Les projections d’accès à la maternité biologique étaient essentiellement axées sur la GPA. Devant ces données issues de véritables rencontres avec les patientes, notre objectif est d’apprécier l’ évolution de ces résultats, en réévaluant le fonctionnement psychique des 40 mêmes jeunes femmes par les mêmes méthodes, plus de 5 ans après la première évaluation. Nous espérons trouver une amélioration de la qualité de vie globale et sexuelle et une disparition des troubles addictifs à distance de l’annonce diagnostique. Le désir de maternité devrait quant à lui s’exprimer davantage et plus douloureusement, compte tenu de l’avancée en âge des jeunes femmes. La mise en évidence de facteurs pronostiques psychosociaux devrait nous permettre d’améliorer nos pratiques de soin déjà multidisciplinaires, en particulier sur le plan psychologique. Ceci pourrait également bénéficier à d’autres femmes ayant une maladie rare affectant leur sexualité et/ou leur fertilité.		Sciences humaines et sociales 8
2020	Nathalie ANGEARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Congenital central hypoventilation syndrome	Ressources attentionnelle chez l'enfant avec syndrome d'Ondine	Le syndrome d’Ondine est une maladie rare se traduisant par une hypoventilation alvéolaire sévère (hypoxémie et hypercapnie) liée à une anomalie du contrôle autonomique central de la respiration. La maladie se révèle souvent en période néonatale et la prise en charge peut impliquer une assistance ventilatoire à vie. Les enfants avec syndrome d’Ondine présentent néanmoins des difficultés d’ apprentissage notables malgré des prises en charge rééducatives. Bien que les études centrées sur les troubles cognitifs soient peu nombreuses, des données récentes ont souligné des déficits dans la sphère attentionnelle. Ces premiers résultats rejoignent les plaintes en vie quotidienne rapportées par les parents et pourraient expliquer les troubles des apprentissages. L’objectif de ce projet pluridisciplinaire est, non seulement, d’évaluer l’ensemble des capacités attentionnelles d’enfants âgés de 6 à 16 ans atteints du syndrome d’Ondine mais également d’étudier l’ impact de la respiration spontanée sur les processus attentionnels (et réciproquement) à travers une situation de double tâche. 20 patients âgés de 6 à 16 ans présentant un syndrome d’Ondine suivis à l’hôpital Robert Debré et 40 sujets contrôles (appariés en âge et en sexe) issus d’établissements scolaires de la région parisienne participeront à cette étude. Dans une 1ère phase, il s’agira d’évaluer les capacités d’attention soutenue, divisée et sélective des enfants avec syndrome d’Ondine en comparaison au groupe contrôle. Dans une 2nde phase, nous placerons les patients Ondine en situation où ils devront gérer leur respiration seule ou en même temps que la réalisation d'une tâche d'attention. La mise en évidence, dans cette maladie rare, du coût cognitif pour la respiration en situation de double tâche permettra de mieux comprendre les limitations auxquelles sont confrontés ces patients que ce soit à l’école en situation d'apprentissage ou lors de leurs interactions sociales.		Sciences humaines et sociales 8
2020	Pierre LOMBRAIL	Paris	Fondation Maladies Rares		Cystic Fibrosis	Expérience Patient du Parcours Mucoviscidose pendant la pandémie de Covid-19	La crise du Covid-19 a mis à l’épreuve les systèmes de santé et les patients, notamment ceux atteints de maladies rares et chroniques comme la mucoviscidose, ont pu rencontrer des difficultés de prise en charge spécifiques durant cette période. Les informations récentes montrent que les patients et leur famille se sont fortement mobilisés pendant la période de crise pour éviter une infection par le Covid-19 en mettant en place des stratégies nouvelles ou en renforçant les mesures barrières déjà ancrées dans la vie de ces patients. Le projet ExPaParM-Covid est une recherche collaborative associant des patients et parents « co- chercheurs » formés à la recherche, des cliniciens et des chercheurs. Elle sera l’occasion d’interroger directement des patients et des parents sur leur expérience durant la période de crise sanitaire pour comprendre les besoins spécifiques qui ont pu émerger pour leur parcours de soins, de santé et de vie. A partir de l’analyse de cette expérience, des réflexions pourront s’engager avec les équipes de centres hospitaliers spécialisés de la mucoviscidose. Cela sera l’occasion de recueillir également l’expérience des soignants durant la crise, en relevant les éléments problématiques ou bénéfiques à conserver hors temps de crise ou à prévoir lors d’une prochaine crise sanitaire. Ce travail effectué sur la communauté mucoviscidose permettra enfin d’engager un dialogue avec les filières et associations de patients d’ autres maladies rares et d’opérer une comparaison internationale de gestion de la crise. ExPaParM- Covid sera ainsi l’occasion de croiser l’expérience des patients et l’expérience des soignants de cette période exceptionnelle, dans le but de dresser des scenarii de prises en charge en temps de crise sanitaire et d’identifier les leviers efficaces pour l’avenir.	Les patients et les parents ont souligné que l'organisation des CRCM, notamment des équipes pluridisciplinaires structurées (Plans Maladies Rares et recommandations internationales Mucoviscidose ) qui ont une bonne connaissance de leurs situations et de leurs besoins de suivi, a permis de maintenir la continuité des soins, par divers moyens, malgré les bouleversements de l'organisation hospitalière auxquels ils ont été confrontés lorsqu'ils ont dû être hospitalisés. Leurs relations établies de longue date avec les soignants en ville (IDE et kinésithérapeute, pharmacies) ont permis de négocier et d’adapter leur suivi à domicile, selon leur degré d’autonomie. Les pharmacies habituelles des patients ont assuré l’approvisionnement de leurs traitements et les masques. Les conditions de vie des patients pendant la crise ont aussi reflété des conditions antérieures à la crise et en particulier des facteurs individuels socio-économiques ou familiaux (petit logement rendant le confinement difficile, éloignement ou isolement vis-à-vis de leur famille, conditions de travail plus ou moins flexibles selon l’employeur) ou des facteurs psychologiques (niveau d’anxiété, sentiment de contrôle sur la maladie et les risques). Diverses dispositions ont permis de maintenir la prise en charge pendant cette période, en CRCM et en ville. Des consultations téléphoniques ou par visio (WhatsApp…), parfois couplées avec des appareils de mesure à domicile (spirométrie, saturomètre, balance) ainsi que des échanges à distance avec les psychologues des CRCM et les coachs APA, ont été considérés par les patients comme de nouvelles opportunités pour leur suivi futur par le CRCM. Des outils numériques d’accompagnement à distance des patients pour leur kinésithérapie respiratoire ou l’activité physique adaptée ont été mis en place dans certains CRCM et diffusés nationalement. Des informations ont été mises à disposition des patients et des familles par l’association Vaincre la Mucoviscidose et l’association Etoile des Neiges sur leur site internet, en adaptant la communication aux différentes étapes de la crise. La transplantation pulmonaire constitue la seule thérapeutique pour les patients mucoviscidose les plus sévères. Dans une étude internationale récente, les conditions d’accès à la transplantation en France ont été identifiées comme le facteur principal d’explication d’une médiane de survie la meilleure des pays développés ayant un système d’assurance maladie unique. Dans notre pays, presque la moitié des personnes vivant avec un greffon pulmonaire sont des personnes atteintes de mucoviscidose. La déprogrammation des transplantations pendant la crise COVID aurait pu avoir des conséquences dramatiques pour ces patients sévères, qui représentaient 100 transplantations pulmonaires en moyenne chaque année entre 2011 et 2019. En 2020, ce nombre a diminué à 53. Il aurait donc pu en résulter un doublement du nombre des décès, qui s’élève en moyenne à 50 par an depuis 2015. Or le nombre de décès en 2020 s’est maintenu au plus bas niveau des années précédentes (45).	Sciences humaines et sociales 8
2020	Yannick LE HENAFF	Ruen	Fondation Maladies Rares		Congenital diaphragmatic hernia	L'engagement dans les activités physiques et sportives chez les adolescents atteints de hernie de coupole diaphragmatique	cLa Hernie de la Coupole Diaphragmatique (HCD) une maladie rare congénitale diagnostiquée le plus souvent en période anténatale, qui se caractérise par une formation incomplète ou absente du diaphragme pendant la vie utérine permettant l’ascension d’organes abdominaux dans le thorax. La qualité de vie et les capacités physiques de ces enfants, opérés dès la naissance, apparaissent, selon plusieurs études, corrélées à la pratique d’activités physiques et sportives, par ailleurs plus faible chez ces individus. Les recherches menées jusque lors, si elles aboutissent à ce constat, n’ont cependant pas étudié les raisons du faible taux de pratique sportive chez ces enfants. L’objet de cette recherche est donc d’évaluer le niveau d’activité physique chez les enfants suivis par le Centre de Référence des Hernies Diaphragmatiques mais surtout de comprendre les éventuels freins, lorsqu’elle est encouragée par le médecin référent. Après avoir mis en lumière les obstacles et facilitateurs (et en en identifiant les mécanismes sous-jacents), un programme d’accompagnement sera co-construit avec l’association de patients APEHDia afin de soutenir parents et enfants à toutes les étapes du parcours de prise en soin. Notre hypothèse est que le rapport à l’activité physique, outre les raisons somatiques objectives (cardiaques et respiratoire), se construit en lien avec la HCD et les traumatismes qu’elle peut générer, mais également en lien avec les différentes formes de socialisation, qui contribuent à définir le rapport qu’ont les parents au corps et à l’activité physique des enfants. La diversité des vécus de ces enfants et de leur famille prendrait ainsi pour partie sens dans les combinaisons complexes d’inégalités et de trajectoire de vie qui seront à démêler. Les méthodes mobilisées seront essentiellement qualitatives, basées sur des entretiens de type récit de vie auprès de 20 parents et 10 adolescents entre 14 et 18 ans.	La hernie de la coupole diaphragmatique (HCD) est une maladie rare congénitale qui touche environ un fœtus sur 3500 (Langham et al., 1996). Elle est généralement diagnostiquée en période anténatale et consiste en une formation incomplète ou absente du diaphragme pendant la vie utérine permettant l’ascension d’organes abdominaux dans le thorax ; ceci peut avoir de graves conséquences sur la survie de l’enfant à sa naissance et sa santé sur le plus long terme, malgré une chirurgie à la naissance. Les enfants opérés d’une HCD sont suivis au long cours par une équipe pluridisciplinaire de centre de référence (Lally et al, 2008 ; Pennaforte et al, 2013). Nous avons tenté dans notre enquête qualitative d’éclairer les logiques d’engagement dans les activités, d’ailleurs très diverses, et leur évolution chez ces enfants atteints d’une HCD. Quel sens est attribuée à l’activité physique : pratique de santé, ou au contraire espace à risque ? Comment, plus largement, l’activité physique de ces adolescent.es est-elle modulée par l’expérience de la maladie ? Ces EOHCD font-ils l’objet d’une attention particulière, voire d’une protection particulière ? 1) Des logiques sociales multiples de mise à distance de l’activité physique 1.1. Les logiques de vulnérabilisation Intéressons-nous dans un premier temps à la manière dont les vulnérabilités physiques de l’enfant sont signifiées au sein de la famille, et conduisent à des logiques d’action associées. « C’est un cérébral » : la naturalisation des vulnérabilités physiques de l’EOHCD Dans de nombreuses familles, on observe des processus de naturalisation du moindre intérêt de l’enfant pour l’AP d’une part, et de moindres dispositions sportives d’autre part ; on le présente alors comme un « cérébral » ; et cela sans questionner la manière dont ce manque d’appétence ou de dispositions pour la pratique physique a pu se construire. Un rapport au corps particulier se construit chez ces enfants. La plupart se considère comme plus fragile. Damien se présente comme « un ficello » et précise qu’il risque de « se faire découper » dans les sports collectifs, intégrant par la même la dangerosité de certaines pratiques sportives. Cette perception de la fragilité s’instruit dans le travail de responsabilisation de l’enfant qu’effectuent les parents à cet égard. L’EOHCD est très tôt sensibilisé au risque, selon un processus de délégation de la surveillance. La mère de Salomé insiste ainsi auprès de sa fille pour qu’elle les contacte immédiatement en cas de maux de ventre – elle a d’ailleurs un téléphone précisément pour cela. Bon nombre de parents, mais aussi d’EOHCD, ont intériorisé cette fragilité. Le sport perçu comme espace à risque : influer sur les activités sportives encadrées Le sport est diversement vécu comme un espace à risque par les familles (voir partie 2). Il n’en reste pas moins que, même lorsque l’enfant est présenté comme « guéri » ou « non malade », les parents gardent un œil vigilant sur les activités sportives encadrées, en particulier aux premiers âges de la vie. Les EHCD ne débutent pas nécessairement plus tard les activités sportives comparativement aux autres membres de la fratrie. Ils font toutefois l’objet d’une attention toute particulière aux risques de contamination, à la fatigue, et plus globalement à leur fragilité. Dans une moitié des familles enquêtées, les choix des activités sportives encadrées sont limités à celles considérées comme les moins brutales et les moins à risques et les formes compétitives sont évitées. Les sports pratiqués par ces enfants enquêtés sont assez éloquents : peu font des sports collectifs – quand bien même la fratrie ou les parents ont pu en faire –, et les filles font beaucoup de danse, et les garçons du tennis de table ou du badminton. Limiter le sport pour se protéger en tant que parent Un aspect que met en lumière cette enquête est le non encouragement de la pratique encadrée comme résultant de la volonté de se ménager en tant que parent. La HCD est pour tous ces parents une épreuve. Sa prise en charge a généré des formes d’épuisement multiples, déjà bien identifiées dans les travaux sur les aidant.es (Le Hénaff et al., 2023 ; Sukik, 2007). Ces parents sont, de fait, impliqués dans le travail de santé, mais s’engagent également dans tout un ensemble de tâches de traduction et de négociations vis-à-vis des crèches, écoles, proches, etc. Les autres activités, comme les activités sportives, peuvent alors être considérées comme secondaires. Certaines familles préfèrent alors se préserver, pour se concentrer sur des aspects qu’ils considèrent comme plus essentiels, dans une situation de choix contraint. Un travail de santé genré qui prime sur les principes éducatifs sportifs L’investissement plus important des mères dans le travail de santé et, plus largement, dans l’éducation des enfants limiterait le poids des pères dans l’un des rares domaines où leur poids est prépondérant, à savoir l’initiation aux pratiques sportives. Le travail de santé des mères est en effet cristallisé par la maladie. Les mères se déclarent, dans leur grande majorité, comme plus anxieuses, plus réticentes aussi à la pratique du sport que les pères. 1.2. Des activités trop peu inclusives : le sport comme expérience négative On peut également faire l’hypothèse que les activités sportives encadrées (en EPS ou en association sportive) sont trop peu inclusives, et donc vectrices d’expériences négatives pour ces familles et ces enfants. Certains ont d’abord fait l’objet de rebuffades dans le système associatif, avant même l’inscription, en raison des difficultés supposées de prise en charge de l’enfant. Le fonctionnement de nombre d’associations sportives, avec entraînements et compétitions, ne correspond pas aux réalités physiques de plusieurs de ces adolescent.es, qui sont amené à manquer régulièrement des entrainements ou à devoir s’arrêter en cours de séance. La trajectoire sportive, en club, de ces EOHCD est d’ailleurs marquée par des abandons multiples. Pour beaucoup, donc, l’activité sportive encadrée est source d’expériences négatives. D’abord car ces EOHCD font, dans ces espaces, l’expérience de leurs limites physiques, voire d’une mise à l’écart. 1.3. Le travail de normalisation au risque de l’activité physique L’une des tensions principales à laquelle font face les parents – et les enfants – est le dilemme de la visibilisation/invisibilisation des difficultés de l’EOHCD. La visibilisation, c’est-à-dire la verbalisation des difficultés physiques de l’enfant, en EPS particulièrement, couve le risque de visibiliser aux yeux de tous une différence. L’invisibilisation au contraire, afin d’éviter la stigmatisation, est vectrice de mise en difficulté. Pour les EOHCD, le sport est un espace à risques car il expose potentiellement la maladie aux yeux des autres. Pour Ewenn, il lui faut prendre de la Ventoline. Ce que l’on souhaitait cacher ou faire oublier est ici visibilisée. Cette logique de la gestion de l’information prend ici une forme particulière en raison de la rareté de l’affection, mal connue et qui implique un délicat travail de traduction, y compris auprès des enseignant.es. La normalisation du quotidien de l’enfant est un objectif pour la totalité des parents rencontrés. Mais, face à l’activité sportive, elle prend des formes très différentes, entre celles et ceux qui tentent de faire du sport pour « normaliser » ou au contraire celles et ceux qui évitent cet espace afin que l’enfant ne soit pas être confronté à ces limitations. 2) Le sport et les principes éducatifs : la maladie comme élément modulateur Si ces EOHCD pratiquent globalement peu de sport encadré, des différences importantes existent entre les familles auxquelles nous tentons de donner sens. Nous distinguons ici trois idéaux-types. 2.1 Le sport comme stratégie éducative centrale Les enfants du premier idéal-type pratiquent, comparativement aux autres EOHCD, plus de sport. Ils sont d’ailleurs les seuls pratiquer deux activités sportives en parallèle, et notamment des sports collectifs (y compris du rugby) ou de force (crossfit). L’activité sportive, en club, est un principe éducatif central, avec un intérêt plus ou moins marqué pour la compétition. Les logiques éducatives de ces parents impliquent d’exposer les enfants à des difficultés voire à des expériences difficiles qu’il s’agit d’apprendre à surmonter. Comme dans les travaux de Mennesson et al. (2016), les parents sont ici eux-mêmes sportifs, voire très sportifs, et ont, ou ont eu, une pratique compétitive, ce qui agit par imprégnation dans l’engagement des EOHCD. Ces parents se démarquent, comparativement au reste de la population d’enquête, par un bagage scolaire relativement important, et se situent dans les catégories supérieures des classes moyennes. Ces caractéristiques sociales ne sont pas sans lien avec leurs capacités à mobiliser des ressources pour faire face aux éventuelles difficultés de leur enfant. 2.2. « On a pas poussé […] on proposait en fait » : les logiques sportives subordonnées au travail de santé Dans ce deuxième idéal-type, l’activité physique des EOHCD se caractérise par une intensité modérée et, à quelques rares exceptions, sans compétition. Ces enfants ont souvent pratiqué plusieurs sports, abandonnant successivement pas manque d’appétence. Pour ces familles, qui constituent la plus grosse part de notre corpus, si le sport est un principe éducatif, il n’apparaît toutefois pas central. Ici, les parents opèrent un guidage important dans les pratiques, notamment pour éviter que l’enfant s’engage dans des pratiques jugées trop risquées. Les sports pratiqués sont d’ailleurs généralement individuels et à contacts limités : badminton, danse, gymnastique, natation, tennis, escalade. Chez beaucoup de ces mères, l’activité physique a principalement une vocation sanitaire (« prendre soin de soi »). Certaines de ces familles ont évolué dans leurs attendus : la pratique sportive pouvait être un attendu qui, peu à peu, s’émousse selon une logique de réajustement. Ces parents ont « lâché du lest » dans les encouragements à l’activité sportive, témoignant d’une forme d’épuisement. 2.3 Le non engagement dans le sport : des familles socialement fragilisées et des logiques de protection prédominantes Dans cette dernière configuration, l’activité sportive n’est pas, ou peu, intégrée dans la palette des pratiques éducatives. Peu de valeurs sociales sont associées à ces activités. Ces EOHCD pratiquent pas ou peu d’activité sportive encadrée. Les parents eux-mêmes ont un passé sportif en club quasiment inexistant. Pour autant, ces familles (et ces enfants) ne sont pas inactifs. Elles privilégient des pratiques physiques informelles, en famille, sous l’œil des parents, dans des espaces considérés comme sécurisés. Ces familles se trouvent parmi les classes les plus populaires de notre corpus. Ce positionnement social fait écho aux grandes enquêtes qui montrent que ces classes sociales investissent moins les pratiques sportives encadrées. Dans trois de ces familles, il faut aussi considérer le contexte social et les configurations familiales qui limitent les engagements extra-scolaires. La mère d’Anne est célibataire, au chômage, avec quatre enfants à charge, dont trois en situation de maladie chronique (en plus d’Anne, on en compte un dysphasique et un autre autiste). Face à ses difficultés diverses, elle estime « vivre au jour le jour ». Ici, c’est l’accumulation du manque de ressources qui rend précaire les engagements. La pratique sportive en association est perçue comme intrinsèquement à risque ; et ces risques ne sont pas contrebalancés par les valeurs/bienfaits associés à ces activités. Dans les premières années de la vie (souvent jusqu’en primaire), ces EOHCD ont connu une limitation importante de leur accès aux jeux d’enfants.	Sciences humaines et sociales 8
2020	Thierry LEVEILLARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Retinitis pigmentosa	BlindTimee: Reconstruction of the cone-photoreceptor outer segment to recover vison in a large model of retinitis pigmentosa	-	Durant le programme BlindThimee nous avons développé un modèle porcin génétiquement dominant de la rétinopathie pigmentaire en utilisant la technologie CRISPR/Cas9. Ce modèle servira à étudier le potentiel de la supplémentation par injection sous‐rétinienne du facteur trophique rod‐derived cone viability factor (RdCVF) pour favoriser la reconstruction des segments externes des cônes et ainsi préserver l’acuité visuelle qui repose intégralement sur la fonction des cônes qui sont majoritaires chez cet animal contrairement aux rongeurs qui sont le plus souvent utilisés.	Recherche Translationnelle 2019
2021	Alessandro PRIGIONE	Dusseldorf	Associatif (AAP AMMi)		Rare neurological diseases	Modeling Leigh syndrome caused by MTFMT mutations using patient- specific neuronal cells	Le syndrome de Leigh (LS) est une maladie neurologique rare et la manifestation la plus grave de la maladie mitochondriale chez l'enfant. La maladie est due à des mutations dans les gènes associés à la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui est responsable de la production d'énergie dans les cellules. Des mutations dans le gène MTFMT (méthionyl-tRNA formyltransférase mitochondriale) ont été associées au LS. On a constaté que la déficience en MTFMT altère la synthèse des protéines mitochondriales, ce qui entraîne des défauts énergétiques. Les mécanismes par lesquels ces défauts provoquent spécifiquement la mort des cellules neuronales chez les patients restent à étudier, car il y a un manque de modèles cellulaires et animaux pour MTFMT. Nous proposons de générer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de patients porteurs de mutations MTFMT. Nous différencierons ensuite les iPSCs en utilisant deux approches : i) la différenciation neuronale conventionnelle, ii) les organoïdes cérébraux. Les organoïdes cérébraux sont des structures tridimensionnelles récapitulant les principales caractéristiques du cerveau humain en développement. Nous souhaitons dévoiler les mécanismes importants qui sous-tendent la pathologie neuronale causée par les mutations MTFMT. Notre projet Governance and protection of your data. You have the right to access, correct and object to your data, which you can exercise by contacting the DPO Reference at contact@fondation-maladiesrares.com. pourrait contribuer à identifier des cibles thérapeutiques pour le LS, qui est une maladie pédiatrique rare dont les besoins médicaux sont très peu satisfaits.		Conjoint avec association
2021	Amedée RENAND	Nantes	Associatif (ALBI)		Rare hepato-gastroenterological diseases	Direct effect of steroid hormone pathways on pathogenic T lymphocytes in auto-immune liver diseases.	-	Les maladies auto-immunes du foie sont rares mais peuvent être graves. Une meilleure compréhension des cellules immunitaires impliquées est cruciale pour développer de nouveaux traitements. Cette étude s'est concentrée sur les lymphocytes T CD4 spécifiques d'un auto-antigène appelé Soluble Liver Antigen (SLA), chez des patients atteints d'hépatite auto-immune avec des auto-anticorps anti-SLA - une forme plus sévère de la maladie. En utilisant des techniques de pointe comme le séquençage d'ARN à l'échelle unicellulaire, les chercheurs ont pu analyser le profil moléculaire détaillé de ces lymphocytes T CD4 auto-réactifs directement prélevés du sang des patients. Ils ont comparé leur expression génique à celle d'autres lymphocytes T CD4 non spécifiques du SLA provenant des mêmes patients. De façon remarquable, une signature d'expression génique caractéristique des lymphocytes T CD4 auto-réactifs a été observée de manière conservée dans tous les échantillons, même en l'absence de restimulation ex vivo par le SLA. Cette découverte ouvre la voie à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter spécifiquement ces cellules délétères dans les hépatites auto-immunes sévères.	Conjoint avec association
2021	David MICHONNEAU	Paris	Associatif (HPN)		Rare non-malignant hematological diseases	Compréhension des mécanismes de la tolérance opérationnelle après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques	-		Conjoint avec association
2021	Guy LENAERS	Angers	Associatif (AAP AMMi)		Rare neurological diseases	A pharmacological approach of the Leigh syndrome related to MTFMT recessive variants	Le syndrome de Leigh est une maladie neurologique grave, liée à des dysfonctionnements mitochondriaux (mt), causés par des variants dans de nombreux gènes, dont MTFMT. MTFMT code la méthionyl-ARNt formyltransférase mt, nécessaire à une initiation efficace de la traduction des ARNm mt. De fait, les variants et la délétion de MTFMT affectent la synthèse des sous-unités des complexes respiratoires codées par la mt, ainsi que l’assemblage de chaque complexe et des super-complexes, entrainant une baisse de la phosphorylation oxydative. Nous proposons de tester sur deux lignées cellulaires de fibroblastes de patients présentant des variants bi-alléliques dans MTFMT, trois approches différentes ayant chacune un fort rationnel pour émettre l’hypothèse qu’elles puissent par des voies différentes améliorer la physiologie mitochondriale, éventuellement d’une manière complémentaire: - l’une est associée à un composé que nous avons identifié comme activateur de la respiration mitochondriale, - la seconde est la taurine, dont une des propriétés est de stimuler la traduction mitochondriale et la conformation des protéines, - la troisième est la vitamine B9, qui pourrait éventuellement favoriser l’activité de formylation au sein de la mitochondrie. Les trois composés seront testés individuellement ou en combinaison, sur la physiologie mitochondriale (6 critères d’évaluation) de 2 lignées de fibroblastes mutés dans MTFMT et de 4 lignées de fibroblastes contrôles. A noter que ces 3 composés sont éligibles directement pour un essai clinique sur les patients.	-	Conjoint avec association
2021	Hélène DOLLFUS	Strasbourg	Associatif (BBS)		Sensory disorders (rare eye diseases and deafness)	Développement de thérapies innovantes pour traiter la rétinopathie pigmentaire associée au Syndrome de Bardet-Biedl (collab. Deniz Dalkara)	-		Conjoint avec association
2021	Ingrid BANOVIC	Rouen	Associatif (AAP HPN)		Rare non-malignant hematological diseases	Fatigue Chronique et fonctionnement cognitif des patients atteints de HPN et AM	Alors que la fatigue est connue pour avoir un impact très fort sur la qualité de vie des patients atteints d’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN) ou d’Atrophie Médullaire (AM), peu de travaux ont cherché à étudier les manifestations spécifiques de cette fatigue chronique. Par ailleurs, alors que la fatigue est connue pour ces effets sur le fonctionnement cognitif des individus, il existe peu de travaux mettant en évidence la nature et la sévérité du déficit cognitif au cours d'un état de fatigue chronique. L'objectif de ce travail est de pouvoir valider des scores spécifiques à l'Échelle Multidimensionnelle d'Asthénie Chronique (EMAC) auprès de patients atteints d'HPN ou d'AM. Il s'agit aussi grâce à deux études reposant sur le paradigme de Stroop, d'étudier la nature et la sévérité des déficits cognitifs de patients souffrant de fatigue chronique. Il s'agira enfin de relier les scores obtenus à l'EMAC à ceux obtenus au test de Stroop. L'ensemble de ce travail devra permettre de mieux décrire la fatigue chronique des patients atteints d'HPN ou d'AM. Il s'agit aussi de fournir un outil permettant aux personnes mais aussi aux soignants de mieux comprendre, décrire et donc rendre plus facilement compréhensible / transmissible les différentes modalités d’expression de cette expérience de fatigue chronique. Enfin, il s'agira de fournir des données descriptives sur le degré de fatigue des patients français atteints d'HPN et d'AM.		Conjoint avec association
2021	Jamila FAIVRE	Villejuif	Associatif (ALBI)		Rare hepato-gastroenterological diseases	Immune landscape in human primary sclerosing cholangitis	Les maladies inflammatoires chroniques se caractérisent par l’activation dans l’organe malade de cellules immunitaires qui créent localement un microenvironnement délétère (inflammatoire et fibrosant) et provoquent /entretiennent des lésions cellulaires et tissulaires responsables de symptômes plus ou moins sévères. Ces maladies peuvent dans certains cas progresser vers le cancer. Le projet concerne une maladie fibro-inflammatoire des voies biliaires, la cholangite sclérosante primitive (CSP) dont la cause est inconnue et l’évolution imprévisble ce qui empêche le développement de thérapies efficaces. Comme la maladie se pésente sous diverses formes et évolutions cliniques (elle est dite « cliniquement hétérogène »), nous supposons que les foies de CSP hébergent différnts écosystèmes cellulaires et immunitaires distincts entre les patients malgré le phénotype inflammatoire commun qui caractérise cette maladie. Notre objectif vise à démêler les différents sous-types immunitaires de la CSP dans une large cohorte de foies de patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique et à étudier comment les différents sous-types de cellules immunitaires infiltrantes pourraient contribuer à l'hétérogénéité clinique et au développement tumoral.		Conjoint avec association
2021	Kevin LE DUC	Lille	Associatif (APEHDia)		Developmental anomalies and malformation syndromes	Impact of analgesia before intubation and intact cord resuscitation on cardiorespiratory adaptation at birth: study on a CDH newborn lamb’s model.	L’adaptation à la naissance et la stabilisation pré opératoire des nouveaux nés porteurs de hernie diaphragmatique sont des étapes majeures de la prise en soins de ces bébés puisque plus de 50% des décès liés à cette pathologie surviennent durant cette phase pré opératoire. La réanimation à cordon intact est une technique prometteuse permettant en elle-même d’améliorer cette adaptation ; cette technique a été testée par notre équipe et est actuellement en cours de validation par le biais d’une étude nationale randomisée multicentrique que nous coordonnons. Cette technique, en apportant de l’oxygène au bébé durant les premières minutes de sa vie grâce au placenta maternel, pourrait de plus nous permettre de pouvoir prendre le temps en toute sécurité de donner un antalgique puissant aux nouveaux nés porteurs de HCD avant de réaliser l’intubation que leur état à la naissance nécessite systématiquement. En effet des études montrent que cette intubation peut en elle-même avoir des effets néfastes sur le stress du bébé et son adaptation à la naissance, et cela pourrait être atténué ou supprimé par une antalgie réalisée à la naissance. L’étude que nous souhaitons réaliser a pour but d’évaluer l’effet de cette manière de faire sur l’adaptation à la naissance et le niveau de stress et d’inconfort d’agneaux porteurs de hernie diaphragmatique. Elle permettra également de s’assurer de l’absence d’effets secondaires liés à cette technique.		Conjoint avec association
2021	Marc BITOUN	Paris	Associatif (PACS1)		Developmental anomalies and malformation syndromes	Proof of concept of therapy by allele-specific silencing for the Schuurs-Hoeijmakers Syndrome	-	-	Conjoint avec association
2021	Sandrine CARABEUX	Paris	Associatif (PraderWilli) / Fondation d'Entreprise IRCEM		Developmental anomalies and malformation syndromes	Explorer un nouveau mode d'intervention sociale pour améliorer l'accompagnement des personnes atteintes du SPW et d'autres handicaps rares et complexes.	-	1) En pratique : les personnes accompagnées Le dispositif de coordination renforcé expérimenté dans le cadre de la recherche-action Coord+Prader a contribué à la stabilisation et à l’apaisement de 10 PERSONNES parmi les 15 accompagnées. La détermination de la stabilisation et/ou l’apaisement de la situation s'appuie sur un constat général et spontané de l'environnement de la personne. 2) Le dispositif de coordination renforcé Plusieurs raisons nous ont conduit à choisir la dénomination de « dispositif renforcé ». Si le coordonnateur est le seul pilote de l’action au départ, il a pour mission de réunir et mobiliser un collectif d’accompagnement autour de la personne, dont il devra ensuite orchestrer les collaborations. Les termes « dispositif » et « renforcé » se justifient de par la complexité des interactions, la multiplicité des engrenages et la souplesse d’ajustements nécessaire aux variations des besoins. En effet : Le coordonnateur a pour mission de mettre en corrélation de multiples engrenages. Ils appartiennent à différentes familles et sous-familles. Ils sont issus d’environnements différents, et détiennent leur propre culture. Parmi les grandes familles, nous retrouvons notamment : les personnes, les proches, les bénévoles, les institutions, les instances. Elles-mêmes appartiennent à différents champs : sanitaire, médico-social, scolarité,... Le coordonnateur doit intégrer la diversité des sous-systèmes à mettre en articulation et leur spécificité tout en tenant compte d’un grand nombre de paramètres. Parmi ces paramètres nous retrouvons notamment : la réalité des différents acteurs, l’offre du territoire, les besoins spécifiques liés au SPW... Tout au long de l’accompagnement, le coordonnateur devra trouver la juste distance et la juste place. Il devra être soutenant sans prendre la place de celui que l’on soutient. Il devra aussi orchestrer l’articulation de différentes modalités d’accompagnement et d’intensités variables, ajustées aux besoins du moment. Ceci sous-tend une réévaluation permanente et une vigilance accrue pour ne pas être dans le trop, ni dans le trop peu. Pour mener à bien ses missions, le coordonnateur doit tenir compte d’une multiplicité de facteurs en mouvement. 3) Rôles et missions du coordonnateur de dispositif renforcé Le rôle occupé par le coordonnateur de dispositif renforcé évolue dans le temps. Il évolue avec le processus du dispositif. Nous pouvons distinguer 2 PHASES. Pour chacune d’elles, le coordonnateur de dispositif renforcé occupe des rôles et missions spécifiques. Une exploration préalable des besoins de la personne et de ses proches, associée à une analyse de l’environnement, est inhérente. Phase 1 : À l’entrée dans le dispositif. Situation de rupture de parcours, d’impasse, d’épuisement de l’environnement, ... Rôles du coordonnateur de dispositif renforcé •Etre force de mobilisation et de motivation •Apporter des repères et être garant d’un cadre sécurisant pour l’ensemble du système •Insuffler du positif et du possible Missions du coordonnateur de dispositif renforcé •Créer la relation de confiance et la reconnaissance de la légitimité •Ancrer les relations dans une dimension systémique •Faire émerger le projet de la personne •Instaurer le processus d’autodétermination •Rechercher des pistes d’accompagnement cohérentes avec le projet de la personne •Contribuer à la création d’un collectif d’accompagnement autour de la personne Les rôles du coordonnateur cités en phase 1 perdureront tout au long de l’accompagnement. Phase 2 : Soutenir la mobilisation des acteurs du système. Orchestrer un collectif réuni autour de la situation de la personne. Rôles du coordonnateur de dispositif renforcé •Être garant de la mise en lien et de la circulation de l’information •Être garant du respect de la parole et du processus d’autodétermination •Être facilitateur Missions du coordonnateur de dispositif renforcé •Offrir les conditions pour permettre une posture réflexive •Veiller à la cohérence des actions et la cohésion des acteurs •Veiller à ce que l’ensemble des acteurs du système soit associé à la démarche de co- construction 4) La capitalisation des expérimentations positives Dans le cadre de l’accompagnement proposé, le coordonnateur de dispositif renforcé est témoin de la mise en œuvre de pratiques remarquables, notamment de par leur ingéniosité. Pour chaque situation accompagnée, les temps de réflexion organisés avec les acteurs font émerger les observations individuelles et réflexions personnelles que chacun avait souvent gardé pour lui. La synergie du collectif d’accompagnement mis en place favorise ainsi un décalage des pratiques habituelles. Elle autorise à penser l’accompagnement autrement et donne naissance à l’expérimentation d’ajustements. De par sa posture, le coordonnateur de dispositif renforcé a accès à un échantillon significatif de ces pratiques. Par la suite, il a la possibilité de partager et diffuser ces expériences, notamment, dans le cadre des temps de sensibilisation et d’appui aux pratiques. Il s’agit d’un élément clef en termes de diffusion et de capitalisation des savoirs expérientiels. Promouvoir la diffusion et la capitalisation de ces expérimentations est indispensable pour briser l’isolement des acteurs et créer une dynamique vertueuse. Les actions menées peuvent être classées selon 3 CATEGORIES phares : - L’autodétermination de la personne, - L’aménagement de l’environnement, - L’ajustement des postures professionnelles.	Conjoint avec association
2021	Sara LEMOINNE	Paris	Associatif (ALBI)		Rare hepato-gastroenterological diseases	Effect of the probiotic Faecalibacterium prausnitzii in primary sclerosing cholangitis	La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie rare affectant les voies biliaires du foie et pouvant évoluer jusqu’à la cirrhose et le cancer du foie. Actuellement, le seul traitement efficace de la CSP est la transplantation hépatique mais ce traitement est réservé aux patients ayant une maladie très avancée et ne peut pas toujours être appliqué en cas de cancer du foie. Il est donc primordial d’étudier d’autres pistes thérapeutiques. Chez deux tiers des patients, la CSP s’associe à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Plusieurs études ont démontré l’importance du microbiote intestinal dans le développement des MICI, si bien qu’aujourd’hui plusieurs traitements modulant le microbiote intestinal sont à l’essai pour le traitement des MICI. Faecalibacterium prausnitzii (F.prausnitzii) est une bactérie commensale du microbiote intestinal possédant des propriétés anti-inflammatoires. Utilisée comme probiotique de nouvelle génération, cette bactérie a un effet bénéfique sur les MICI, dans des modèles animaux. Plusieurs équipes à travers le monde dont la nôtre ont montré que le microbiote intestinal était modifié au cours de la CSP, avec une réduction de certaines bactéries, notamment le genre Faecalibacterium. Plusieurs données suggèrent que la modulation du microbiote intestinal pour restaurer son équilibre pourrait avoir un effet bénéfique sur la CSP. Ainsi, le but de notre étude est d’évaluer l’effet de F.prausnitzii sur la CSP, en utilisant un modèle animal préclinique. Les souris transgéniques invalidées pour le gène ABCB4 développent spontanément une maladie des voies biliaires du foie qui mime la CSP. Nous traiterons ces souris en leur administrant le probiotique F.prausnitzii. Nous analyserons leur microbiote intestinal avant et après administration du probiotique afin d’évaluer l’impact de ce traitement sur le microbiote. Nous comparerons le foie des souris du modèle CSP, traitées par probiotique au foie des souris du même modèle, non traitées (groupe témoin) pour évaluer l’effet du probiotique F. prausnitzii sur les manifestations de la CSP. De plus, nous analyserons le microbiote intestinal de 49 patients ayant une CSP pour évaluer s’il existe une corrélation entre l’abondance de F. prausnitzii et la sévérité de leur maladie du foie. Nous attendons de cette étude, la preuve de concept d’un effet bénéfique sur la CSP, d’une modulation du microbiote intestinal par un probiotique de nouvelle génération (F. prausnitzii).		Conjoint avec association
2021	Amédée RENAND	Nantes	Fondation Maladies Rares		AutoImmune Liver Diseases (AILD)	Tracking autoreactive CD4 T cells in rare autoimmune liver diseases	-		GenOmics 2020
2021	Amélie PITON	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Intellectual diasbility (ID)	Analysis of parental genomes in individuals with intellectual disability without pathogenic mutation identified by solo WGS	-	Nous avons réalisé un projet de séquençage de génomes chez des parents d’individus atteint de troubles du neurodéveloppement (TND) dont l’analyse de génome en solo n‘avait pas permis d’identifier la cause génétique de leur pathologie. L’analyse de l’information génétique des parents a permis de mettre au point une stratégie efficace de détection des variants génétiques survenus seulement chez l’individu atteint (variant « de novo », ~80 par individu). En effet, il est connu que l’anomalie génétique responsable de TND survient de novo dans plus de 75% des cas. Nous avons d’abord établi une stratégie visant à établir la liste de variants de novo pour chaque individu en limitant le taux de faux-positifs, ce qui a permis d’identifier 97 variants de novo en moyenne par individu. Cette analyse a permis d’identifier plusieurs variants prometteurs, à la fois dans des gènes connus et dans des gènes encore non impliqués en pathologie humaine. Des analyses fonctionnelles additionnelles seront nécessaire pour confirmer l’implication de ces nouveaux variants et gènes dans les TND.	GenOmics 2020
2021	Angela TINGAUD-SEQUEIRA	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Oculo-Auriculo-vertebral spectrum	Whole-genome sequencing in the complex Oculo-Auriculo-vertebral spectrum: application on whole-exome sequencing negative familial cases versus direct analysis	-	Le spectre Oculo-Auriculo-Vertébral est une maladie complexe du développement. Elle se traduit par une asymétrie faciale liée à une microsomie hémifaciale, des anomalies spécifiques de l'oreille externe (microtie, enchondromes) et parfois de l'oreille interne. Des anomalies des yeux (dermoïdes épibullbaies ou colobomes de la paupiere) et/ou vertébrales peuvent être associées et plus rarement des anomalies cardiaques ou rénales. L'origine génétique de ce spectre reste encore inexpliquée pour plus de 80% des patients malgré les éfforts de la recherche et le developpement du séquencage haut-débit. Le sequencage du génome a ainsi ouvert de nouvelles perspectives avec la possibilité d'explorer des régions non couvertes par les anciennes techniques pour les patients de notre cohorte. Parmi les 9 familles incluses dans notre étude l'accessibilité au séquencage du génome a permis à notre équipe d'identifier le gène en cause dans un cas. Des études restent à venir pour l'étude de régions candidates chez 2 autres cas inclus. Enfin, des analyses globales par une approche bioinformatique devraient encore être menées afin d'aller plus loin dans l'analysedes données	GenOmics 2020
2021	Anne Claude TABET	Paris	Fondation Maladies Rares		Autism	Characterization of non recurrent duplications by next-generation optical mapping in patients with autism	-		GenOmics 2020
2021	Clément CARRE	Paris	Fondation Maladies Rares		Intellectual diasbility (ID)	Lost in translation: RNA methylation control translation in ID patient mutated in FTSJ1	-	-	GenOmics 2020
2021	Gilles LAVERNY	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Idiopathic Infantile Hypercalcemia (IIH)	Identification of ZK therapeutic activities for Idiopathic Infantile Hypercalcemia	-	L'hypercalcémie induite par des taux circulants élevés de 1,25D3 (CMH) est une caractéristique de plusieurs pathologies pédiatriques rares induites par des variants perte de fonction de Cyp24a1, l’enzyme qui dégrade la vitamine D. Les traitements actuels sont peu efficaces et ont un impact important sur la croissance des enfants. Il est donc urgent d'améliorer la prise en charge clinique. Nous avons montré qu'un traitement avec une molécule normalisant les voies de signalisation de la vitamine D représente une option thérapeutique prometteuse. De plus, nous avons mis en évidence que l'expression de gènes intestinaux, rénaux et osseux sont modulés de manière similaire dans des modèles d'inactivation mono- et bi-allélique de CYP24A1, soulignant le besoin de surveiller les patients portant ces variants.	GenOmics 2020
2021	Guilaine BOURSIER	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Amyloidosis of unknown cause (AAx)	Exome sequencing of inflammatory amyloidosis of unknown cause (AAx)	-	L’amylose AAx est une maladie de l’adulte conséquente à une inflammation persistante et non traitée, avec ou sans expression clinique, durant plusieurs années. Selon notre hypothèse, cette inflammation récurrente, débuterait tôt dans la vie et serait, lorsque toutes les autres pistes ont été exclues (infections chroniques, syndrome tumoral et obésité principalement), le reflet d’une maladie auto-inflammatoire (MAI) monogénique non encore identifiée. C’est pourquoi, nous avons séquencé les WES/WGS de 26 patients adultes selon une approche solo (apparentés non disponibles). Un seul diagnostic de MAI monogénique a été identifié (déficit en mévalonate kinase). Trois variants candidats ont été sélectionnés sur la base des corrélations entre la voie de signalisation impliquée et les éléments cliniques habituellement retrouvés dans les MAI associées à cette voie de signalisation. Ils font actuellement l'objet de ré-évaluation et/ou tests fonctionnels afin de déterminer s'ils pourraient être la cause de nouvelles MAIs monogéniques. Nous remercions la FMR qui nous a aidé à répondre à deux des objectifs majeurs de notre filière FAI2R : diminuer l’impasse médicale et diminuer l’errance médicale des patients avec maladies auto-inflammatoires, amylose AAx dans notre cas.	GenOmics 2020
2021	Jean SOULIER	Paris	Fondation Maladies Rares		Fanconi Anemia	Dysfunctional hematopoietic stem cells and clonal hematopoiesis in Fanconi Anemia: what underlies an attenuated phenotype?	-	L’anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique causée par la présence d’un gène "pathologique" hérité des deux parents. Bien qu’il s’agisse d’une maladie rare, c’est le syndrome d’insuffisance médullaire d’origine génétique le plus fréquent (où la moelle osseuse défaillante ne permet plus d’assurer la production des cellules sanguines). L’AF est une maladie grave car les patients développent une aplasie (insuffisance des cellules du sang) dans l’enfance puis ont un risque élevé de développer des leucémies (cancers du sang) à l’adolescence ou jeune adulte. Certains patients AF ont cependant une moelle osseuse spontanément "corrigée" sans traitement permettant une production correcte des cellules sanguines et une nette diminution du risque de leucémie. Si la correction de la moelle osseuse est comprise pour certains patients AF qui ont « réparé » le gène causal défectueux dans les cellules de la moelle osseuse (patients révertants), elle reste à élucider pour d’autres patients AF dits atténués chez qui les bases moléculaires de l’amélioration spontanée des cellules sanguines sont encore inconnues. Le but du projet est d’identifier les événements génétiques acquis et les voies biologiques dérégulées dans les cellules hématologiques des patients AF atténués. Pour cela, nous analyserons la moelle osseuse des patients AF identifiés atténués au sein de l’ensemble des patients AF pris en charge en France au Centre de Référence des Aplasies médullaires des Hôpitaux St-Louis et Robert Debré (Paris) et qui ont signé un consentement pour la Recherche. En comprenant et en modélisant expérimentalement l’atténuation dans des modèles AF cellulaires et souris, ce projet pourrait permettre par la suite d’identifier de nouvelles thérapeutiques compensant la défaillance de la moelle osseuse tout en limitant l’évolution vers des cancers du sang.	GenOmics 2020
2021	Jean-Yves PICARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Persistent Müllerian duct syndrome (PMDS)	Thinking outside the box : a search for new genes responsible for Müllerian regression	-	Notre équipe a eu depuis plus de 30 années un rôle pionnier dans l'étude de l'origine génétique du Syndrome de Persistance des Canaux de Müller, plus communément appelé syndrome de "l'homme à utérus". Il s'agit de garçons possédant des organes génitaux externes normaux mâles, et des testicules (souvent intra-abdominaux) mais chez lesquels on découvre la persistance de dérivés des Canaux de Müller, utérus et/ou trompes. Sur plus de 250 cas étudiés au laboratoire nous avons montré que, dans environ 90% des cas, la cause était soit des mutations du gène de l'hormone anti-Müllérienne (AMH), produite par le testicule foetal, et qui fait régresser les Canaux de Müller, soit des mutation du gène de son récepteur AMHR2. Notre but était d'identifier les gènes responsables chez les 10% de patients restants. Avec l'aide de la Fondation Maladies Rares nous avons pu montrer l'implication de 2 nouveaux gènes, PPP1R12A codant pour la sous-unité régulatrice de la myosine phosphatase, et ACVR1 codant pour le récepteur de type 1 de l'activine A.	GenOmics 2020
2021	Sara BALDASSARRI	Paris	Fondation Maladies Rares		Focal Cortical Dysplasia (FCD)	Dissection of the genetic etiology of epilepsy with focal cortical dysplasia	-		GenOmics 2020
2021	Svetlana GOROKHOVA	Marseille	Fondation Maladies Rares		Early infantile epileptic encephalopathy	Integrating transposable element screening into the diagnostics of patients with rare genetic diseases	-	La majorité des patients atteints de maladies génétiques rares ne sont pas diagnostiqués malgré des analyses approfondies. Certains de ces patients pourraient être porteurs d’une insertion délétère d'un élément transposable (ET) qui n'avait pas été détectée auparavant. Bien que de nombreux cas liés à des éléments transposables aient été rapportés, les échantillons de patients ne sont pas systématiquement examinés à la recherche d'insertions d'éléments transposables. En effet, la détection de ces éléments mobiles est difficile en raison de leur nature répétitive. Nous avons initialement testé une nouvelle méthode de détection des ET (TE-NGS) et obtenu des résultats préliminaires très encourageants. L'objectif principal de notre projet financé par le call GenOmics était d'évaluer la faisabilité de l'intégration de la méthode TE-NGS dans le processus de diagnostic des patients atteints de maladies génétiques rares. L'objectif secondaire de notre étude était de détecter d'éventuelles insertions (ET) pathogènes dans les exomes de 9 patients non diagnostiqués atteints d'épilepsie néonatale sévère. Nous avons analysé 27 échantillons provenant de neuf familles atteintes de maladies rares en utilisant la méthode TE-NGS. Le nombre d’insertions obtenues par échantillon dans le projet actuel était similaire à celui des deux échantillons analysés initialement (l'échantillon de contrôle NA12878 et un échantillon de patient), indiquant que notre approche est robuste et reproductible. Le nombre d'insertions ET obtenu n'était pas excessivement élevé, rendant l'interprétation possible dans un temps relativement court. Les résultats de notre projet donc montrent que l'intégration de l'approche TE-NGS dans le processus de diagnostic semble réalisable. La deuxième partie de notre projet visait à identifier les insertions ET potentiellement pathogènes. Nous avons d'abord examiné les données pour détecter la présence d'insertions ET de novo chez neuf patients épileptiques. En utilisant l'approche bioinformatique suivi par une analyse manuelle, nous avons identifié deux événements de ce type, qui sont actuellement en cours de confirmation expérimentale. Nous avons ensuite recherché les insertions ET présentes chez les patients à l'état hétérozygote. Parmi 5291 insertions hétérozygotes identifiées, 44 insertions se trouvaient dans des gènes connus pour être responsables d'épilepsies monogéniques (2-7 par patient). Ces résultats vont maintenant être utilisés pour ré-analyser les données initiales de séquençage de l'exome à la recherche d'une paire de variants hétérozygotes composés potentiellement pathogènes. Ainsi, notre projet a généré des données qui vont être explorées par notre équipe de recherche afin d'identifier des insertions ET potentiellement pathogène (deuxième objectif).	GenOmics 2020
2021	Audrey LECOUFLE	Lille	Fondation Les Ailes		Developmental anomalies and malformation syndromes	Améliorer la prise en charge d'enfants souffrant d'atresie de l'oesophage	-		Hors AAP
2021	Betty GARDIE	Nantes	Don de Mr Fournet		Maladie de von Hippel-Lindau	Etude des mutations identifiées dans les nouveaux exons du gène VHL associées à des polyglobulies ou la maladie de VHL	-		Hors AAP
2021	Betty GARDIE	Nantes	Don PGCD		Maladie de von Hippel-Lindau	Modélisation cellulaire des pathologies associées aux mutations du gène VHL	-		Hors AAP
2021	Céline LANCELOT	Angers	Fondation Les Ailes		Rare endocrine disorders	Mieux comprendre le fonctionnement social et émotionnel des jeunes filles avec un syndrome de Turner pour mieux les accompagner dans la vie quotidienne	-		Hors AAP
2021	Clémence VANLERBERGHE	Lille	CIC Nord Ouest		Developmental anomalies and malformation syndromes	Deciphering The Genetic Basis of Fibular Hypoplasia/ Agenesis - Functional Studies For Non Coding Variants	-		Hors AAP
2021	Fabrice LEJEUNE	Lille	LEJEUNE		Pulmonary rare diseases	Caracterisation des nouvelles molécules correctrices de mutation non-sens	-	Les mutations non-sens affectent 10% des patients atteints d'une maladie génétique et il n'existe aucun traitement pour corriger spécifiquement ces mutations qui sont très impactantes puisqu'elles conduisent très souvent à l'absence totale d'expression du gène muté. Grâce au financement de la Fondation Maladies Rares et du Rotary club de Bondues, nous avons entrepris de tester 150 000 molécules pour détecter des composés capables de corriger les mutations non-sens. Nous avons ainsi pu sélectionner 10 molécules et retenir au final 4 composés dont l'activité a été validée sur plusieurs modèles de cellules porteuses d'une mutation non-sens. Ces 4 molécules sont en cours de caractérisation pour notamment déterminer leur toxicité et leur mode d'action.	Hors AAP
2021	Françoise SCHMITT	Angers	Fondation Les Ailes		Rare hepato-gastroenterological diseases	Laparo-DAN Améliorer le diagnostic et le parcours de soin des enfants souffrant de malformations digestives rares - Etude prospective des critères diagnostiques anténataux de complications digestives des laparoschisis	-		Hors AAP
2021	Guy LENAERS	Angers	Fondation SODEBO		Other rare diseases	Intérêt de la micro-nutrition pour le traitement des maladies rares	-		Hors AAP
2021	Jérome DINET	Nancy	Fondation d'Entreprise IRCEM		Rare non-malignant hematological diseases	HEMOGAME Co-conception d’un prototype d’un serious game destiné aux enfants atteints de troubles de la coagulation, à leurs parents et aux enseignants	Les maladies hémorragiques constitutionnelles (hémophilie et autres déficits en facteurs de coagulation, maladie de Willebrand, maladies plaquettaires) sont des maladies pour lesquelles l’activité physique est primordiale pour des raisons de santé physique (e.g., renforcement tendineux et musculaire) mais également pour des raisons de santé mentale (e.g., estime de soi, inclusion scolaire et sociale). Paradoxalement, les enfants atteints de ces pathologies sont parfois exclus de ces activités physiques et sportives par crainte de la part des encadrants et de certains parents. Même si certaines précautions spécifiques doivent être prises pour la réalisation de ces activités, la crainte des encadrants et des parents reposent essentiellement sur une distorsion des risques perçus et une méconnaissance des conditions et facteurs de risques réels. Le projet HEMO-GAME vise à concevoir un serious game destiné à sensibiliser, informer et convaincre toutes les personnes concernées par ces activités physiques et sportives : les enfants malades eux-mêmes, leurs pairs, les encadrants (e.g., enseignants du 1er degré, animateurs de clubs sportifs) et les parents. L’objectif est de démontrer que l'activité physique est un facteur stimulant de la croissance et du développement de l’enfant, bénéfique physiquement, mais aussi intellectuellement et socialement.		Hors AAP
2021	Nicoletta DIASIO	Strasbourg	Novo Nordisk		Developmental anomalies and malformation syndromes	La fabrique hormonale du genre et des âges : entre négociations et médicalisation des variations corporelles - PHARMAGENRE	Cette recherche sociologique étudie les effets d’une médicalisation qui, faute de pouvoir guérir, accompagne des patientes porteuses d’une anomalie génétique tout au long de leur vie. Par des entretiens auprès de femmes de trois groupes d’âge, d’observations dans les centres de soins de la région et dans une association, nous étudions les effets individuels et sociaux des dispositifs biomédicaux sur les parcours de vie. Ce syndrome permet d’analyser un « continuum biotechnique » articulant dépistage prénatal, traitements hormonaux et aide médicale à la procréation.	à venir 28/10/2025	Hors AAP
2021	Pascale QUIGNON	Rennes	Groupama Loire Bretagne		Rare neurological diseases	Genetic research in canine epilepsies as models for human epilepsies	-		Hors AAP
2021	Roland LIBLAU	Toulouse	Mécène de la Fondation Maladies Rares		Rare systemic and autoimmune disorders	HUMAN IMMUNE SIGNATURES OF NARCOLEPSY WITH CATAPLEXY (2021)	-	La physiopathologie de la narcolepsie de type 1 (NT1) demeure une énigme mais la conjonction de facteurs génétiques et environnementaux particulièrement parlants suggère une forte implication du système immunitaire adaptatif. Nous avons au cours des dernières années constitué une bio-banque unique de cellules mononucléées sanguines de patients atteints de NT1 (idiopathique ou post-vaccinale), de sujets atteints d’autres causes d’hypersomnie, ainsi de cellules provenant de sujets sains portant de l’allèle HLA-DQB106:02. Grâce à cette ressource biologique nous avons défini une première signature immunologique chez les patients atteints de NT1 (Hartmann et al. J. Exp. Med. 2016 ; Nguyen et al. J. Autoimmun. 2018). Nous avons également étudié le répertoire TCR et TCR des lymphocytes mémoires des patients et sujets sains appariés en age, sexe, et HLA-DQB106:02 (Beltran, Nguyen et al. J. Autoimmun. 2019). Nous étudions actuellement par une approche libre de toute hypothèse le transcriptome des lymphocytes T CD4 et T CD8 effecteurs ou mémoires en vue d’identifier des altérations spécifiques aux patients. Au moyen d’approches fonctionnelles, nous analysons si les lymphocytes T de patients présentent une réaction croisée entre des auto-antigènes de neurones orexinergiques et des antigènes du vaccin incriminé. Ceci se déroule dans un contexte international compétitif (Liblau Nature 2018).	Hors AAP
2021	Léon KAUTZ	Toulouse	Prix - Alnylam Pharmaceuticals		β-thalassémie	Cibler l’hépatokine ERFE-2 pour diminuer la surcharge en fer et améliorer l’anémie dans la β-thalassémie	La bêta-thalassémie est une maladie génétique rare affectant 1-9 personnes sur 1 million et causée par un défaut de synthèse de l’hémoglobine. Cette pathologie se caractérise par une anémie profonde et une surcharge en fer à l’origine de complications cliniques sévères menaçant la survie des patients. Le fer est un constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. L’hepcidine est le régulateur central de l’homéostasie du fer. Lors d’une anémie, l’érythroferrone régule la production d’hepcidine afin d’assurer l’approvisionnement en fer de la moelle osseuse pour l’érythropoïèse. Cependant, nos données indiquent qu’un second facteur exerce une fonction similaire. Nous avons identifié un nouveau répresseur de l’hepcidine (ERFE-2) dont l’expression est augmentée dans le foie lors de la réparation d’une anémie ou dans la bêta-thalassémie, Notre projet vise à développer une stratégie basée sur l’interférence ARN (oligonucléotides antisens) afin de confirmer le rôle d’ERFE-2 dans la régulation de l’hepcidine et l’installation de la surcharge en fer dans la bêta-thalassémie et d’évaluer le potentiel thérapeutique d’une inhibition d’ERFE-2 dans un modèle murin de la maladie. La réalisation de ce projet mènera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens pour le traitement de la bêta- thalassémie pour laquelle les traitements actuels sont inappropriés et souvent inefficaces.	La bêta-thalassémie est une maladie génétique rare affectant 1-9 personnes sur 1 million et causée par un défaut de synthèse de l’hémoglobine. Cette pathologie se caractérise par une anémie profonde et une surcharge en fer à l’origine de complications cliniques sévères menaçant la survie des patients. Le fer est un constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. L’hepcidine est le régulateur central de l’homéostasie du fer. Lors d’une anémie, l’érythroferrone régule la production d’hepcidine afin d’assurer l’approvisionnement en fer de la moelle osseuse pour l’érythropoïèse. Cependant, nos données indiquent qu’un second facteur exerce une fonction similaire. Nous avons identifié un nouveau répresseur de l’hepcidine (ERFE-2) dont l’expression est augmentée dans le foie lors de la réparation d’une anémie ou dans la bêta-thalassémie, Notre projet vise à développer une stratégie basée sur l’interférence ARN (oligonucléotides antisens) afin de confirmer le rôle d’ERFE-2 dans la régulation de l’hepcidine et l’installation de la surcharge en fer dans la bêta-thalassémie et d’évaluer le potentiel thérapeutique d’une inhibition d’ERFE-2 dans un modèle murin de la maladie. La réalisation de ce projet mènera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation d’oligonucléotides antisens pour le traitement de la bêta-thalassémie pour laquelle les traitements actuels sont inappropriés et souvent inefficaces.	Prix Alnylam Pharmaceuticals 2020
2021	Pierre-Louis THARAUX	Paris	Prix - Alnylam Pharmaceuticals		Glomerular Diseases	SILENT COLLAPSE : miRNome des glomérulopathies collapsantes humaines et expérimentales et preuve de concept thérapeutique par silençage génique du miR-92a	La glomérulopathie avec « collapsus » ou effondrement du capillaire (collapsing glomerulopathy, CGP) est une maladie rénale rare très grave qui représente un défi scientifique et médical. La CGP cause la destruction rapide des glomérules qui sont les structures du rein où s’effectue la filtration du plasma sanguin en urine. On ne sait pas empêcher cette destruction pour éviter l’insuffisance rénale. Un changement anomal du comportement de cellules des glomérules, les podocytes, est aujourd’hui reconnu comme la cause de la maladie. Dans les conditions normales les podocytes ne peuvent proliférer et conservent leur phénotype différencié. Au cours de la CGP, les podocytes retournent à un programme génétique de développement qui comprend la régulation négative des inhibiteurs du cycle cellulaire et la perte des marqueurs de la cellule mature. Notre équipe a récemment observé que la perte de quiescence des podocytes est causée par l’apparition d’un microARN, le miR-92a, dans un modèle de CGP et dans les biopsies de patients. Le miR-92a inhibe l’expression d’un puissant inhibiteur du cycle cellulaire, p57 et l’inhibition de ce microARN permet de limite la prolifération podocytaire in vitro. Ce projet étudiera l’expression glomérulaire du miR-92a et de ses cibles moléculaires dans les CGP humaines et dans deux modèles murins de CGP. Nous bloquerons l’action du miR-92a par une stratégie anti-miR validée par le laboratoire afin de prévenir et surtout de traiter cette maladie sévère.		Prix Alnylam Pharmaceuticals 2020
2021	Brigitte CHABROL	Marseille	Fondation d'Entreprise IRCEM		Mal neurol rare, Erreurs innées du métabol rares, Maladies endocriniennes rares, Hernie diaphragmatique, Maladies gastroentérologiques rares, Maladies génétiques rares, Anémies rares, Maladies hémorragiques rare, Syndrome de Marfan, Spina Bifida, Mucoviscidose	Réflexion éthique sur la mise en place d'un Espace Maladies Rares dédié aux patients et leur famille	La Plateforme d’Expertise Maladie Rares (PEMR-APHM), labellisée en 2020 par la DGOS, constitue un maillage entre les 93 centres labellisés maladies rares de l’AP-HM et les associations, laboratoires de diagnostic et unités de recherche auxquels ils sont rattachés. Elle a pour vocation de favoriser les mises en œuvre transversales autour du parcours patient et du soutien aux centres maladies rares. Elle prévoit la création d’un espace de rencontre dédié aux maladies rares pour les patients et leur famille de type ERI pour le cancer. L’installation de ce nouvel espace en France pour l’accompagnement médico-social des personnes atteintes par une maladie rare et leurs proches s’envisage sur la base du fonctionnement de ces ERI et du dispositif médico-social pour les cancers rares en Hollande. Il devrait favoriser l'écoute et les échanges entre la PEMR-APHM, les patients et les parents au moment du diagnostic, les patients experts, les patients partenaires, les aidants, les membres d'associations et les autres citoyens. Il fournira des informations sur le droit et la santé, et les soins de support. Nous proposons d’analyser en amont la parole des personnes malades, des proches aidants, des associations et des professionnels de santé, pour donner des réponses aux questions suivantes : Comment le dispositif s’inscrira-il dans la « trajectoire de maladie » (selon le concept proposé par Pr A. L. Strauss dans « La trame de la négociation - Sociologie qualitative et interactionnisme », 1992) ? Quand ce dispositif serait-il utilisé comme recours ? (temporalité de l’intérêt pour le dispositif, en particulier par rapport au moment de l’annonce diagnostique) ? Quels seraient les apports et les limites du dispositif pour les personnes ? Nous saisirons en particulier la pertinence potentielle des échanges d'information entre pairs (tels que patient-patient, parent- parent), la contribution à la relation de soin et à l’ « empowerment » Quelles communication et modalités d’organisation (jours d’ouverture, personnes ressources) prévoir pour l’Espace ? Le projet de recherche sera mené sous la direction du Pr Chabrol, en collaboration avec Pr Le Coz et son équipe. Le financement de la Fondation Maladies Rares permettra de recruter pour cette étude un étudiant en Master 2. Les résultats serviront à définir les ressources et les modalités d’organisation de ce nouvel espace, avec la rédaction d’un guide de bonnes pratiques.		Sciences humaines et sociales 9
2021	Christelle DUPREZ	Lille	Fondation Maladies Rares		Maladies systémiques et auto-immunes rares / Angiodèmes Héréditaires, Thrombopénies Immunologiques	Processus émotionnels chez les patients adultes atteints d’angioedème héréditaire : étude pilote couplant mesures auto rapportées et physiologiques	L’angioedème héréditaire (AH) est une maladie génétique rare caractérisée par la survenue de crises de gonflements. Du fait du caractère imprévisible et potentiellement fatal des crises symptomatiques, notamment laryngées, les répercussions émotionnelles de la maladie sont importantes (e.g, anxiété, dépression, qualité de vie dégradée). Les émotions (e.g., peur, anxiété, stress) sont aussi des facteurs déclenchants des crises. Le constat clinique selon lequel les patients atteints d’AH auraient un « profil» un peu atypique (minimisation de la gravité de la maladie, optimisme désabusé, détachement, « placidité émotionnelle »), à confirmer par des études à l’instar du présent projet, laisse penser que, soit ces patients activent des mécanismes adaptés de régulation émotionnelle (RE) pour anticiper les potentielles crises symptomatiques, soit ils présentent des difficultés de RE, pouvant aboutir à des troubles de RE (e.g., la difficulté à différencier et à exprimer ses émotions, ou alexithymie). Les stratégies de RE et les possibles difficultés de RE chez les patients atteints d’AH sont encore peu étudiées, mais des données récentes mettent notamment en évidence une dérégulation autonome (hyperactivité du système sympathique associée à une hypoactivité parasympathique dans une situation de stress), compatible avec l’hypothèse d’une RE spécifique ou déficitaire chez les patients. Le présent projet vise ainsi à déterminer si les patients montrent ou non un déficit de RE, se traduisant notamment par la présence d’alexithymie, à l’aide de deux études complémentaires couplant mesures auto-rapportées (questionnaires évaluant les stratégies de RE, les difficultés de RE, l’alexithymie, l’ anxiété-dépression, et la qualité de vie – étude ANGIORE QUANTI) et mesures physiologiques plus fiables que celles utilisées dans les données existantes (mesure de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la réponse électrodermale à l’aide d’un bracelet Empatica E4 dans une tâche de stress psychologique). Les résultats permettront d’identifier les variables pertinentes qui pourront à terme être prises en compte dans la prise en charge des patients. Les données visent à être complétées par des études sur de plus larges échantillons notamment à l’aide d’un recrutement via les associations de patients.		Sciences humaines et sociales 9
2021	Estelle LOUET	Paris	Fondation Maladies Rares		Anomalies du développement et syndromes malformatifs / Myéloméningocèle	Chirurgie in utero pour myéloméningocèle fœtale : mécanismes de la prise de décision et impact psychologique d’une thérapie prénatale	La myéloméningocèle (MMC) est une malformation congénitale de la moelle épinière et du rachis qui induit un déficit sensitif et moteur des membres inférieurs, des troubles sphinctériens, des complications orthopédiques et cérébrales. Il est démontré que la chirurgie in utero de réparation de cette malformation permet une amélioration du pronostic des enfants présentant une MMC, comparée à la chirurgie postnatale. À l’heure actuelle, très peu d’études se sont intéressées à l’impact psychologique entraîné par le choix de la chirurgie in utero sur les patientes et leur co-parent. Objectifs - L’objectif principal de notre étude est d’investiguer a posteriori l’expérience de couples ayant fait le choix d’une chirurgie fœtale pour réparation d’une MMC. Les objectifs secondaires sont les suivants : - Mettre à jour les facteurs ayant concouru aux choix d’une chirurgie prénatale plutôt que d’une chirurgie postnatale ou d’une interruption médicale de grossesse - Évaluer la qualité de l’information que les couples ont reçue concernant les trois possibilités proposées face à un diagnostic prénatal de MMC : chirurgie in utero, chirurgie postnatal et interruption médicale de la grossesse - Explorer des pistes d’amélioration de l’accompagnement des couples avant et après la chirurgie fœtale pour réparation d’une MMC Méthodologie - Il s'agit d’une étude transversale observationnelle. Notre démarche sera mixte, qualitative et quantitative. Des entretiens semi-dirigés seront menés auprès de chaque couple, enregistrés puis transcrits. L’analyse sera réalisée selon deux méthodes qualitatives complémentaires : une analyse thématique (Interpretative Phenomenological Analysis) et une analyse du discours. Un hétéro-questionnaire sur la prise de décision sera également remis aux patientes et leur famille afin de mettre en relation ses données avec les thèmes obtenus par l’analyse qualitative.		Sciences humaines et sociales 9
2021	Sylvain FEREZ	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Maladies héréditaires du métabolisme	Malades invisibles ? Étude de la reconfiguration du stigmate dans l’environnement scolaire et professionnel après la transplantation pulmonaire chez les personnes vivant avec la mucoviscidose	L'étude TransMuco vise la compréhension des vécus de l’après-transplantation pulmonaire chez les personnes vivant avec la mucoviscidose. Puisant dans la perspective théorique du « processus de production du handicap » et s’appuyant sur les résultats de l’étude MQSP-Muco menée entre octobre 2016 et décembre 2018, elle tentera de mettre à jour les obstacles et les facilitateurs majeurs à la participation sociale rencontrés après la transplantation pulmonaire au sein de deux environnements spécifiques, l’école et le monde du travail. Ses aspects novateurs consistent en la prise en compte des interactions entre facteurs individuels et facteurs environnementaux dans la production de situations de handicap et dans l'hypothèse que la transplantation pulmonaire ne conduit pas forcément à la disparition des situations de handicap vécues par les patients, mais plutôt à leur transformation. L’étude prévoyait à l'origine dix entretiens de type récit de vie et de pratiques répétés à distance de deux ou trois mois, sur le parcours individuel et le quotidien des personnes interviewées après la transplantation. Nous souhaitons proposer une extension de type quantitatif consistant en l’ administration des questionnaires de Mesure de la Qualité de l'Environnement (MQE Sco et Pro) à l’ ensemble des personnes majeures transplantées pulmonaires depuis plus de 1 an et moins de 3 ans suivies par le CRCM de l’hôpital Foch. Les résultats attendus sont de trois types : - Mise au jour des facteurs environnementaux qui font obstacle ou facilitent la participation scolaire et professionnelle après la transplantation pulmonaire ; - Description des caractéristiques socio-démographiques de la population éligible suivie par le CRCM de l’hôpital Foch, et meilleure caractérisation de l’échantillon de dix personnes interviewées dans le cadre de l’étude TransMuco par rapport à cet ensemble ; - Identification de facteurs extérieurs aux environnements scolaire et professionnel qui peuvent avoir un impact sur le vécu de situations de handicap dans ces deux environnements après la transplantation. Les patients, leurs familles et les associations pourront étayer leur propos sur la défense des droits auprès de la MDPH et d’autres institutions et proposer des dispositifs et des aides différenciés s’ adaptant aux besoins spécifiques des patients. Enfin, ces résultats pourraient pour partie être transférés aux patients atteints d’autres maladies rares pouvant demander une transplantation pulmonaire.	Cette enquête par questionnaire étudie les reconfigurations d es sphères de la vie sociale des personnes vivant avec la mucoviscidose après la greffe pulmonaire, avec une attention particulière aux environnements scolaires et professionnels. Elle s’inscrit dans une série d’études, menées par des sociologues et anthro pologues des équipe Sant.E.Si.H. de l’Université de Montpellier et L ViS de l’Université Claude Bernard Lyon 1 en partenariat avec plusieurs CRCM, qui portent sur les obstacles et les facilitateurs à la participation sociale pour les personnes vivant avec la mucoviscidose d’abord l’étude par questionnaires et entretiens MQESP Muco, qui a impliqué une centaine d’adolescents et jeunes adultes de 15 à 26 ans vivant avec la mucoviscidose (pour la quasi totalité non greffés) puis l’étude par entretiens Trans Muco, qui a impliqué le suivi de dix personnes majeures greffées pulmonaires depuis un à trois ans. Toutes ces études ont porté une attention particulière aux interactions que les personnes vivant avec la mucoviscidose nouent au sein de deux environnements aux exigences spécifiques, le monde de l’école et de la formation et le monde du travail, en se focalisant sur deux moments charn ière d’un côté le passage à l âge adulte, avec la conclusion de la scolarité, la possible professionnalisation et les modifi cations du suivi médical et d e l ’autre côté, pour celles et ceux qui sont confrontés à cette expérience, le moment de la greffe pulmonaire. Nous avons adopté la perspective théorique élaborée par le Réseau international sur le Processus de Production du Handicap ( basé au Québec, selon laquelle le handicap n’est pas un attribut individuel mais le résultat de l’interaction entre les caractéristiques des individus et les propriétés des environnements sociaux qu’ils fréquentent. Quand la rencontre en tre ces deux types de facteurs, individuels et environnementaux, produit des situations qui empêchent les individus de s’investir de manière satisfaisante dans les activités et les rôles sociaux qu’ils valorisent, nous parlons de limitations à la participa tion sociale, donc de « situations de handicap ». Cette perspective implique qu’une même personne peut vivre des situations de handicap en certaines circonstances et des situations de participation sociale en d’autres. Notre étude MQESP Muco a montré que l a situation médicale n’était pas le seul facteur qui influençait la participation sociale des adolescents et jeunes adultes concernés, une meilleure santé n’étant pas gage d’une participation sociale satisfaisante. À côté des symptômes de la m ucoviscidose, les caractéristiques des environnements jouent un rôle fondamental l’organisation de l’école et du monde du travail, les caractéristiques matérielles des lieux, les horaires, les règlements, les trajets, et plus spécifiquement l’environne ment humain. En croisant les données d’entretiens et les réponses aux questionnaires, nous nous sommes aperçus que les enqu êtés déployaient des efforts considérables pour contrôler l’information concernant leur mucoviscidose parvena nt à leur s entourage s Cet effort pouvait passer par des stratégies diverses et complexes, d’invisibilisation mais aussi de mise en visibilité, dont la finalité était toujours d’éviter de voir son identité réduite à la maladie, d’être objets de « plainte », de « pitié », d’observations désagréables ou d’être en quelque façon que ce soit stigmatisé La gestion de l’information répondait ainsi à la farouche volonté d’être reconnu, grâce à une égalité de traitement, pour la valeur de son investissement scolai re ou professionnel. L'importance des caractéristiques des environnements nous a finalement conduits à nous interroger sur les possibles évolutions de la participation sociale, et particulièrement de la gestion de l’information dans les environnements sco laires et professionnels, suite à la greffe pulmonaire. Alors que cette dernière permet la restauration rapide de paramètres médicaux qui étaient très dégradés, conduit elle nécessairement à une réduction des obstacles à la participation sociale préalablem ent rencontrés par les individus L’apport des méthodes mixtes Une étude par entretiens approfondis portant sur cette question ( a été achevée en mars 2022. Dans son prolongement, l’objectif de ReconfMQE était de développer une approche quanti tative par questionnaires pour tenter d’élargir les analyses produites en recourant à des méthodes mixtes de recherche. Les questionnaires visaient ici à interroger de manière plus systématique un plus grand nombre de personne greffées, alors que les entre tiens approfondis nous avaient permis d’éclairer des logiques microsociales impossibles à saisir autrement. Le questionnaire utilisé est la Mesure de la Qualité de l’Environnement ( développé par les chercheurs du Réseau International sur le Processu s de Production du Handicap ( dont n ous avons élaboré deux versions centrées l’une sur l’environnement scolaire (MQE Sco), l’autre sur l’environnement professionnel (MQE Pro). Pour mettre en évidence les éve ntuelles différences dans les obstacles dé clarés selon qu’on a été transplanté ou non, nous avons comparé les résultats des réponses au questionnaire d’un groupe de personnes greffés avec ceux obtenus (grâce au même questionnaire) dans le cadre de l’enquête MQESP Muco (qui s’appuyait sur des métho des mixtes) réalisées quatre ans plus t ôt auprès de personnes non greffées. Pour ReconfMQE, le questionnaire a été proposproposé́ aux personnes majeures greffées pulmonaires en raison de leur mucoviscidose depuis plus d’un an et moins de cinq ans suivies par les centres participants ( Marseille, Lyon) et diffusé par l’association Vaincre la Mucoviscidose via différents canaux. Une soixantaine de personnes ont commencé à renseigner un questionnaire Sco ou Pro, mais plusieurs ne l’ont pas complété en totalité. L’enquête a finalement débouché sur un petit nombre de questionnaires exploitables (n= dont les réponses, articulées aux entretiens de l’étude TransMuco et aux entretiens et aux questionnaires de MQESP Muco, nous ont néanmoins permis d’identifier des a xes de résultats et un certai n nombre de pistes pour améliorer le suivi des personnes greffées. Des perceptions de l environnement similaires avant et après la greffe La comparaison des résultats à la MQE entre les enquêtés non greffés et greff és ne montre aucune différence significative concernant la perception d’un certain nombre d’environnements humains, à première vue les plus immédiats, perçus globalement comme facilitateurs (attitudes de la famille, des amis, attitudes des professionnels d u CRCM) la perception d’un certain nombre d’environnements (qui comprennent des environnements humains moins proches, mais pas seulement) perçus globalement comme sans influence (attitudes des voisins, des inconnus, de groupes, les croyances religieuses, les réseaux sociaux, les ressources médicales extérieures, les associations de patients, le printemps, la qualité de l’eau, la faune domestique) la perception d’un certain nombre d’environnements saisonniers et liés à la qualité de l’air, globalement pe rçus comme obstacles ( hiver, été, qualité de l’air). Il apparaît toutefois que « les services du CRCM » sont perçus comme plus facilitateurs pour les personnes non greffées et davantage comme obstac les pour celles greffées, alors que des éléments comme la qualité de l’air et la flore domestique sont davantage perçu s comme des obstacles par les personnes non greffées. L’articulation de ces réponses avec les entretiens des études MQESP Muco et TransMuco nous conduit à interpréter cette différence de perception des ser vices du CRCM comme plus facilitateurs pour les personnes non greffées à partir de deux facteurs 1) D ’un côté, le changement radical du suivi médical après la greffe. En fait, les personnes greffées sont suivies dans des espaces distincts et par des équipes différentes de celles qui les ont suivies pour leur mucoviscidose, parfois pendant de nombreuses années, avant l a greffe. Outre le changement d’équipe, le suivi même est organisé différemment. Les personnes non greffées sont prioritairement suivies par une ou un pneumologue avec qui elles développent une relation de confiance et qui, entouré(e) par les infirmières c oordinatrices et les autres figures du CRCM, devient un point de repère non seulement pour les aspects médicaux mais aussi pour discuter des relations entre ces aspects et les autres aspects de la vie quotidienne. 2) D’un autre côté, les entretiens réalis és avec des personnes non greffées ont fait apparaître l’importance de développer une relation de confiance étroite avec le kinésithérapeute libéral qui les suit quasi quotidiennement. En montrant que les personnels des services des CRCM, comme hors des C RCM, sont perçus comme plus facilitateurs avant la greffe, les résultats de ReconfMQE éclairent ainsi d’une autre manière l’importance de « figures » soignantes clés car rassurantes (pneumologue du CRCM et kinésithérapeute notamment), qui apparaissait clai rement dans les récits des personnes non greffées, et qui semblent faire défaut (et générer une sorte de « manque ») après la greffe. Des difficultés durables d’accès ou de retour à l'emploi Concernant les obstacles rencontrés à la fois hors et dans les environnements de travail, le groupe des enquêtés greffés qui a une activité professionnelle (n= produit finalement des réponses qui sont très proches de celles des enquêtés non greffés qui sont aussi en emploi. Des différences significatives s’observe nt toutefois sur deux facteurs spécifiques l’attitude des supérieurs et le lieu de travail. Alors que les attitudes des supérieurs sont davantage décrites comme facilitantes chez les non greffés, ce facteur est plus variable et incertain chez les personn es greffées. Concernant le lieu de travail, on observe qu’il n’est jamais sans aucune influence pour les personnes greffées interrogées, alors que c’est le cas pour environ 30% des enquêtés non greffés. Les réponses très hétérogènes concernant les environn ements de travail dans le groupe des enquêtés greffés laissent entrevoir des situations professionnelles extr êmement variées (travail à domicile, statut d’autoentrepreneur, etc.). Par ailleurs, la déclaration systématique de la Reconnaissance de la Qualité de Travailleur Handicapé ( pour les enquêtés greffés en emploi laisse à penser que les logiques de gestion de l’information liée à la maladie so nt différentes après la greffe. La perception des attitudes des supérieurs comme plus facilitat rice chez les enquêtés non greffés semble pouvoir être mise en lien avec la tendance, que nous avons relevée chez plusieurs participants aux entretiens de l’étude MQESP Muco (qui a concerné très majoritairement des personnes non greffées), à préférer des a ccords informels avec les enseignants et les supérieurs hiérarchiques plutôt que d’avoir recours aux dispositifs existants (demande de « tiers temps » et Projet d’Accueil Individualisé PAI pour l’environnement scolaire, RQTH pour l’environnement profession nel). Toutefois, si la greffe est systématiquement déclarée aux employeurs, les entretiens réalisé s dans le cadre de l’étude TransMuco montrent qu’elle n’est pas forcément déclarée aux collègues de travail. Ces enjeux d’effacement ou de mise en avant de la greffe serait sans doute à explorer plus en détail auprès d’effectifs plus conséquents ce qui n’e st pas évident dans une période où les transplantations diminuent, depuis l’arrivée du traitement par Kaftrio). Il convient également de souligner le nombre élevé de personnes professionnellement inactives parmi les enquêtés greffées 9 sur 22 Alors que d’un point de vue médical, la greffe est généralement appréhendée comme liée à un changement rapide et brutal, les résultats obtenus montrent que, du point de vue des enquêtés, d’une part il y a peu d’évolutions dans le rapport aux facteurs environnementaux (qu’ils soient obstacles ou facilitateurs), d’autre part il peut y avoir une difficulté durable de réinsertion dans le monde professionnel. De s besoins d’accompagnement au delà de la dimension médicale Le constat des effets complexes de la greffe sur les trajectoires profes sionnelles (et plus généralement sur les trajectoires sociales et les parcours de vie), notamment au regard de la question d e l’emploi, suggère la nécessité de - Mieux suivre l’évolution de la situation des personnes greffées dans la durée, pour mieux les accompagner et pour mieux saisir les obstacles qu’elles peuvent rencontrer dans leurs éventuelles projections professionne lles. Le suivi de cohortes de greffés au delà de cinq ans, et sans doute jusqu’à dix à quinze ans semble donc nécessaire, en introduisant l’attention à un certain nombre de variables concernant les types d’emplois (poste occupé, présence ou non d’aménageme nts, temps de travail effectué, niveau des revenus, obtention de la RQTH, etc.) et sur les types d’employeurs (secteur d’activité et nombre d’employés, entre autres). - Concevoir un accompagnement spécifique sur les dimensions sociales considérant l es projections et les devenirs professionnels des personnes opérées dans les années qui suivent la greffe (au delà de 5 ans), en respectant les désirs et projets de chacun (qui peuvent donner plus ou moins d’importance à la question du travail ou condui re à d’autres choix, qui prennent sens dans des parcours de vie). - Sensibiliser les environnements professionnels susceptibles d’accueillir des personnes qui ont été greffées, notamment en termes de gestion des ressources humaines et de management.	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2022	Dimitri MOREAU	Geneve	Associatif (PACS1)		Developmental anomalies and malformation syndromes	Development of a robust cell-based microscopy assay for compound screening project on PACS1 (R203W) rare disease	Le syndrome PACS1 (203) est une maladie rare responsable de troubles neurodéveloppementaux graves et pour laquelle aucun traitement n'a encore été approuvé. L'objectif principal de ce projet est le développement d'un test cellulaire utilisant la microscopie optique automatisé pour la réalisation future d’un criblage à grande échelle de molécules à potentiel médicamenteux. Cela nécessitera l'identification des effets cellulaires spécifiquement induits par la mutation sur le gène PACS 1 (W203R) en comparaison des cellules saine. Il a été rapporté que la protein PACS1 joue un rôle essentiel dans la régulation du transport entre l’appareil de Golgi et la membrane plasmique. Bien que l'on connaisse et comprenne peu les conséquences cellulaires dela mutation dominante PACS1 (R203W), il est probable qu'elle affecteles protéines impliquées dans ce transport. Notre équipe est depuis longtemps spécialisée dans les processus cellulaires de transport membranaire, notamment des mécanismes dela sécrétion et de la voie endolysosomaler qui sont précisément les processus que l’on pense affectés par l’expression mutant PACS1 (R203W). De plus, nous sommes aussi expert dans le criblage haut débit,notamment dans le cadre d’études sur le maladies rare : Cohen syndrome et Niemann Pick de type C. Nous proposons de développer une expérience capable de quantifier très spécifiquement l’effet du mutant PACS1 (WmR203W) au niveau cellulaire. Cette expérience pourra ainsi être utilisée dans le cadre d’une ou de plusieurs campagnes de criblage de grande taille visant à découvrir de nouvelles molécules capables de corriger le défaut induit par la mutation.		Conjoint avec association
2022	Gaëlle BOUGEARD	Rouen	Associatif (Li-Fraumeni)		Rare cancers	TP53 wt allele as a modifier factor in Li-Fraumeni syndrome	Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) est un syndrome rare de prédisposition au cancer, résultant d’une mutation constitutionnelle hétérozygote du gène TP53, qui se caractérise par une forte hétérogénéité phénotypique tant concernant l’âge de survenue des tumeurs que leur localisation très variée. Les tumeurs cérébrales, notamment pédiatriques, et surtout les tumeurs des plexus choroïdes, sont très évocatrices d’un LFS. Grâce à l’étude des familles françaises atteintes du LFS, nous avons pu montrer que le type de mutation peut influencer l’âge de survenue, les mutations faux-sens à effet dominant-négatif étant associées à une forme plus précoce que les mutations à perte de fonction exclusive. Néanmoins, des mutations non-sens sont parfois associées à des tumeurs pédiatriques. Des variations sur d’autres gènes de la voie p53 pourraient exercer un rôle modificateur, mais dans le présent projet nous nous intéressons au rôle de l’autre allèle de TP53. En effet, des variations polymorphiques, et donc présentes en population générale, pourraient diminuer l’activité globale de p53 et accélérer la tumorigenèse. Comme preuve de concept, nous souhaitons étudier l’effet cumulé d’une mutation non-sens et d’un polymorphisme relativement fréquent chez certains patients d’origine africaine, mais rare en France. Ce génotype a été observé chez une petite fille qui est décédée à 19 mois suite au développement fulgurant d’un corticosurrénalome bilatéral et d’un carcinome des plexus choroïdes métastatique. Afin de comprendre la genèse des tumeurs cérébrales dans le LFS, un projet collaboratif est en cours visant à développer un modèle innovant du LFS basé sur des organoïdes cérébraux, issus soit de fibroblastes de patients LFS, soit de cellules souches dans lesquelles nous introduisons les mutations du gène TP53 par la technologie des ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9. Nous souhaitons donc utiliser la même stratégie pour disséquer l’effet biologique de ces variations grâce au test fonctionnel p53 développer au laboratoire et qui est en cours d’adaptation pour les iPSc. Le conseil génétique ne repose actuellement que sur la recherche de variations délétères, la caractérisation fonctionnelle des variations polymorphiques ou difficiles à classer est donc essentielle pour la prise en charge des patients.		Conjoint avec association
2022	Nathalie JONCA	Toulouse	Associatif (AIF)		Dermatological diseases	RARESKINLIP: Innovative in vitro models of ichthyosis to assess the efficiency of a novel lipid substitutive therapy in the rescue of the epidermal barrier	Les ichtyoses héréditaires sont des maladies monogéniques rares qui surviennent à la naissance ou dans la petite enfance. Elles sont caractérisées une peau épaisse avec desquamation, sècheresse et rougeur. Les patients présentent également un prurit et des douleurs de peau qui altèrent leur qualité de vie. Toutes les formes d’ichtyoses sont dues à une altération de la « barrière épidermique ». Dans plus d’un tiers d’entre elles, cette altération est causée par un défaut de synthèse ou de maturation d’un lipide épidermique très particulier, un céramide estérifié par de l’acide linoléique. Ce type de lipide est essentiel pour construire la couche la plus superficielle de l’épiderme appelée couche cornée, support de la fonction barrière. Les traitements actuels des ichtyoses sont symptomatiques, non ciblés, souvent peu efficaces et présentent d’importants effets secondaires. Le remplacement du céramide manquant semble donc une approche thérapeutique prometteuse. Nous travaillons en collaboration avec des chimistes capables de synthétiser des lipides identiques à ceux de la peau et de les « empaqueter » dans des nanoparticules formulées pour une application topique sur la peau. Le but de RARESKINLIP sera de produire un large panel de modèles de « peaux malades » qui reflèteront la grande diversité génétique des ichthyoses. Ces modèles d’épidermes reconstruits « in vitro », fiables, reproductibles et performants, seront produits sans utiliser de la peau de patient, grâce à une technologie de pointe appelée « édition du génome ». Les différentes formulations de nanoparticules chargées en lipides thérapeutiques seront appliquées à la surface de ces épidermes « malades » afin de tester leur capacité à réparer la barrière épidermique. RARESKINLIP devrait ainsi permettre le développement de futures thérapies, originales et hautement efficaces, ciblant différents types d’ichtyose dus à un défaut de synthèse ou de maturation du céramide estérifié. Cette approche devrait améliorer notre compréhension de ces ichtyoses et substantiellement élargir le panel de patients potentiellement éligibles pour cette thérapie de substitution lipidique.		Conjoint avec association
2022	Pierre-Olivier FERNAGUT	Poitiers	Associatif (ARAMISE)		Rare neurological diseases	Alpha-synuclein and the fate of oligodendrocytes in Multiple System Atrophy	L'atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative fatale avec handicap moteur sévère et dysautonomie touchant 5 000 personnes en France et plus de 30 000 en Europe. Il n'existe actuellement aucun traitement disponible pour atténuer la gravité des symptômes ou la progression clinique de cette maladie orpheline. L'accumulation et l'agrégation de la protéine neuronale α-synucléine dans les oligodendrocytes sous la forme d'inclusions cytoplasmiques gliales est la marque cytopathologique de l’AMS. Elle est considérée comme jouant un rôle central, entraînant un dysfonctionnement glial et neuronal et une neurodégénérescence. L'accumulation d'α-synucléine dans les oligodendrocytes entraîne des effets significatifs sur le destin oligodendroglial, comme en témoignent des études post-mortem démontrant un nombre accru de cellules précurseurs d'oligodendrocytes et une altération de la fonction et de la taille des oligodendrocytes matures. On ne sait pas si ces altérations de la prolifération, de la maturation et de la fonction sont liées à l'accumulation d'α-synucléine au cours d'étapes spécifiques de la différenciation oligodendrogliale. Malgré des progrès significatifs dans notre compréhension de la pathogenèse de l’AMS, les mécanismes clés à l'origine de l'échec de la fonction oligodendrogliale restent largement inconnus. Pour résoudre ces problèmes, nous allons isoler différentes populations d'oligodendrocytes à partir de modèles précliniques d’AMS et effectuer un séquençage transcriptomique à haut débit pour découvrir les mécanismes moléculaires clés à l'origine de la défaillance oligodendrogliale dans l’AMS. Nous déterminerons également le potentiel des molécules associées aux oligodendrocytes à être détectées dans les fluides biologiques (sang, liquide céphalo-rachidien) des modèles AMS et des patients atteints d’AMS, et leur capacité à servir de biomarqueurs du processus pathologique. En améliorant notre compréhension des mécanismes clés impliqués dans la dysfonction des oligodendrocytes, ce projet ouvrira la voie au développement de nouvelles voies thérapeutiques et contribuera à améliorer le diagnostic et le suivi de la maladie des patients atteints d’AMS grâce au développement de nouveaux biomarqueurs.		Conjoint avec association
2022	Audrey PUTOUX	Lyon	Fondation Maladies Rares		Anencephaly	Towards the identification of genes involved in recurrent anencephaly	-	L'anencéphalie est une malformation rare et létale in utero ou juste après la naissance, qui survient le plus souvent de façon sporadique, c’est-à-dire qu’il y a peu de cas familiaux. La cause génétique n’est pas connue dans la majorité des cas. Nous avons collecté l'ADN d'individus appartenant à 5 familles présentant une anencéphalie récurrente, présente chez plusieurs fœtus issus du même couple (entre 2 et 4 fœtus présentant une anencéphalie dans la fratrie), évocateur d’une forme génétique. Nous avons réalisé une analyse de liaison et un séquençage du génome entier dans les 5 familles pour essayer de trouver le gène en cause dans la pathologie. Nous avons quelques variants de l’ADN intéressants mais nous devons poursuivre les analyses par des études dites fonctionnelles, qui visent à comprendre si ces variants que nous avons identifiées ont des conséquences sur le fonctionnement du gène et de la protéine correspondante. Nous souhaitons pour cela lancer des études pour voir si les gènes porteurs de ces variants s’expriment normalement ou non (étude de l’ARN), ce qui nous permettrait de répondre à la question des conséquences de ces variants.	GenOmics 2021
2022	michot	Paris	Fondation Maladies Rares		Chondrodysplasias with multiple dislocations (CMD) form a group of severe disorders including : -Desbuquois dysplasia type 2 (MIM: 615777/AR) -Neonatal short limb dysplasia (MIM: –/AR) -Ehlers-Danlos syndrome (EDS) progeroid variant or EDS spondylodysplastic type 1 (EDSSPD1), including Larsen syndrome, la Reunion variant (MIM: 130070/AR) -Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, Beighton type (MIM: 271640/AR) or EDS spondylodysplastic type 2 (EDSSPD2) (MIM: 615349/AR) -Larsen-like syndrome (MIM: 245600/AR) -Joint dislocations and skeletal dysplasia, Desbuquois-like (MIM: 618870/AR) -Temtamy preaxial brachydactyly syndrome (TPBS) (MIM: 605282/AR) -Ehlers-Danlos syndrome musculocontractural type 2 (MIM: 615539/AR) -Diastrophic dysplasia (MIM: 222600/AR) -Recessive Larsen syndrome or spondyloepiphyseal dysplasia with congenital joint (MIM: 143095/AR) -Ehlers-Danlos syndrome musculocontractural type 1 (MIM: 601776/AR) -Chondrodysplasia with joint dislocations, gPAPP type (MIM: 614078/AR) -Multiple congenital malformation syndrome including vertebral malsegmentation and joint dislocations (MIM: –/AR) -Skeletal dysplasia, osteoporosis, multiple dislocations and amelogenesis imperfecta (MIM: 618363/AR) -Desbuquois dysplasia type 1, including Kim variant (MIM: 251450/AR) -Recessive multiple epiphyseal dysplasia (MIM: 617719/AR) -TMEM-CDG (MIM: 614727/AR)	Identification of new pathogenic variants in individuals with Chondrodysplasias with multiple dislocations (CMD) combining WGS and RNASEQ	-	Les chondrodysplasies avec luxations multiples forment un groupe de maladies rares graves, caractérisées par une laxité articulaire, des luxations multiples affectant les grosses articulations (telles que la hanche, le genou et l'épaule), un retard de croissance pré- et postnatale, des anomalies de la main et/ou des anomalies vertébrales. D’un point de vue radiologique les chondrodysplasies avec luxations multiples se caractérisent par un âge avancé des os du carpe et du tarse et des cols fémoraux en forme de clé anglaise. Des malformations cardiaques congénitales, des anomalies dentaires, des déficiences intellectuelles et une obésité peuvent également être observées chez ces patients. À ce jour, 32 syndromes ont été identifiés et la plupart d'entre eux ont été associés à des variants pathogènes dans 25 gènes codant pour des protéines impliquées directement ou indirectement dans la biosynthèse des glycosaminoglycanes (GAG), polysaccharides (glucides complexes) qui associaient avec une protéine forme les protéoglycanes, composants essentiels de la matrice extracellulaire. La biosynthèse des GAG est un processus qui se produit principalement dans l’appareil de Golgi et qui nécessite l’action coordonnée de nombreuses enzymes et de transporteurs ainsi qu'un environnement adéquat. Chaque individu, porteur de chondrodysplasie avec luxations multiples, reçu en consultation bénéficie d'une étude moléculaire par NGS ciblée comprenant tous les gènes identifiés à ce jour. Si aucun variant n’a pu être identifié dans un gène connu, la famille est alors étudiée en exome. Notre cohorte comprend 80 familles et nous avons ainsi pu mettre en évidence des variants pathogènes chez 60% d'entre eux, dans des gènes connus ou de nouveaux gènes tels que CANT1, XYLT1, SLC10A7 et SLC35B2. De nouveaux variants pathogènes ont été identifiés dans des gènes codant pour des protéines sans fonction connue directement liée à la synthèse des protéoglycanes, tels que la nucléotidase-1 activée par le calcium (CANT1), associée avec une synthèse défectueuse des protéoglycanes. Plus récemment nous avons identifié des variants dans le gène SLC10A7. Pour mieux comprendre la fonction cellulaire et moléculaire de SLC10A7, nous avons développé un modèle murin déficient en Slc10a7 qui imite le phénotype humain et dans lequel un retard de croissance sévère a été observé. Nous avons montré une forte diminution spécifique du taux d'héparane sulfate dans les fibroblastes et le cartilage des souris mutées. Et pour finir des variants, identifié dans le gène SLC35B2, sont responsables d'une forme grave de chondrodysplasie avec luxations multiples associée à une déficience intellectuelle sévère. Ses variants conduisent à une mauvaise localisation de la protéine SLC35B2 provoquant un défaut sur la sulfatation des GAG. Notre objectif est de poursuivre l'identification de nouveaux variants pathogènes chez nos 32 individus porteurs de chondrodysplasie avec luxations multiples non mutés. Pour 10 d'entre eux nous disposions d'une quantité d'ADN suffisante pour réaliser un whole genome (cas index et parents) et de fibroblastes extraits d'une biopsie cutanée (cas index + témoins (sexe et âge correspondant aux cas index)) pour réaliser une étude RNAseq, étude des transcrits des arns présents dans les fibroblastes des individus atteints par rapport aux individus sains. Le but de l’étude en whole genome est d’identifier des variants situés en dehors des exons, donc dans les introns des gènes et pouvant entrainer un défaut d’épissage des exons donc des protéines anormales. Ainsi, l’étude whole genome, combiné au RNASeq, nous permettra d’identifier parmi tous les variants introniques qui seront détectés, ceux qui ont une incidence sur l’expression des arns et donc des proteines, nous permettant ainsi d’identifier de nouveaux variants voir de nouveaux gènes responsables de chondrodysplasies avec luxations multiples. L’étude RNAseq nous permettra également d’étudier l’ensemble des voies de signalisation qui sont activées ou non chez les individus atteints par rapport aux individus sains et ainsi avoir un profil d’expression pour chaque individu atteint que nous pourrons comparer au profil d’expression de nos individus mutés SLC10A7 par exemple. L’appel à projet Genomics_2022 de la Fondation Maladies Rares, nous a permis de financer l’étude RNaseq pour nos 10 indvidus. Nous avons pu établir leur profil d’expression et mettre en évidence l'implication des voies de glycosylation et d'homéostasie calcique, en particulier la voie de signalisation WNT/Ca+. L’étude whole genome est actuellement en cours. Nous n'avons pu réaliser cette étude pour 6 familles, et ainsi identifier des variants probablement pathogènes pour 2 d’entre elles. La recherche d'autres patients mutés dans ces deux gènes ainsi que des études fonctionnelles sont actuellement en cours pour nous permettre de valider l'implication de ces variants dans les chondrodysplasies avec luxations multiples. Les chondrodysplasies avec luxations multiples forment un groupe de maladies rares graves, caractérisées par une laxité articulaire, des luxations multiples affectant les grosses articulations (telles que la hanche, le genou et l'épaule), un retard de croissance pré- et postnatale, des anomalies de la main et/ou des anomalies vertébrales. D’un point de vue radiologique les chondrodysplasies avec luxations multiples se caractérisent par un âge avancé des os du carpe et du tarse et des cols fémoraux en forme de clé anglaise. Des malformations cardiaques congénitales, des anomalies dentaires, des déficiences intellectuelles et une obésité peuvent également être observées chez ces patients. À ce jour, 32 syndromes ont été identifiés et la plupart d'entre eux ont été associés à des variants pathogènes dans 25 gènes codant pour des protéines impliquées directement ou indirectement dans la biosynthèse des glycosaminoglycanes (GAG), polysaccharides (glucides complexes) qui associaient avec une protéine forme les protéoglycanes, composants essentiels de la matrice extracellulaire. La biosynthèse des GAG est un processus qui se produit principalement dans l’appareil de Golgi et qui nécessite l’action coordonnée de nombreuses enzymes et de transporteurs ainsi qu'un environnement adéquat. Chaque individu, porteur de chondrodysplasie avec luxations multiples, reçu en consultation bénéficie d'une étude moléculaire par NGS ciblée comprenant tous les gènes identifiés à ce jour. Si aucun variant n’a pu être identifié dans un gène connu, la famille est alors étudiée en exome. Notre cohorte comprend 80 familles et nous avons ainsi pu mettre en évidence des variants pathogènes chez 60% d'entre eux, dans des gènes connus ou de nouveaux gènes tels que CANT1, XYLT1, SLC10A7 et SLC35B2. De nouveaux variants pathogènes ont été identifiés dans des gènes codant pour des protéines sans fonction connue directement liée à la synthèse des protéoglycanes, tels que la nucléotidase-1 activée par le calcium (CANT1), associée avec une synthèse défectueuse des protéoglycanes. Plus récemment nous avons identifié des variants dans le gène SLC10A7. Pour mieux comprendre la fonction cellulaire et moléculaire de SLC10A7, nous avons développé un modèle murin déficient en Slc10a7 qui imite le phénotype humain et dans lequel un retard de croissance sévère a été observé. Nous avons montré une forte diminution spécifique du taux d'héparane sulfate dans les fibroblastes et le cartilage des souris mutées. Et pour finir des variants, identifié dans le gène SLC35B2, sont responsables d'une forme grave de chondrodysplasie avec luxations multiples associée à une déficience intellectuelle sévère. Ses variants conduisent à une mauvaise localisation de la protéine SLC35B2 provoquant un défaut sur la sulfatation des GAG. Notre objectif est de poursuivre l'identification de nouveaux variants pathogènes chez nos 32 individus porteurs de chondrodysplasie avec luxations multiples non mutés. Pour 10 d'entre eux nous disposions d'une quantité d'ADN suffisante pour réaliser un whole genome (cas index et parents) et de fibroblastes extraits d'une biopsie cutanée (cas index + témoins (sexe et âge correspondant aux cas index)) pour réaliser une étude RNAseq, étude des transcrits des arns présents dans les fibroblastes des individus atteints par rapport aux individus sains. Le but de l’étude en whole genome est d’identifier des variants situés en dehors des exons, donc dans les introns des gènes et pouvant entrainer un défaut d’épissage des exons donc des protéines anormales. Ainsi, l’étude whole genome, combiné au RNASeq, nous permettra d’identifier parmi tous les variants introniques qui seront détectés, ceux qui ont une incidence sur l’expression des arns et donc des proteines, nous permettant ainsi d’identifier de nouveaux variants voir de nouveaux gènes responsables de chondrodysplasies avec luxations multiples. L’étude RNAseq nous permettra également d’étudier l’ensemble des voies de signalisation qui sont activées ou non chez les individus atteints par rapport aux individus sains et ainsi avoir un profil d’expression pour chaque individu atteint que nous pourrons comparer au profil d’expression de nos individus mutés SLC10A7 par exemple. L’appel à projet Genomics_2022 de la Fondation Maladies Rares, nous a permis de financer l’étude RNaseq pour nos 10 indvidus. Nous avons pu établir leur profil d’expression et mettre en évidence l'implication des voies de glycosylation et d'homéostasie calcique, en particulier la voie de signalisation WNT/Ca+. L’étude whole genome est actuellement en cours. Nous n'avons pu réaliser cette étude pour 6 familles, et ainsi identifier des variants probablement pathogènes pour 2 d’entre elles. La recherche d'autres patients mutés dans ces deux gènes ainsi que des études fonctionnelles sont actuellement en cours pour nous permettre de valider l'implication de ces variants dans les chondrodysplasies avec luxations multiples.	GenOmics 2021
2022	Djihad HADJADJ	Paris	Fondation Maladies Rares		Predisposition to familial midgut carcinoid tumors (FMCT). Predisposition to neuroendocrine tumors.	Identification of constitutional genetic abnormalities predisposing to Familial midgut carcinoid tumors	-	La cohorte FMCTs est une étude nationale rétrospective et prospective qui a été mise en place en France en 2012 sous la direction du Groupe d'Etude des Tumeurs Endocriniens (GTE) : 108 proches issus de 46 familles (au 1er septembre 2021) ont été recrutés dans vingt centres français, ce qui en fait la plus grande cohorte existante à ce jour à notre connaissance. Notre équipe possède l'expertise nécessaire pour concevoir, mettre en œuvre et analyser un panel ciblé NGS qui permettra une analyse rapide des régions candidates chez tous les patients et tumeurs de la cohorte, afin de confirmer l'implication de variations de séquences non codantes comme cause de la prédisposition FMCT. Grâce au financement de la fondation maladies rares, nous sommes en train de prioriser une ou plusieurs anomalies génétiques candidates qui prédisposent au FMCT. Ce projet permet cela grâce à l’intégration d’approches innovantes de séquençage à haut débit et d’étude de la conformation en 3D de nos chromosomes. Les régions/variations non codantes identifiées grâce à cette approche intégrée seront confirmées par une analyse ciblée au sein des autres familles de la cohorte française FMCT. De plus, une génomique fonctionnelle sur des tumeurs humaines, des modèles cellulaires et des modèles murins de la maladie seront établis avec les variants identifiés. Des modèles cellulaires pertinents pour cibler les régions candidates sont déjà utilisés dans notre équipe. Les outils récents d’édition du génome permettent des stratégies d’intervention rapides pour générer des modèles in vitro et in vivo. Cette étude améliorera nos connaissances sur les bases génétiques du syndrome de tumeur carcinoïde héréditaire de l'intestin moyen. Notre étude fournira donc également de nouvelles informations sur la pathogenèse de cette prolifération de types cellulaires particulière.	GenOmics 2021
2022	Kim MINCHUL	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Tubular aggregate myopathy (TAM)	Tracking the origin of tubular aggregate myopathy by single-nucleus transcriptomics	-	La myopathie à agrégats tubulaires (MAT) est une maladie musculaire complexe caractérisée par des problèmes de fonction musculaire et l'accumulation de structures anormales dans les cellules. Elle survient lorsque les niveaux de calcium dans les cellules sont déséquilibrés par des mutations génétiques. Normalement, nous pensons que le calcium aide les muscles à se contracter en douceur, mais des recherches récentes suggèrent que différentes parties des cellules musculaires pourraient traiter le calcium différemment. Nous avons voulu voir si la TAM se développait à partir de parties spécifiques des cellules musculaires. Nous avons étudié des souris présentant des symptômes semblables à ceux de la MTA à différents stades de la maladie. En examinant le profil d'expression génique de chaque noyau chez des souris saines et des souris présentant des symptômes de type TAM, nous avons cherché à trouver des différences susceptibles d'expliquer la TAM. Nous avons recueilli un vaste ensemble de données provenant de souris d'âges différents et nous sommes en train de les analyser avec soin. Nous espérons que cette recherche nous donnera de nouveaux indices sur les causes de la TAM et sur la manière de la traiter.	GenOmics 2021
2022	Marie-Louise FREMOND	Paris	Fondation Maladies Rares		Rheumatoid factor positive arthritis Type I interferonopathies	Identifying Novel Monogenic Interferon-Mediated Juvenile Rheumatoid Arthritis	-	L'arthrite juvénile idiopathique (AJI) à facteur rhumatoïde positif (FR) est une forme rare de cette maladie chez les enfants. Les chercheurs et chercheuses se sont intéressés à ce sujet en raison de leur expertise dans les maladies liées à la signalisation de l'interféron de type I, un groupe de maladies génétiques touchant le système immunitaire. Ils proposent d'identifier de nouveaux types de mutations génétiques chez les patients qui pourraient prédisposer à cette forme particulière d'AJI en utilisant une technique de séquençage génétique avancée. Ce faisant, ils ont déjà identifié trois gènes candidats qu'ils étudient en laboratoire. En plus d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des formes rares de la maladie, cette recherche pourrait également avoir des implications pour des maladies plus courantes, comme la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes.	GenOmics 2021
2022	Marion DELOUS	Lyon	Fondation Maladies Rares		Taybi-Linder Syndrome, TALS or Microcephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism type I (MOPDI), OMIM 210710 Roifman Syndrome, RFMN, OMIM 616651 Lowry-Wood Syndrome, LWS, OMIM 226960	TRANSCRIPTOMIC STUDY DURING NEURONAL DIFFERENTIATION OF RNU4ATAC-ASSOCIATED RARE DISEASES: CONNECTING SPLICING DEFECTS TO BRAIN DEVELOPMENTAL ABNORMALITIES	-	Le syndrome de Taybi-Linder (TALS) est une maladie génétique rare caractérisée par une microcéphalie et causée par des mutations du gène RNU4ATAC. Ces mutations affectent un processus peu connu de maturation des ARN pré-messagers, altérant possiblement l’expression de près de 750 gènes. Afin d’identifier les gènes les plus altérés et les processus cellulaires dans lesquels ils sont impliqués, j’ai étudié l’ensemble des ARNm exprimés dans un modèle unique de cellules neuronales mutées pour RNU4ATAC. Les résultats obtenus ont permis de confirmer le défaut de maturation d’ARNm attendu, et de mettre en évidence un ensemble de gènes candidats qui pourraient être les plus contributeurs au phénotype TALS. Certains de ces gènes codent pour des protéines du cil primaire, un organelle de surface important pour le neurodéveloppement. Après confirmation de l’implication des gènes candidats, les perspectives de cette étude, à plus long terme, seront de développer des approches thérapeutiques ciblant les gènes candidats identifiés, et ce, dans l’optique d’améliorer la qualité de vie des patients.	GenOmics 2021
2022	Sandrine VUILLAUMIER-BARROT	Paris	Fondation Maladies Rares		congenital disorder of glycosylation	Research of homozygous variant in 5’ or 3’UTR ALG12 region or cis regulating elements by whole genome for one ALG12-CDG suspected patient	-		GenOmics 2021
2022	Stéphane VIVILLE	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Infertility Male infertility Azoospermia Non-obstructive azoospermia	Deciphering genetic causes of non-obstructive azoospermia via exome sequencing; a way to personalize treatments and to develop new diagnostic tools.	-	L'azoospermine non obstructive (NOA) est la cause la plus grave et la plus fréquente d'infertilité masculine. Elle est définie comme une absence de spermatozoides dans l'ejaculat, sans obstruction dans le système de délivrance. D'après des études familiales, on pense que la plupart des hommes atteints de NOA ont une éthiologie génétque. nous avons recruté six familles consanguines comprenant au moins un homme atteint de NOA, avec un arrêt de maturation spermatogéne bin diagnostiqué ou cellules de sertoli seulement. Su les 24 échantillons collectifs, comprenant des hommes infertiles, des parents et des fréres et soeurs, nous avons appliqué une stratégie de séquençage l'éxome entier afin d'identifier la variante génétique causale. L'analyse réalisée nous a permis d'identifier deux nouveaux génes responsables de NOA, RAD51AP2 et C11orf80(TOP6BL). Ces nouveaux génes ont été ajoutés à notre panel de génes nous servant au diagnostic génétique des infertilités masculines dans le cadre de notre activité clinique.	GenOmics 2021
2022	Xavier PUECHAL	Paris	Fondation Maladies Rares		Whipple disease	Deciphering genetic and molecular bases of Whipple disease	-	La collaboration entre les équipes de l’hôpital Cochin et d’Imagine à l’hôpital Necker et la constitution de cohortes de patients atteints de la maladie de Whipple, maladie chronique infectieuse sévère due à l’incapacité de se défendre contre une bactérie fréquente, a permis de mettre en évidence chez certains patients un variant très rare impliqué dans la défense anti-infectieuse. La présence de ce variant très rare a été confirmé également dans une autre cohorte indépendante. Les mécanismes liant ces variants et l’absence de capacité à se défendre contre la bactérie en cause sont en cours d’analyse. Leur compréhension permettra d’envisager un diagnostic plus précoce de cette maladie rare mais potentiellement mortelle en l’absence de traitement antibiotique approprié.	GenOmics 2021
2022	Barbara BARDONI	Valbonne	Fondation Maladies Rares		Fragile X Syndrome Autism Spectrum Disorder Intellectual disability	Identification of drug candidates to treat the Fragile X Syndrome	Le syndrome X fragile (SXF) est une maladie rare (ORPHA908) (1/4000 hommes et 1/7000 femmes). Ce syndrome est caractérisé par une déficience intellectuelle de sévérité variable, par des dysmorphies faciales et une macro-orchidie chez les hommes. Toutefois les patients peuvent présenter aussi des troubles du comportement (hyperactivité, comportement autistique), un retard du language, des troubles du sommeil et des crises epileptiques. Aujourd’hui le SXF est considéré aussi la forme la plus fréquente de trouble du spectre de l’autisme héréditaire. Le syndrome est dû à l’absence de la protéine FMRP, qui est une protéine qui se lie à l’ARN et semble être impliquée dans le contrôle de la traduction de protéines qui ont un rôle dans le développement du système nerveux. Aucune thérapie spécifique est disponible actuellement pour traiter cette maladie. Il y a donc la nécessité d’identifier de nouveaux médicaments pour cette maladie qui puisse agir singulièrement ou en association à d’autres drogues pour pouvoir les administrer aux patients à différentes étape de leur vie et modifier ainsi la trjectoire de cette maladie très grave. Dans ce but, nous avons généré une lignée cellulaire modèle de la maladie. Nous avons déjà utilisé cette lignée pour un criblage d’une collection de drogues et nous avons identifié une drogue - SM4 - qui a la capacité d’améliorer la morphologie altérée des cellules de la lignée modèle. De plus, l’ administration de cette drogue aux souris - qui sont modèle du SXF - améliore leurs déficits socio- cognitifs. Dans le but d’augmenter le nombre de molécules utilisables pour traiter le SXF, nous allons réaliser un nouveau criblage en utilisant deux nouvelles collections de molécules bioactives avec la même stratégie qui a déjà donné des résultats positifs dans le premier criblage. Du point de vue moléculaire, il a été montré que d’autres formes de déficience intellectuelle et/ou trouble du spectre de l’autisme partagent les mêmes anomalies que le SXF. Pour cette raison, on peut émettre l’hypothèse que les médicaments mis à point pour traiter le SXF puissent en suite être utilisés avec succès aussi pour traiter d’autres maladies caractérisées par déficience intellectuelle et/ou trouble du spectre de l’autisme.		High throughput screening / Hit to lead 2021
2022	Cécile VOISSET	Brest	Fondation Maladies Rares		Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) Gerstmann–Sträussler–Scheinker (GSS)syndrome Fatal familial insomnia (FFI)	Identification and structural optimization of novel first-in-class anti-prion compounds	La maladie de Creutzfeldt-Jakob, le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker et l'insomnie familiale fatale sont des maladies neurodégénératives rares appelées encéphalopathies spongiformes. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) affecte une personne par million d’habitants par an, soit 100 à 150 cas par an en France. Les premiers symptômes de la MCJ sont souvent des troubles non spécifiques, tels que des symptômes de dépression ou d'anxiété. Ensuite, des problèmes de mémoire, d'orientation ou de langage s'installent. Ce syndrome démentiel est progressivement associé à des spasmes musculaires involontaires, des troubles de l'équilibre ou de la vision, des tremblements, et des crises d'épilepsie. La MCJ est la seule maladie humaine qui peut être soit sporadique (80 %), soit génétique (15%) soit acquise par contamination (<5%). Les cas sporadiques apparaissent en moyenne vers l'âge de 60 à 65 ans. Le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker touche entre 1 à 10 personnes pour 100 000 000. Ce syndrome est d’origine génétique. L'insomnie familiale, qui a une prévalence <1 / 1 million, est aussi d’origine génétique. Ces maladies sont causées par un agent infectieux atypique appelé Prion. Le prion correspond à la protéine PrPC, présente chez tous les êtres humains et qui, pour des raisons encore inconnues, est capable de changer de forme dans l’espace (forme 3D). Sous cette nouvelle forme, appelée PrPSc, la protéine prion devient infectieuse et acquière la capacité de transmettre sa forme infectieuse à la protéine normale PrPC. Sous sa forme pathologique PrPSc, la protéine a aussi la capacité de former des agrégats qui sont responsables de la mort des neurones chez les patients, menant systématiquement à la mort des patients. A ce jour, les mécanismes contrôlant l'apparition et la propagation de PrPSc sont encore obscurs et aucun traitement n'est disponible pour soigner les patients atteints de maladies à prions. Il est donc essentiel de concentrer notre énergie pour identifier des composés capables d’empêcher la forme pathologique PrPSc de se propager et de détruire les neurones des patients. Notre objectif est donc d'identifier de nouveaux composés anti-prions à partir de la banque de molécules originale JUNIA’s et d'optimiser l'activité des composés identifiés les plus prometteurs à des fins thérapeutiques. Grâce à une méthode originale de criblage basée sur les prions [PSI+] et [URE3] de la levure de boulanger S. cerevisiae, nous avons dans le passé identifié plusieurs composés actifs contre les prions à partir de banques de médicaments ayant une autorisation de mise sur le marché. La plupart des médicaments anti-prions identifiés par cette approche se sont avérés actifs contre le prion mammifère PrPSc dans différents modèles cellulaires, et aussi in vivo dans un modèle murin de maladie à prion. Ces résultats indiquent que les prions de la levure sont de bons modèles pour identifier des composés actifs contre le prion PrPSc affectant l’homme. La stratégie de criblage que le groupe de C. Voisset (faculté de médecine de Brest) propose d'utiliser consiste à tester la capacité des 3 800 molécules de la banque JUNIA’s à éliminer les prions de la levure. Les molécules capables d’ éliminer les prions de la levure seront ensuite testées pour leur capacité à éliminer le prion PrPSc. Les molécules anti- prions les plus prometteuses ainsi identifiées seront alors modifiées par l’équipe de chimistes de A. Ghinet (JUNIA Grande Ecole d’Ingénieurs, Lille) afin d’améliorer leur activité. Le programme de criblage proposé permettra d'identifier de nouveaux composés anti-prions et donc de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients atteints de maladies à prions pour lesquels aucune solution thérapeutique n'est actuellement disponible.	La maladie de Creutzfeldt-Jakob, le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker et l'insomnie familiale fatale sont des maladies neurodégénératives rares appelées encéphalopathies spongiformes. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) affecte une personne par million d’habitants par an, soit 100 à 150 cas par an en France. Les premiers symptômes de la MCJ sont souvent des troubles non spécifiques, tels que des symptômes de dépression ou d'anxiété. Ensuite, des problèmes de mémoire, d'orientation ou de langage s'installent. Ce syndrome démentiel est progressivement associé à des spasmes musculaires involontaires, des troubles de l'équilibre ou de la vision, des tremblements, et des crises d'épilepsie. La MCJ est la seule maladie humaine qui peut être soit sporadique (80 %), soit génétique (15%) soit acquise par contamination (<5%). Les cas sporadiques apparaissent en moyenne vers l'âge de 60 à 65 ans. L'insomnie familiale, qui a une prévalence <1 / 1 million, est d’origine génétique. Le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker touche entre 1 à 10 personnes pour 100 000 000. Ce syndrome est aussi d’origine génétique. Ces maladies sont causées par un agent infectieux atypique appelé Prion. Le prion correspond à la protéine PrPC, présente chez tous les êtres humains et qui, pour des raisons encore inconnues, est capable de changer de forme dans l’espace (forme 3D). Sous cette nouvelle forme, appelée PrPSc, la protéine prion devient infectieuse et acquière la capacité de transmettre sa forme infectieuse à la protéine normale PrPC. Sous sa forme pathologique PrPSc, la protéine a aussi la capacité de former des agrégats qui sont responsables de la mort des neurones, menant systématiquement à la mort des patients. A ce jour, les mécanismes contrôlant l'apparition et la propagation de PrPSc sont encore obscurs et aucun traitement n'est disponible pour soigner les patients atteints de maladies à prions. Il est donc essentiel de concentrer notre énergie pour identifier des composés capables d’empêcher la forme pathologique PrPSc de se propager et de détruire les neurones des patients. Notre objectif est donc d'identifier de nouveaux composés anti-prions à partir de la banque de molécules originale JUNIA et d'optimiser l'activité des composés identifiés les plus prometteurs à des fins thérapeutiques. Le groupe de C. Voisset (faculté de médecine de Brest) a par le passé identifié plusieurs composés actifs contre les prions. Le projet PRiCOM financé par la Fondation Maladies Rares a permis de tester 2110 molécules issues de la banque de molécules JUNIA de l’équipe de chimistes de A. Ghinet (JUNIA Grande Ecole d’Ingénieurs, Lille) afin d’améliorer leur activité. Trois molécules originales capables d’éliminer les prions ont été identifiées au cours de ce projet. La structure de ces trois molécules sera modifiée par l’équipe de chimistes de A. Ghinet (Projet PRiCOM2 financé par la Fondation Maladies Rares en 2024) afin d’améliorer leur efficacité contre prion. Ce programme de recherche a donc permis d'identifier de nouveaux composés anti-prions qui serviront de base pour le développement de nouveaux candidats médicaments pour les patients atteints de maladies à prions pour lesquels aucune solution thérapeutique n'est actuellement disponible.	High throughput screening / Hit to lead 2021
2022	Izabela SUMARA	Illkirch	Fondation Maladies Rares		Fragile X syndrome	Therapeutic dissolution of aberrant nucleoporin condensation in Fragile X syndrome using small molecule inhibitors	Les pores nucléaires (PN) constituent les seules portes de communication entre le noyau et le cytoplasme et assurent la fonction et la survie de la cellule. Nous avons découvert une nouvelle voie par laquelle la FMRP dirige l'assemblage spatial des nucléoporines au niveau de l'enveloppe nucléaire pour former des PN fonctionnels. En l'absence de FMRP, les nucléoporines s'assemblent de manière aberrante dans le cytoplasme en structures de type agrégat et la fonction de transport des PN est perturbée. Les modèles de la maladie rare, le syndrome de l'X fragile (SXF), où la FMRP est absente, présentent les mêmes agrégats de nucléoporines, ce qui suggère que ces défauts peuvent contribuer à la pathologie de cette maladie. Le SXF est la forme la plus fréquente de retard mental héréditaire, pour lequel il n'existe aucun traitement à ce jour. Nous espérons que nos résultats créeront une base pour le développement futur de nouvelles stratégies de thérapie génique pour guérir cette maladie.		High throughput screening / Hit to lead 2021
2022	Mahel ZEGHOUF	Saclay	Fondation Maladies Rares		X-linked non-syndromic intellectual disability (ORPHA:777) IQSEC2-related syndromic intellectual disability (ORPHA:397933)	High Throughput Screening of IQSEC2 activity modulators: towards new pharmacotherapeutic approaches in X-linked intellectual disability (SCREENXLID)	Les déficiences intellectuelles liées au chromosomes X (XLID) forment un groupe hétérogène de plus de 200 maladies rares qui ont en commun des déficiences intellectuelles de degrés divers associées à des comportements adaptatifs déficients et se manifestent durant l’enfance, majoritairement chez les garçons. Plus de 70 mutations différentes du gène IQSEC2 ont été associées à de multiple XLID qui présentent des symptômes associés tels que l’épilepsie et l’autisme. Ces mutations entrainent la perte de la protéine IQSEC2 ou la production de formes dérégulées, dont l’activité est soit augmentée soit diminuée. Un grand défi pour soigner les maladies est de découvrir des molécules qui ciblent les protéines défectueuses avec précision et efficacité. De telles molécules font cruellement défaut tant pour la recherche fondamentale en tant qu’outils pour mieux comprendre la fonction biologique d’IQSEC2 lors du développement du cerveau, que comme points de départ pour la mise en place de nouvelles thérapies. Pour cela, un test sensible, robuste et miniaturisé est nécessaire afin de tester efficacement un grand nombre de composés. Nous sommes capables de reconstituer l’activité de la protéine IQSEC2 sur des membranes artificielles qui vont mimer celles des cellules. L’introduction de membranes dans le test est une approche originale, car elle reproduit au mieux les conditions nécessaires au bon fonctionnement de la protéine dans la cellule. Pour observer l’activité de la protéine IQSEC2, nous regardons les changements de fluorescence de sa cible Arf, une émission de lumière qui augmente quand elle change de forme suite à son activation. La fluorescence a l’avantage d’être très sensible et de permettre une quantification précise de cette activation au cours du temps. Nos premiers résultats indiquent que la miniaturisation de cet essai sur une membrane artificielle est possible, étape indispensable pour pouvoir tester un grand nombre de composés chimiques. Le but du projet SCREENXLID est d’automatiser ce test sous forme miniaturisée afin de cribler une banque d’environ 10 000 composés naturels ou chimiques. Les composés capables de modifier l’activité de IQSEC2 seront classés selon leur efficacité et soumis à un deuxième criblage plus robuste pour validation. Nous sélectionnerons les composés capables soit d’ augmenter soit de diminuer l’activité d’IQSEC2. Les meilleurs candidats seront choisis en fonction de leurs propriétés physico-chimiques qui permettent de prédire une éventuelle toxicité, les possibilités d’ administration, et conditionnent leur optimisation future. Le projet SCREENXLID permettra de découvrir des petites molécules capables de modifier l’activité de la protéine IQSEC2 en agissant soit directement sur son activité soit sur sa capacité à s’associer à la membrane, fixation indispensable à son activité. De telles molécules constitueront des outils puissants pour mieux comprendre comment IQSEC2 fonctionne et pour expliquer les mécanismes défectueux dans les mutants associés à l’XLID. Leur caractérisation poussée sur des modèles cellulaires ou animaux ouvrira de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques personnalisées, apportant ainsi aide et espoir aux enfants atteints et à leurs familles.		High throughput screening / Hit to lead 2021
2022	Marco PONTOGLIO	Paris	Fondation Maladies Rares		HNF1B-Cakut (Congenital abnormalities of the Kidney and the Urogenital tract HNF1B-ADTKD (Autosomal Dominant Tubulo-Interstitial Kidney Disease)	A pharmacological therapy for HNF1B-deficiency	L'insuffisance rénale chronique (IRC) se caractérise par le déclin progressif de la fonction rénale vers l'insuffisance rénale terminale. Certaines forme rare d’IRC sont générée par des mutations dans un gène appelé « Hepatocyte Nuclear Factor 1 beta » HNF1B qui code pour une protéine nucléaire qui joue un rôle important dans l’expression de beaucoup de gènes rénaux. Les patients qui portent des mutations dans ce gène développent une insuffisance rénale qui peut être sévère. Actuellement il n’y a pas de traitement pharmacologique possible pour soigner ces patients qui souvent finissent pour avoir besoin d’être dialysés ou transplantés. Une caractéristique importante est que ces patients sont hétérozygotes pour des mutations qui annulent l’activité de HNF1B. De façon intéressante, ces patients portent encore un allèle sauvage pour HNF1B. On pense que chez ces patients il y a une haploinsuffisance qui va faire en sorte qu’il n’y a pas assez d’activité biologique de HNF1B. Cette constatation nous offre la possibilité d’imaginer qu’un traitement pharmacologique capable de stimuler l’activité résiduelle de ces patients pourrait jouer un rôle bénéfique dans le traitement de la maladie. Le but de ce projet de recherche est donc de valider l’utilisation de certains composés chimiques qui ont démontré être capable d’augmenter l’activité transcriptionnelle de HNF1B. Pour ce faire, nous disposons d’un modèle de souris qui a une déficience en HNF1B et qui nous permettrait de valider nos composés.	Certains facteurs de transcription spécifiquement exprimés dans les reins jouent un rôle crucial dans le développement et le fonctionnement cet organe. Des mutations entraînant une activité réduite (haplo-insuffisance) peuvent provoquer des troubles congénitaux et postnatals importants, affectant particulièrement le développement rénal. Nos découvertes récentes remettent en question l'idée traditionnelle selon laquelle certains facteurs de transcription sont toujours constitutivement actifs dans la régulation de l'expression génique. Nous avons découvert que leur activité peut être augmentée par des composés chimiques spécifiques, ce qui suggère qu'ils nécessitent une activation pour atteindre leur plein potentiel. Cette perspective ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les maladies causées par l'haplo-insuffisance de ces facteurs de transcription essentiels	High throughput screening / Hit to lead 2021
2022	Alban BARUTEAU	Nantes	Fondation d'Entreprise IRCEM		Cardiovascular diseases	OSCAR : Outil de Suivi CARdiop diatrique domicile	-	Affectant 12 millions de personnes dans le monde, les malformations cardiaques sont la première cause de malformation congénitale (1% des naissances, 7.400 naissances /an en France), une cause majeure de morbi-mortalité dans l'enfance, et une source considérable de consommation de ressources du système de santé. En cas de chirurgie cardiaque dans le premier mois de vie, le nouveau-né opéré rentre habituellement à domicile vers le septième jour postopératoire avec une surveillance postopératoire dont les modalités sont standardisées dans l'ensemble des centres du réseau national M3C. lI a été montré que la période des six premiers mois postopératoires constitue dans cette population de patients vulnérables, une période à haut risque pour le nouveau-né opéré (événements cardiovasculaires majeurs, morbi-mortalité de 20% dans les centres experts) et pour ses deux parents (état de stress post- traumatique dans 20% des cas). Ce constat est aggravé par une forte disparité territoriale de l'offre de soins en cardiologie pédiatrique et donc une forte inégalité d'accès aux soins en cas de complications postopératoires pour ces nouveau-nés opérés. Un programme de surveillance à domicile associé au suivi usuel a montré des résultats très prometteurs dans les pays anglo-saxons, bien que le niveau de preuve des études publiées soit relativement faible. En France, li n'existe pas de programme similaire, par manque de ressources. Le projet de recherche clinique OSCAR est un essai contrôlé randomisé hybride de type 1, de supériorité, pragmatique, multicentrique national, qui vise à évaluer l'impact sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire à 6 mois, d'une surveillance à domicile associée au suivi postopératoire usuel après une chirurgie cardiaque néonatale. Cette étude a le potentiel pour améliorer considérablement la performance du système des soins, en améliorant son efficacité, la qualité des soins et la qualité de vie des nouveau-nés opérés et de leurs parents, et en réduisant son coût ainsi que les inégalités d'accès aux soins sur le territoire.	Hors AAP
2022	Damien BREZULIER	Rennes	Groupama Loire Bretagne		Connective tissue disorders	Validation d’un modèle porcin de défauts osseux en site de croissance pour la reconstruction	-	In France, the incidence of lip and palate clefts is 1 per 2,000 to 5,000 births. Their management requires several stages of surgical repair. Secondary alveolar bone grafting (SABG) concerns children undergoing craniofacial growth, between the ages of 5 and 7. Although biomaterials are used in adult bone reconstruction, their use in cleft repair remains uncommon. Yet they would make it possible to do away with the need for iliac harvesting, with its many complications. What's more, the improvement of biomaterials must be confronted with a limited number of animal models capable of transcribing the particularities of a graft in a site undergoing craniofacial growth. The aim was to validate a large animal (porcine) model dedicated to the evaluation of bone substitute biomaterials for SABGs performed during craniofacial growth, via in-vivo implantation of conventional materials and new biomaterials shaped by 3D printing. This study provides proof of concept that implantation in the mandibular area, close to the dental germ, is possible, and that it is also possible to monitor bone formation around the implanted materials using X-ray techniques, histological sectioning and tissue staining. These results confirm the validity of the model developed here.	Hors AAP
2022	Gaëlle BOUGEARD	Villejuif	Mécène de la Fondation Maladies Rares		Syndrome de Li-Fraumeni	Innovation technologique pour l’amélioration de la prise en charge et la recherche d’un traitement dans le syndrome de Li-Fraumeni	-		Hors AAP
2022	Guillaume CANAUD	Paris	Fondation d'Entreprise IRCEM		Syndromes d'hypercroissance	PIK3CA cible thérapeutique de choix des malformations vasculaires liées à des mutations de la voie RAS	-	Une malformation artérioveineuse est une communication anormale entre des artères et des veines. Le réseau capillaire qui se trouve normalement entre ces artères et ces veines n'existe pas, et est remplacé par un réseau complètement désorganisé. Les malformations peuvent toucher le cerveau ou des parties périphériques du corps, elles peuvent être isolées ou complexes. Elles s’accompagnent de douleurs, impotences, saignements et parfois peuvent engager le pronostic vital. Elles sont dans la grande majorité des cas dues à des mutations génétiques localisées dans les tissus. Grâce au financement obtenu nous avons pu créer des modèles précliniques qui récapitulent les mêmes anomalies que les patients. Ces modèles nous ont permis de mieux comprendre comment ces anomalies se développaient et progressaient. Nous avons ensuite identifié une molécule autorisée dans une autre indication comme étant très prometteuse et démontré son efficacité dans les différents modèles. Le financement nous aura donc permis de faire des avancées significatives en termes de compréhension de la maladie et de perspective thérapeutique. La prochaine étape sera un essai clinique dans cette nouvelle indictation.	Hors AAP
2022	Hamid-Reza REZVANI	Bordeaux	Ordre International des Anysetiers		Dermatological diseases	Modelling of pigmentary abnormalities in xeroderma pigmentosum type c (XPC)	-	Le xeroderma pigmentosum est une maladie génétique rare qui se caractérise par un défaut de réparation de l’ADN, résultant d’un défaut de fonctionnement des protéines XP, et aboutit au développement de cancers notamment cutanés. Les premiers signes de la maladie sont des troubles pigmentaires et de la sécheresse cutanée d’où le nom xeroderma pigmentosum (XP). Les patients ne peuvent pas s’exposer aux ultraviolets, notamment solaires, et nécessitent une protection renforcée (crèmes et vêtements protecteurs, écrans UV domestiques). Ils sont connus sous le nom des « enfants de la lune ». A ce jour, il n’existe pas de traitement pour cette maladie. Si le rôle des protéines XP est bien connu dans la réparation de l’ADN, leurs rôles dans la physiologie cutanée ne sont pas connus. Les patients XP présentent de la sécheresse cutanée et des troubles hypo et hyperpigmentaires. De tels troubles sont retrouvés dans d’autres maladies rares comme la maladie de Cole et le syndrome de Chediak Higashi ou des maladies moins rares comme le lentigo sénile ou la sclérodermie systémique maladie très délétère. Notre objectif est d’identifier les facteurs impliqués dans l’apparition précoce de ces troubles d’hyper et hypo-pigmentation qui se situent dans les zones de développement des cancers cutanés. Notre étude concerne plus particulièrement le XPC qui est la forme la plus cancérigène dans la population caucasienne. Un modèle mammifère utilisé en routine au laboratoire repose sur l’irradiation chronique de souris qui mime l’apparition des cancers chez l’homme. Malgré les données significatives obtenues via ce modèle, sa mise en place est très longue (4-6 mois) et il présente des limites, ne reproduisant qu’imparfaitement la physiopathologie des mélanocytes (cellules produisant la mélanine, le pigment de la peau). Pour mener à bien notre étude, nous avons proposé d’utiliser l’embryon d’amphibien xénope comme modèle alternatif et complémentaire au modèle mammifère. Les mélanocytes et les phénotypes pigmentaires sont facilement analysables dans ce modèle. Nos résultats indiquent que cet embryon constitue un modèle très pertinent pour l’étude des effets de l’irradiation aux UV sur l’homéostasie des mélanocytes (prolifération, apoptose et migration). Nous évaluons dans des embryons déficients en XPC la réponse aux rayonnements UV en termes de pigmentation. Ce projet est tout à fait novateur. Il pose les bases d’étude futures visant à définir les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la physiopathologie du mélanocyte en réponse aux rayonnements UV. En ce sens, il doit apporter une meilleure connaissance du rôle de XPC dans la réponse des mélanocytes à l’exposition aux UV et permettre de trouver des cibles thérapeutiques afin d’empêcher l’apparition de ces zones hypo et hyperpigmentaires qui apparaissent précocement chez les patients XPC dans les zones de développement des tumeurs.	Hors AAP
2022	Lucile SESE	Paris	OXYVIE		Pulmonary rare diseases	Rôle des facteurs socio-économiques et environnementaux sur l’histoire naturelle de la fibrose pulmonaire idiopathique : EXPOSOMFPI	-		Hors AAP
2022	Régis GIET	Rennes	Groupama Loire Bretagne		Encéphalopathie Epileptique et Développementale infantile rare	Etude fonctionnelle de TACC1, un nouveau gène impliqué dans une forme rare d'Encéphalopathie Epileptique et Développementale infantile rare	-	Les encéphalopathies épileptiques et développementales(EED)sont un groupe d'épilepsies infantiles graves.Ces maladies sont caractérisées par un développement anormal du cerveau associé à des crises épileptiques fréquentes. L'identification d’un nouveau gène responsable d’une EED représente donc une avancée importante qui permet de mieux comprendre les mécanismes cellulaires qui causent la maladie, informer les familles sur le risque de récidive et à terme envisager une participation à des essais cliniques. Une collaboration internationale a permis la découverte d’un nouveau gène impliqué dans une EED chez une famille américaine et une famille française de la région Grand Ouestdont les enfants touchés présentent une EED résistante aux thérapies habituellement utilisées. Nous proposons d’examiner le rôle de ce nouveau gène(TACC1)à l’aide d’approches cellulaires,moleculaires ,couplées à de la microscopie à hauterésolution.Ces études permettront une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires déficients chez ces deux familles de patients et à plus long terme d’envisager des approches thérapeutiques alternatives.	Hors AAP
2022	Anne-Cécile REYMANN	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases, Other rare diseases	CRISPR targeted mutagenesis of C. elegans actin: novel insights into the understanding of human non-muscle actinopathies	Avec une équipe de scientifiques, nous décryptons les mécanismes fondamentaux à l'origine des symptômes en relation avec des variations génétiques spontanées de novo dans un gène essentiel du cytosquelette, l'actine, correspondant à la maladie rare appelée actinopathies non musculaires. Mon équipe utilise spécifiquement l'organisme modèle C. elegans, un nématode du sol de quelques millimètres de long, pour reproduire les mêmes variantes que celles trouvées chez certains patients afin d'explorer les conséquences à différentes échelles dans un système modèle vivant plus simple mais avec un ensemble presque identique de protéines du cytosquelette. Les données obtenues lors d'expériences à plusieurs échelles - moléculaire, cellulaire, organisme, patient - sont comparées afin de mieux caractériser les mécanismes conduisant à des conditions pathologiques et les causes des symptômes chez l'homme. Notre objectif final est de jeter les bases de futures études cliniques et de fournir des tests fonctionnels largement applicables permettant d'établir des corrélations génotype-phénotype.		Models 2022
2022	David HICKS	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Sensory disorders (rare eye diseases and deafness)	Creation of a diurnal rodent model of Stargardts Disease STGD1	La maladie de Stargardts (SD) est une forme de cécité progressive rare qui se manifeste dès l'enfance, entraînant une perte irréversible de la vue et des souffrances. Il n'existe aucun traitement pour limiter ou guérir cette maladie, et les modèles animaux existants (souris) ne reflètent pas fidèlement les symptômes humains. En effet, les souris n'ont pas de macula et n'ont que peu de photorécepteurs à cônes, le type de cellules principalement affecté. Nous proposons que les rongeurs diurnes, qui possèdent 10 à 15 fois plus de cônes que les souris, soient de meilleurs modèles. Récemment, nous avons montré que le blocage du gène causal de la SD, connu sous le nom d'abca4, chez ces animaux crée une dégénérescence rétinienne similaire à celle des patients humains. Nous souhaitons étendre ces résultats pour modéliser différentes formes de la maladie et distribuer les animaux à d'autres instituts.		Models 2022
2022	Florian LESAGE	Nice	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases, Developmental anomalies and malformation syndromes	Mouse models of human Birk Barel syndrome	Le syndrome de Birk-Barel (BBS) est une maladie génétique rare, qui associe hyperactivité et retard mental. Les 15 mutations identifiées sont toutes situées dans KCNK9, un des rares gènes soumis à empreinte parentale et dont seule la copie héritée de la mère est active. KCNK9 code pour le canal ionique TASK3. Les mutations du syndrome BBS augmentent ou diminuent l'activité de TASK3. Nous avons montré que l'inactivation génique de TASK3 est associée chez la souris à des difficultés d'apprentissage et à une hyperactivité, et que la ré-expression du gène paternel par des inhibiteurs des enzymes impliqués dans l'empreinte parentale corrige ces symptômes. Nous proposons de préparer des souris porteuses de mutations BBS, activatrices ou inhibitrices, et de vérifier que ces mutations provoquent des symptômes du BBS. Une fois validées, ces souris serviront à étudier les mécanismes de la maladie et à tester de nouvelles stratégies thérapeutiques adaptées aux différents types de mutation.	Birk-Barel syndrome is a rare neurodevelomental disorder caused by a genetic alteration in the KCNK9 gene which codes for the TASK3 potassium channel. Initially identified in an Arab-Israeli kindred with the causative variant G236R, this syndrome has now been found in European and US patients with 14 other alterations of KCNK9 in 47 people affected by BBS, includin the M159I mutation found in a French patient. BBS is characterised by pathophysiological symptoms of varying severity, including mental retardation, hyperactivity, congenital hypotonia, and dysmorphic features with an elongated face. The two mutations G236R and M159I were introduced by the CRISPR Cas9 technique in the mouse genome by the CIPHE platform, creating germline mutations as that observed in BBS patients. The KCNK9 coding for TASK3 is one of a small number of paternally imprinted genes where only the maternal allele is transcribed with the absence of paternal KCNK9 expression. As expected, we found that transmission of the paternal mutated alleles encoding Task3-G236R and M159I has no effect in the mice. But the transmission of the maternal mutated alleles resulted in a very severe phenotype that lead to perinatal death of the animals. These results confirm that G236R and M159I are causative mutations. However, the perinatal death of the mutated animals prevented any further characterisation.	Models 2022
2022	Justine MASSON	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases	Cortical and cerebellar organoids, new models to study a rare neurodeveloppemental disease caused by mutations in the YIF1B gene	Les ciliopathies représentent un groupe de maladies rares affectant le cerveau et causées par le dysfonctionnement d'un organite cellulaire hautement spécialisé, le cilium. Les ciliopathies sont des maladies génétiques et les patients sont porteurs de mutations dans des gènes essentiels à la fonction du cilium. Nous avons identifié des patients porteurs de mutations dans un gène codant pour une protéine de trafic intracellulaire et souffrant d'anomalies neurologiques de type ciliopathique. Nous avons démontré que la perte de fonction de cette protéine affecte l'anatomie du cerveau dans un modèle de souris. En outre, nous avons montré que la ciliogenèse (la capacité des cellules à développer un cilium) était anormale. Comme le modèle murin ne récapitule pas toutes les altérations cérébrales observées chez les patients, notre projet vise à étudier les processus cellulaires affectés par la perte de fonction de cette protéine en développant des organoïdes cérébraux, de minuscules cultures tissulaires tridimensionnelles auto-organisées dérivées de cellules souches de patients qui imitent les structures cérébrales.		Models 2022
2022	Matthieu GIRAUD	Nantes	Fondation Maladies Rares		Rare systemic and autoimmune disorders, Immune deficiency disorders	A new rat model of deficient anterior pituitary gland with variable immune deficiency syndrome by mutation of the NFKB2 gene	Le syndrome d’insuffisance antéhypophysaire-déficit immunitaire variable ou syndrome de DAVID est une maladie génétique rare associant des déficits immunitaires variables communs précoces, causant des infections récurrentes et sévères, et des déficits endocriniens symptomatiques plus tardifs, comme un déficit en hormones hypophysaires. Des études ont rapporté que les patients atteints de ce syndrome présentaient des mutations spécifiques dans le gène NF-kB2. Nous souhaitons générer un modèle de rat porteur d’une de ces mutations pour reproduire les symptômes observés chez ces patients. Ce modèle animal nous permettra d’étudier plus précisément le rôle des voies impliquant NF-kB2 dans la fonction de certaines populations du système immunitaire, dans les processus d’autoimmunité et dans certaines fonctions neuro-endocriniennes. A terme, ce modèle pourrait être utile pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans un contexte autoimmun ou de maladies inflammatoires.	Le syndrome d’insuffisance antéhypophysaire-déficit immunitaire variable ou syndrome de DAVID est une maladie génétique rare associant des déficits immunitaires variables communs précoces, causant des infections récurrentes et sévères, et des déficits endocriniens symptomatiques plus tardifs, comme un déficit en hormones hypophysaires. Des études ont rapporté que les patients atteints de ce syndrome présentaient des mutations spécifiques dans le gène NFkB2. Nous avons généré un modèle de rat porteur d’une de ces mutations pour reproduire les symptômes observés chez ces patients et pour étudier plus précisément le rôle des voies impliquant NF-kB2 dans la fonction de certaines populations du système immunitaire, dans les processus d’auto-immunité et dans certaines fonctions neuro-endocriniennes. Les rats porteurs de cette mutation présentent une espérance de vie réduite, associée à des déficits immunitaires importants, tels que l’absence de ganglions lymphatiques, des anomalies structurelles de la rate et du thymus, une absence de lymphocytes T régulateurs et des faibles taux d’anticorps. Les déficits endocriniens observés chez les patients n’ont pas été mis en évidence chez ces animaux. Nous n’avons pas observé non plus de symptômes auto-immuns. Ce modèle pourrait être utile pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans un contexte de maladies immunes ou inflammatoires.	Models 2022
2022	Sarah BECK-CORMIER	Nantes	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases	Generation of a new mouse model for the rare PFBC disease	La calcification cérébrale primaire (CCP) est une maladie neurologique rare caractérisée par des dépôts de calcium et de phosphate dans les vaisseaux sanguins du cerveau. Pourquoi ces dépôts se forment reste une question sans réponse, et il n'existe aucun traitement pour les empêcher et soigner la maladie. Cependant des travaux de recherche récents ont permis de découvrir des mutations de gènes responsables de cette maladie. L’objectif de notre projet est de comprendre pourquoi et comment les mutations de ces gènes induisent les calcifications. Pour cela, nous souhaitons créer un modèle d'étude de la maladie humaine en reproduisant chez la souris la mutation du gène XPR1 qui est la plus fréquemment trouvée chez les malades. Nous ferons appel à l’Institut Clinique de la Souris pour générer ce modèle. L'étude de ses souris nous permettra d’élucider les mécanismes à l’origine de la CCP et de son évolution, et fournira des pistes pour développer de nouveaux traitements.	-	Models 2022
2022	Stéphanie TRUDEL	Toulouse	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases	Generation and characterization of iPSCs from Sanfilippo type B patients fibroblast	La mucopolysaccharidose de type III (MPS III) est une maladie dont les patients présentent un défaut dans le fonctionnement des lysosomes, qui sont impliqués dans la dégradation des héparanes sulfates (HS). L’accumulation des HS est à l’origine des troubles neurologiques chez ces patients. Cependant les mécanisme moléculaires à l’origine de la neurodégénérescence ne sont pas complètement élucidés. Aucun traitement n’est disponible mais il existe des essais cliniques afin d’apporter l’enzyme déficiente dans le cerveau des patients MPS III. Pour mener à bien la recherche sur les thérapies et la physiopathologie nous avons besoins de bons modèles de la maladie. Mais en ce qui concerne la MPS IIIB, nous sommes confrontés à un manque de modèles humains. L’objectif de ce projet est d’obtenir des cellules souches pluripotentes à partir de cellules de patients MPS IIIB et de les transformer en cellules du cerveau afin de développer de nouvelles thérapies et de mieux comprendre cette maladie.	La mucopolysaccharidose de type III (MPS III) est une maladie dont les patients présentent un défaut dans le fonctionnement des lysosomes, qui sont impliqués dans la dégradation des héparanes sulfates (HS). L’accumulation des HS est à l’origine des troubles neurologiques chez ces patients. Cependant les mécanisme moléculaires à l’origine de la neurodégénérescence ne sont pas complètement élucidés. Aucun traitement n’est disponible mais il existe des essais cliniques afin d’apporter l’enzyme déficiente dans le cerveau des patients MPS III. Pour mener à bien la recherche sur les thérapies et la physiopathologie nous avons besoins de bons modèles de la maladie. Mais en ce qui concerne la MPS IIIB, nous sommes confrontés à un manque de modèles humains. L’objectif de ce projet est d’obtenir des cellules souches pluripotentes à partir de cellules de patients MPS IIIB et de les transformer en cellules du cerveau afin de développer de nouvelles thérapies et de mieux comprendre cette maladie. Grâce à ce financement, nous avons pu générer des cellules souches pluripotentes à partir de fibroblastes de patients atteints de MPS IIIB, qui présentaient des mutations différentes. Ces cellules ont été validées par des contrôles qualité très stricts.	Models 2022
2022	Cécile CONTIN-BORDES	Bordeaux	AFM Téléthon		Systemic Sclerosis, Rare systemic and autoimmune disorders	Endothelial cell-induced macrophages efferocytosis alteration during Systemic Sclerosis: mechanistic dissection and new therapeutic intervention to limit fibrosis.	La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune fibrotique incurable touchant près de 10 000 personnes en France. Traiter la fibrose au cours de la ScS revêt un enjeu médical majeur. L’inflammation incontrôlée favorise la dérégulation du processus de réparation tissulaire et contribue à la fibrose durant la ScS. L’efférocytose est essentielle pour limiter l’inflammation et favoriser une réparation tissulaire contrôlée. Notre groupe a montré que l'activation des cellules endothéliales par les plaquettes joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la ScS. Les cellules endothéliales activées par l'IL-1β favorisent la fibrose en induisant un microenvironnement cytokinique capable de différencier des macrophages DC-SIGN+ dotés de fonctions pro-inflammatoires. Les macrophages DC-SIGN+ ont une capacité d'efférocytose altérée, et l’expression de gènes associés à l'efférocytose est modifiée dans la peau des patients ScS. Notre partenaire industriel a développé un traitement innovant composé de facteurs pro- résolutifs produits par les macrophages efférocytaires capable de contrôler l’inflammation et de favoriser une réparation tissulaire normale. Les objectifs de ce projet sont (i) de comprendre les mécanismes par lesquels les cellules endothéliales et les plaquettes altèrent les capacités d'efférocytose des macrophages (ii) de proposer des traitements innovants visant à compenser les défauts d’efférocytose pour limiter l’inflammation et la fibrose au cours de la ScS.	La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune rare grave et invalidante, associant une atteinte des vaisseaux et une fibrose. Il n’existe pas à ce jour de traitement permettant de réduire significativement la fibrose, en particulier cutanée. Il est donc important de mieux comprendre les mécanismes complexes qui gouvernent la genèse de la fibrose et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Grace au soutien de l’AFM/Fondation Maladies Rares, nous avons pu décrire une nouvelle voie pathologique contribuant aux processus inflammatoires et fibrotiques cutanés de la sclérodermie systémique. Elle implique des interactions complexes entre cellules vasculaires, cytokines et macrophages au contact des vaisseaux. En collaboration avec la start-up française MIP, qui développe un nouveau candidat médicament original et innovant, utilisant les propriétés anti-inflammatoire et réparatrices de macrophages sains, nous avons pu montrer l’intérêt de son utilisation pour limiter la fibrose dans des modèles animaux de sclérodermie, mais également in vitro sur des cellules de patients. Ce travail pourrait permettre désormais de proposer cette nouvelle approche thérapeutique pour des essais cliniques chez les patients sclérodermiques.	Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	David BONNAFE	Orsay	AFM Téléthon		Sjögren’s Syndrome, Rare systemic and autoimmune disorders	A new way of targeting IFN-g for ocular dryness of primary Sjögren’s Syndrome: towards eye-drops of glycomimetics endowed with nanomolar anti-IFN-g activities.	Le Syndrome de Sjögren primaire (pSS) est une maladie auto-immune rare affectant l'épithélium glandulaire, principalement les glandes salivaires et lacrymales. Il entraine des sécheresses buccale et oculaire, des douleurs et une fatigue qui impactent gravement la qualité de vie des patients. Des complications systémiques surviennent chez 30 à 50% des patients. Il n'existe à ce jour aucun traitement validé contre le pSS systémique et aucun traitement spécifique des sécheresses buccale et oculaire n'est développé pour traiter les syndromes de sécheresse. Des experts en synthèse de glycomimétiques ciblant les cytokines et des cliniciens d'un centre de référence du pSS proposent de combiner leur expertise et leurs forces pour répondre à ce besoin des patients. Sur la base de travaux antérieurs respectifs : identification de glycomimétiques présentant des activités anti-IFN- g nanomolaires in vitro et identification d'une boucle d'activation délétère impliquant l'IL-7 et l'IFN-g comme dysfonctionnement caractéristique dans le pSS, nous proposons : i. d'établir le potentiel thérapeutique, dans le cadre du pSS, du ciblage direct de l'IFN-g par un glycomimétique ; ii. d'améliorer la puissance et la sélectivité de notre hit anti-IFN-g validé in vitro. Les propriétés physico-chimiques des molécules cibles permettent d'envisager une formulation comme collyre, un avantage notable pour un développement ultérieur en première intention comme traitement du syndrome de l'œil sec associé au pSS.		Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	Isabelle MARTY	La Tronche	AFM Téléthon		Neuromuscular disease	Nanoblades as a genome editing tool for neuromuscular disorders	L'édition génique est une approche prometteuse pour les myopathies, particulièrement celles liées à RYR1, car ce gène est trop gros pour être inséré dans un vecteur viral comme testé dans d'autres myopathies. Différentes stratégies sont actuellement utilisées pour introduire les outils d'édition génique dans les cellules musculaires et éliminer un fragment d'ADN, chacune avec ses avantages et ses inconvénients. La méthode de choix actuelle utilise des vecteurs viraux ayant une forte efficacité de transduction mais l'inconvénient d'une importation d'ADN étranger dans la cellule cible, pouvant conduire à une intégration dommageable dans le génome. Le but de ce projet est de déterminer l'efficacité in vitro d'une nouvelle méthode en comparaison aux méthodes virale et non virale de référence, et son potentiel d'amélioration pour un futur usage in vivo : i) le transfert du gène CAS9 et des gRNA par lentivirus, utilisé en routine au GIN (méthode virale de référence), ii) l'électroporation de ribonucléoprotéines (RNP) avec la protéine Cas9 et les gRNA, utilisée en routine à l'INMG (méthode non virale de référence), iii) la transduction de "Nanoblades", pseudo-particules virales chargées avec des RNP Cas9-gRNA sans aucun transfert de gène, développée à l'ENS. Le projet sera réalisé avec des cellules immortalisées de patient précédemment utilisées pour établir la POC de l'efficacité du saut d'exon. La fonction de la protéine corrigée sera évaluée par imagerie calcique.		Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	Isabelle TALON	Strasbourg	AFM Téléthon		Developmental anomalies and malformation syndromes	Pediatric mesh innovation with 3D bioprinting process : the first prosthesis design for children	Plusieurs maladies infantiles rares sont caractérisées par un defect comme la hernie diaphragmatique congénitale, l’atrésie de l'œsophage ou encore l’omphalocèle géante. Il n'existe pas de biomatériau de remplacement idéal pour ces pathologies rares et les enfants peuvent nécessiter plusieurs chirurgies lourdes avec une morbidité élevée. Les prothèses biodégradables ont une petite place chez le nourrisson, en raison d'une dégradation rapide et d'un manque de renouvellement tissulaire suffisant à la fin de cette résorption. La prothèse en polytétrafluoroéthylène actuellement utilisée pour le diaphragme et toute autre prothèse non résorbables ne répondent pas aux critères biomécaniques d'implantation pédiatrique à fort potentiel de croissance. Nous travaillons sur une prothèse à base d'albumine biodégradable déjà brevetée (conçue initialement pour d'autres applications cliniques) et une prothèse synthétique à base d'uréthane électrofilée et spécifiquement conçue pour les enfants. Nous combinons ces deux biomatériaux innovants avec une bioimpression 3D de différents types cellulaires afin d'optimiser la colonisation précoce des tissus et surtout d'obtenir une véritable régénération de l'organe et de sa fonction. Les objectifs de cette nouvelle étape de notre recherche sont triples : - Optimiser les caractéristiques architecturales de nos prothèses, - Évaluer l'impact de l'architecture d'impression sur la colonisation, - Trouver le meilleur ratio entre les différents types de cellules.		Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	Olivier TABARY	Paris	AFM Téléthon		Cystic Fibrosis, Other rare diseases	Development of a new microRNA therapeutic approach for the treatment of all patients with Cystic Fibrosis	La mucoviscidose est la maladie héréditaire la plus courante chez les populations caucasiennes. Il est estimé qu’environ 200 enfants atteints de mucoviscidose naissent chaque année en France. Le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) responsable de la maladie code pour la protéine CFTR qui régule le transport des ions chlorures. L’atteinte principale est liée à des anomalies respiratoires, mais d’autres organes sont également touchés. Les patients bénéficient de traitements symptomatiques et depuis quelques années de traitements curatifs qui ciblent le canal CFTR. Cependant, il existe encore un besoin clinique non satisfait de thérapies pour les patients présentant des mutations non compatibles avec ces médicaments, tels que les patients de classe I qui représentent 10% des patients auxquels s’ajoutent les patients non répondeurs. Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de nouvelles pistes pour le développement de traitements personnalisés pour certaines maladies héréditaires dont la mucoviscidose. Nous avons développé un oligonucléotide ASO TMEM16A qui permet d’augmenter l’expression et l’activité du canal chlorure anoctamin 1 (TMEM16A), et qui peut constituer un canal alternatif à CFTR chez l’ensemble des patients atteints de mucoviscidose indépendamment de leurs mutations. L’objectif de ce projet est de tester l’efficacité de l’ASO TMEM16A sur des cellules de patients et des souris dont la mutation ne permet pas de bénéficier de traitements curatifs.	Ce projet présente une nouvelle approche prometteuse pour traiter la mucoviscidose, une maladie génétique grave qui affecte principalement les poumons et le système digestif. Actuellement, les traitements disponibles dépendent souvent d'une mutation spécifique du gène CFTR, ce qui exclut environ 15 % des patients. Dans ce projet, nous avons proposé une solution alternative en activant une autre protéine, qui permet de compenser les défauts causés par les anomalies du gène de la mucoviscidose. Grâce à un oligonucléotide antisens (une petite molécule d’ADN modifiée), nous avons réussi en laboratoire à corriger des aspects qui sont dérégulés dans la mucoviscidose en améliorant les mouvements d’ions et la viscosité du mucus qui s’accumule sur les cellules des patients. Cela a pu être effectué sur des patients qui ne sont pas éligibles aux traitements actuels. Cette méthode a été testée avec succès sur des cellules humaines mais aussi sur des souris atteintes de mucoviscidose, montrant une réduction des symptômes, une prolongation de la survie et une amélioration de la fertilité chez les mâles. Les tests ont aussi confirmé que cette approche est bien tolérée et sans effets secondaires majeurs. Cette avancée pourrait offrir une nouvelle option thérapeutique pour tous les patients atteints de mucoviscidose, indépendamment de leur mutation génétique, et ouvre des perspectives pour le traitement d'autres symptômes liés à cette maladie. Malgré cela des problématiques liés aux traitements par les oligonucléotides demeurent et nécessiterait un développement plus pointu.	Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	Valérie ALLAMAND	Paris	AFM Téléthon		Neuromuscular disease, connective tissue disorders	Suppression of premature termination codons by anticodon-edited tRNAs	Au moins 10% des mutations responsables de maladies génétiques humaines sont des mutations non-sens, touchant une seule base de la séquence d’un gène et créant un codon stop prématuré (PTC pour premature termination codon). La présence d’un PTC peut entraîner la synthèse d’une protéine plus courte, souvent non fonctionnelle et délétère, ou l’absence de synthèse protéique car les transcrits sont dégradés par le “nonsense-mediated decay” (NMD). L’objectif du projet proposé est de contrecarrer l’effet des mutations non-sens et de rétablir la synthèse protéique, en utilisant des ARN de transfert (ARNt) modifiés. Cette stratégie permet de replacer l’acide aminé correct à la place du PTC, sans altérer les codons stops naturels. Un même ARNt modifié pouvant corriger des PTC dans n’importe quel gène, cette approche sera bénéfique à un grand nombre de maladies génétiques. Le projet porte sur plusieurs maladies rares : neuromusculaires (liées au collagène VI et la laminine alpha2, la dystrophie musculaire de Duchenne, des laminopathies), les syndromes d’Ehlers-Danlos classiques et une maladie métabolique (Pseudoxanthum élastique). Nous évaluerons l’efficacité des ARNt modifiés seuls ou combinés à des inhibiteurs du NMD, in vitro dans des cellules de patients, et in vivo dans des modèles animaux. Ce projet apportera des preuves de concept robustes pour proposer une réponse thérapeutique innovante pour ces maladies pour lesquelles aucun traitement n‘existe à ce jour.		Preuves de concept thérapeutiques 2021
2022	Christine LEAUTE-LABREZE	Bordeaux	Prix - Alnylam Pharmaceuticals		Syndrome de Sturge-Weber, Dermatological diseases	Approche ARN interférent ciblant la mutation du gène GNAQ dans les anomalies vasculaires	Notre équipe de recherche à une longue expérience dans le développement de thérapies innovantes pour les maladies rares de la peau et les anomalies vasculaires. Notre travail a donné lieu au dépôt de 2 brevets sur le traitement des hémangiomes infantiles et la prévention des tumeurs chez « les enfants de la lune » (Xeroderma Pigmentosum). Depuis la découverte de l’efficacité du propranolol à Bordeaux par le Dr Christine Léauté-Labrèze, le traitement a été validé dans de nombreux pays dans le monde et permet de soigner avec succès les hémangiomes infantiles graves. Nous souhaitons aujourd’hui, avec le centre de référence des maladies rares de la peau, nous investir dans une problématique non résolue qui est le traitement des anomalies vasculaires d’origine génétique de type angiome plan et proposer un axe thérapeutique innovant qui cible les mutations présentes dans la zone malade que délimite visuellement l’angiome. Pour que ce traitement cible les cellules malades sans affecter les autres cellules de la peau, nous allons développer une approche d’ARN interfèrent. Cette approche et celle qui porte les meilleurs espoirs thérapeutiques pour ces maladies parfois défigurantes avec un impact important pour les patients pour lesquels des solutions satisfaisantes n’existe pas.	La technologie d'ARN interferant est utilisée régulièrement en recherche pour inhiber les effets d'un gène. Aujourd'hui cette technologie permet de cibler le gène responsable d'une maladie chez un patient, lorsque la zone atteinte est accessible. Nous proposons ainsi de cibler le gène GNAQ muté qui est causale dans certains angiomes plans proliferatifs. Le choix de la séquence de ce petit ARN est primordial pour l'efficacité de l'approche, en effet il ne doit pas produire d'effet significatif sur le gène sain également présent dans les cellules du patient (hétérozygote). Un travail de preuve de concept est nécessaire sur des cellules humaines en culture. Nous avons selectionné un petit ARN parmi 19, dont nous testons l'effet potentiellement thérapeutique in vitro.	Prix Alnylam Pharmaceuticals 2022
2022	Nicolas PENEL	Lille	Fondation APICIL		Rare cancers	Base de données clinico-biologiques prospectives des tumeurs desmoïdes	Les tumeurs desmoïdes (ORPHA :873) sont des tumeurs bénignes, rares (moins de 400 cas/an en France), diagnostiquées vers 40 ans et touchant 4 fois plus fréquemment les femmes que les hommes. Elles peuvent apparaitre sous la peau, au niveau du ventre, des bras, des jambes, de la poitrine, du cou ou plus profondément dans le ventre. Ces tumeurs présentent 2 caractéristiques cliniques importantes : on ne peut pas prévoir leur évolution et elles sont douloureuses. ALTITUDES est une base de données clinico-biologiques prospectives ayant inclus 630 patients atteints de cas incidents de tumeurs desmoïdes. Le recrutement est terminé et nous commençons les différents sous-projets. Dans cette étude, nous avons collectés de manière prospective à l’inclusion (diagnostic), de manière annuelle et en cas d’événement tumoral (rechute, progression ...) la douleur (échelle visuelle analogique), les échelles de qualité de vie (QLQ-c30), d’anxiété/dépression (HADS), mais aussi la situation vis-à-vis de l’emploi, le statut marital et les revenus. Le projet ALTITUDES_TR2 comprend 4 objectifs, visant à estimer la fréquence de la douleur, identifier les facteurs associés, évaluer si la douleur est associée à un risque plus élevé de rechute/progression de la maladie, et comparer le devenir des patients douloureux et non douloureux. Il s’agit d’un projet ancillaire et exploratoire (ALTITUDES_TR2) en sciences humaines et sociales de l’étude ALTITUDES.	-	Prix Fondation APICIL 2022
2022	Daniel Loïc POULIQUEN	Angers	Associatif (AMARAPE)		Rare cancers	Biomarkers of invasiveness in diffuse malignant peritoneal mesothelioma, identification of potential tumor microenvironment / cancer cell crosstalk targets.	Le but de ce projet est d’identifier des biomarqueurs protéomiques du mésothéliome péritonéal diffus pour pouvoir le différencier des autres proliférations mésothéliales bénignes et de la carcinose péritonéale. Pour atteindre cet objectif, nous souhaitons utiliser une quinzaine de blocs de tumeurs / tissus fixés et inclus en paraffine provenant de patients pour chacun de ces trois types de pathologies, répertoriés dans des biobanques et avec l’aide et l’expertise du réseau RENAPE et BIG-RENAPE. Des coupes épaisses de ces 45 blocs seront traitées pour une analyse protéomique quantitative basée sur la technique SWATH-MS, très performante, notre laboratoire s’étant spécialisé au cours des dernières années dans l’utilisation de cette technique appliquée à l’étude biologique du mésothéliome malin sur des modèles expérimentaux. Nous pensons pouvoir détecter environ 3000 protéines sur chaque type d’échantillons, à partir desquelles les fichiers seront croisés pour des analyses différentielles. Des listes de protéines correspondant à des différences d’abondance entre les 3 groupes et satisfaisant à la condition p < 0.05 seront alors établies, et celles correspondant aux variations les plus significatives et aux fonctions biologiques les plus pertinentes feront l’objet d’investigations complémentaires en immunohistochimie. Au sein de la première cohorte correspondant au mésothéliome malin diffus, les cas présentant un caractère particulièrement invasif et associés à un mauvais pronostic (impliquant notamment la transition épithélio-mésenchymateuse, EMT)) feront l’objet d’une analyse différentielle supplémentaire, en lien avec nos données précédemment publiées. L’objectif final est de croiser les données cliniques obtenues avec nos résultats expérimentaux précédents, pour l’identification de cibles thérapeutiques d’intérêt communes aux deux approches, liées notamment aux interactions entre le microenvironnement tumoral et les cellules cancéreuses. Cette étude pourrait contribuer à ouvrir des perspectives multiples, à la fois pour le diagnostic, le pronostic et l’adaptation des traitements, pour une amélioration de la prise en charge des patients.		Conjoint avec association
2022	Abdelkader TAIBI	Limoges	Associatif (AMARAPE)		Rare cancers	Validation of news PROs and PREMS questionnaires for patients with peritoneal cancer disease. COMETE II projet. BigRenape Group	La qualité de vie (QdV) joue un rôle important chez les patients avec métastases péritonéales ou cancer primitif du péritoine (pathologie cancéreuse du péritoine, PCP). Ces patients ont souvent en effet une QdV d’emblée médiocre dû à l’avancée de la maladie et qui peut se détériorer suite au traitement. Des soins oncologiques de haute qualité exigent que les patients fournissent des informations sur leurs sentiments/ressentis, leurs symptômes et les effets de la chimiothérapie ou de la chirurgie (Patient Reported Outcomes (PRO), PREMs (Patients Reported Experience Mesures). La prise en concidération des PRO et PREMS en cours de traitement oncologique peut améliorer la QdV et la survie des patients. Or, contrairement aux autres sites métastatiques, la communauté médicale n’avait aucun questionnaire de PRO ou PREM spécifiques pour évaluer le ressenti des patients avec PCP. Pour pallier à cela, nous avons réalisé entre 2020 et 2022, le projet COMETE (Ligue contre le cancer, Bigrenape) qui visait à mettre en place de questionnaires PRO et PREMS spécifique des pathologies cancéreuses du péritoine. Il s’agissait d’un consensus Franco-Suisse entre des patients partenaires formés prélalablement (Projet PELOPS) et des medecins spécialistes (oncologues, chirurgiens, medecins de soins palliatifs) qui in fine a permis de selectionner 8 items PROS et 9 items PREMS. L‘objectif de cette étude COMETE 2 est de valider ces deux nouveaux questionnaires PROS et PREMS sur une population de patients avec PCP en situation réelle, et de réaliser en parrallèle une étude qualitive sous forme d’entretien semi-directif réalisé par un trinome de psychologue, patient partenaire et coach de la santé.		Conjoint avec association
2022	Betty GARDIE	Nantes	Associatif (VHL)		Von Hippel-Lindau syndrome	Modeling VHL hemangioblastomas using patient-derived induced pluripotent stem cells	La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est caractérisée par le développement de multiples tumeurs bénignes et malignes richement vascularisées dans de nombreux tissus: hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) et de la rétine, carcinomes rénaux, phéochromocytomes, tumeurs neuroendocrines du pancréas. Cette maladie est causée par des mutations dans le gène suppresseur de tumeur VHL qui joue un rôle majeur dans la voie d’adaptation au manque d’oxygène (survie cellulaire, production de globules rouges et de vaisseaux sanguins). A noter que certaines mutations VHL prédisposent au développement de polyglobulies (surproduction de globules rouges). La maladie de VHL est étudiée depuis des décennies, mais plusieurs questions essentielles restent sans réponse, notamment en ce qui concerne le(s) type(s) de cellules impliqué(s) dans les pathologies associées à VHL. Par exemple, pourquoi, alors que toutes les cellules des patients sont porteuses d'une mutation VHL héritée, les tumeurs ne se développent que dans certains organes? Pourquoi les hémangioblastomes, qui sont des tumeurs des vaisseaux sanguins, apparaissent le long de la moelle épinière? Existe-t-il un type de cellules commun à toutes les tumeurs VHL et aux polyglobulies qui pourrait constituer une cible thérapeutique unique? Ici, nous faisons l'hypothèse que toutes les maladies liées à VHL résultent d'un type cellulaire singulier avec une origine embryonnaire commune: les cellules de la crête neurale (CCN) qui migrent le long de la moëlle épinière au cours du développement et vont coloniser les organes d’où émergent les tumeurs VHL (rétine, oreille interne, SNC, rein, surrénales, pancréas) . Le projet vise à créer un modèle cellulaire de la maladie de VHL à l’aide de ces CNN, et plus précisément un modèle d’hémangioblastomes, l’une des tumeurs VHL les plus difficiles à étudier. Pour cela nous utiliserons une méthode innovante, à savoir des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), reprogrammées à partir de cellules sanguines de patients VHL, qui seront ensuite cultivées pour devenir des CCN. Nous caractériserons ces cellules, étudierons leurs propriétés tumorales intrinsèques, mais également l’impact de leurs facteurs secrétés sur la formation des vaisseaux à l’origine des hémangioblastomes. Nous étudierons notamment leur effet sur les cellules vasculaires de patients VHL obtenues à l’aide des iPSC. Nous reproduirons ainsi, pour la première fois, un modèle unique d'hémangioblastome VHL qui sera très précieux dans l'identification de nouveaux bio-marqueurs et de cibles thérapeutiques.		Conjoint avec association
2023	Aurélie BERLAND	Toulouse	Sans financement		Toute maladie rare	Itinéraire Maladies Rares	Mettre à disposition de tout professionnel amené à coordonner des parcours, un outil qui l’aide pour accompagner des personnes avec maladies rares ou en errance diagnostique. Cet outil sur support numérique sous forme de carte mentale aidera le professionnel dans sa démarche d’accompagnement, de la problématique vers les solutions adaptées.		E-santé 2023
2023	Federico DI ROCCO / Sofia GUERNOUCHE	Lyon	Fondation Maladies Rares		Troubles du développement / Craniosténose	REDAPP CRANIO	Création d’une plateforme pour le dépistage systématique des troubles du développement et le suivi des patients atteints de craniosténose.	Le suivi du développement de l’enfant est assuré par de nombreux acteurs comme le médecin traitant. Dans le cas du suivi des enfants présentant une maladie rare, et plus particulièrement en neurochirurgie, un suivi plus spécifique par des professionnels dédiés peut être plus rapproché. Afin de ne pas alourdir la charge des parents, nous avons mis en place une solution logicielle qui assure l’envoi systématique de petits questionnaires que les parents peuvent remplir sur leurs outils de communication habituels : smartphone, ordinateur. Ces questionnaires constituent une base pour repérer les enfants en difficulté et pour que les parents expriment leurs questions ou remarques. Cet outil peut être personnalisé par les soignants en fonction du profil de la maladie et de la population suivie. L’envoi et le traitement des données se fait de façon automatisée et sécurisée, ce qui permet aux équipes de soin et aux parents de garder un suivi en distanciel à moindre coût, et d’être aussi réactifs que possible quel que soit la distance. Cet outil est complémentaire avec les autres outils de suivi déjà existants basés sur les consultations régulières et la concertation pluridisciplinaire, qui restent irremplaçables pour permettre la prise en compte de chaque patient dans sa globalité.	E-santé 2023
2023	Florence RICCARDI	La Seyne sur mer	Fondation Maladies Rares		Toute maladie rare	Gyn & Gen	Développer une application e-santé pour réaliser une expertise gynécologique et génétique pour les maladies rares au moment d’un projet parental, d’une grossesse et jusqu’aux 1000 premiers jours de vie d’un enfant. Ce projet est à destination des patients et des professionnels de santé, pour faciliter le parcours de soin 1/ des couples concernés par une maladie rare qu’il s’agisse d’un antécédent personnel ou familial, 2/ d’une grossesse avec anomalies du dépistage prénatal non invasif ou du dépistage échographique ou 3/ un enfant âgé de 0 à 1000 jours de vie avec un trouble du neurodéveloppement et/ou une malformation.		E-santé 2023
2023	Iris MAROLLEAU	Paris	Sans financement		Maladies neurologiques rares	Brain Mouv	Solution d’auto-rééducation sous forme d’application web qui s’adressera aux patients souffrants de maladies neurologiques rares mais également aux professionnels qui les accompagnent. Cette application proposera un parcours numérique accessible aux exercices physiques selon de la catégorie fonctionnelle de chacun, et elle permettra également une interaction et un suivi des exercices par le professionnel qui accompagne le patient.		E-santé 2023
2023	Martine TAILLEZ	Toulouse	Sans financement		Syndrome Néphrotique Idiopathique	Application Syndrome Néphrotique Idiopathique	Création d’une application pour mobile, à destination des patients, pour un meilleur suivi au quotidien, mais aussi de la communauté médicale.		E-santé 2023
2023	Xavier ZANLONGHI	Rennes	Fondation Maladies Rares		Toute maladie rare	IA surdité cécité et droit médico-sociaux	A partir de règles simples comme le degré de déficience visuelle et/ou auditive, l’étiologie de la maladie rare, génétique ou non, l’âge, le projet ambitionne de développer une intelligence artificielle faible à l’aide d’algorithmes dont le but est de déterminer des typologies pour connaître les droits médico-sociaux.		E-santé 2023
2023	Amélie PITON	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Neurodevelopmental disorders	Validation of the splicing factor RBMX2 as a novel gene involved in X-linked neurodevelopmental disorders	-	-	GenOmics 2022
2023	Aude MAGERUS	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare systemic and autoimmune disorders / Autoimmune hepatitis	Genetics of autoimmune hepatitis	-	L’hépatite auto-immune (HAI) se développe lorsque les cellules de notre système immunitaire, supposées nous défendre contre les agents infectieux, détruisent des cellules dans notre foie. Elle touche 1 à 5 personnes sur 100 000. On sait qu’il y a des terrains génétiques pré-disposants à l’HAI, indiquant que des facteurs génétiques sont probablement impliqués, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Nous avons comparé les séquences de l’ADN de la partie codante de l’ensembles des gènes connus chez 42 patients (20 patients supplémentaires inclus grâce à ce projet) présentant une HAI avec la séquence de référence chez l’homme. Chez 11 patients (3 nouveaux patients dans cette étude), nous avons identifié des variants génétiques dans une seule et même voie de régulation de l’activation des lymphocytes : cellules principales du système immunitaire. Ces variants sont associés à une expression plus forte d’une molécule appelée pS6, dont nous mesurons l’expression sur les cellules du sang. Nous devons maintenant étudier le lien entre ces variants et le dysfonctionnement immunitaire afin de décortiquer les mécanismes impliqués. Et nous souhaitons analyser l’expression de pS6 chez les nouveaux patients HAI que nous recevons, afin de déterminer si cette voie est suractivée chez eux. D’autant plus qu’il existe des médicaments qui inhibent cette sur-activation de pS6, qui pourront alors éventuellement être proposés par les médecins à ces patients.	GenOmics 2022
2023	Aurélie DE THONEL	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / Rubinstein-Taybi syndrome	Modelling Rubinstein-Taybi Syndrome: GenOmics of a rare, monogenic disease to address the therapeutic potential of stress response pathways in neuronal disorders	-	Les troubles du neurodéveloppement (TND) touchent environ 10% des enfants et se traduisent par un développement défectueux du cerveau qui engendrent des handicaps à vie. La grande variabilité clinique des patients affectés compromet le diagnostic et les solutions thérapeutiques. Notre projet vise à étudier une caractéristique commune aux TND: la perturbation des mécanismes de réponse au stress. Elle pourrait nous aider pour mieux comprendre et mieux traiter ces pathologies. Les acteurs de la réponse au stress, appelés HSF, ont un double rôle: d’une part, ils répondent aux signaux de stress en induisant les chaperons moléculaires, HSP et d’autre part, ils contribuent au développement cérébral en régulant des gènes utiles au neurodéveloppement. Cependant, lors d'un stress prénatal, les facteurs HSF privilégient la protection des cellules neurales, au détriment de leur fonction « développementale ». Dans diverses TND, plusieurs équipes, dont la nôtre, ont montré que ces HSF sont fortement perturbés et affectent le développement cérébral; nous avons donc cherché à comprendre leur contribution spécifique dans ces maladies. Pour cela, nous utilisons un modèle de TND d’origine génétique, le syndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS), caractérisé par une dérégulation de l’action des HSF. A partir des cellules souches dérivés de cellules de peaux de patients RSTS, nous avons restaurés génétiquement le facteur HSF dans ce modèle, puis généré des modèles neuronaux en 2D (progéniteurs neuraux) et 3D (organoïdes cérébraux). Outre une diminution de la protéine HSF, nous avons identifié une dérégulation de protéines importantes à la fois pour la réponse au stress et pour l'adhésion cellulaire au cours du neurodeveloppement, les HSPs et la N-cadhérine, respectivement. Grâce au financement de la FMR, nous avons pu appliquer sur des organoïdes cérébraux une approche de pointe permettant d'analyser, à l'échelle des cellules uniques, à la fois leur génome et leur contenu moléculaire. Cela nous a permis d'identifier des gènes et des voies candidats dépendants des HSF, que nous validerons prochainement, notamment par microscopie confocale. Les gènes sélectionnés serviront de référence pour un futur criblage de molécules thérapeutiques.	GenOmics 2022
2023	Béatrice PARFAIT	Paris	Fondation Maladies Rares		Dermatological diseases, Rare bone diseases / Congenital Pseudarthrosis of the Tibia	Molecular bases of non-NF1 associated congenital pseudarthrosis of the tibia	-		GenOmics 2022
2023	Benoit MIOTTO	Paris	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies and malformation syndromes / Meier-Gorlin Syndrome	Pan-tissues transcriptional analysis of ORC1 regulated genes in a mouse model of Meier-Gorlin Syndrome	-	Le syndrome de Meier-Gorlin (MGS) est une maladie autosomique récessive ultra rare (1 < 1000000 naissances) qui confère un nanisme primordial avec des défauts de développement comme la microtie, l'a/hypoplasie de la rotule, des dysfonctionnements cardiaques et des défauts musculaires. Les patients atteints de MGS sont rares (80 patients rapportés dans la littérature depuis 1979 ; 25 en France). Il est donc difficile d’obtenir des échantillons pour des analyses moléculaires ou cellulaires ; et quand des échantillons sont obtenues ils se limitent souvent aux fibroblastes et aux cellules lymphoblastoïdes cultivées in vitro. Il est donc nécessaire de produire des modèles alternatifs pour obtenir une vue exhaustive des voies de signalisation et gènes associées à la physiopathologie de la maladie. Dans cette perspective, le groupe a produit un modèle murin du syndrome de Meier-Gorlin et a conduit une analyse de l'expression des gènes dans 6 tissus provenant des souris. L’analyse bio-informatique tissu par tissu a permis de découvrir les gènes exprimés de manière différentielle dans chaque tissu, et après annotation fonctionnelle de caractériser les voies de signalisation et gènes associés au syndrome Meier-Gorlin dans chaque tissu. Cette information, unique, offre une description exhaustive des processus biologiques altérés dans chaque organe ce qui pourrait permettre un meilleur suivi des patients, et une anticipation des problèmes de santé.	GenOmics 2022
2023	Florence ROUCHER-BOULEZ	Lyon	Fondation Maladies Rares		Rare endocrine disorders / Primary Adrenal Insufficiency (PAI), Intra Uterine Growth Restriction (IUGR), Variation of Sex Development (VSD)	Molecular Etiologies of Syndromic Presentation of Adrenal Insufficiency with Growth Restriction (MESPAG)	-		GenOmics 2022
2023	Pauline MARZIN	Paris	Fondation Maladies Rares		Connective tissue disorders / Stiff skin syndrome	Elucidation of molecular bases of stiff Skin Syndrome : identification of new genes in pre-screened patients	-	Les dysplasies acroméliques sont un groupe de pathologies génétiques caractérisées par une petite taille, un peau épaissie, et des raideurs articulaires. Au sein de ce groupe, le syndrome skiff skin est caractérisé par une fibrose cutanée progessive. Ce syndrome est parfois lié à une mutation liée dans le gène FBN1, cependant, nous restons sans causes génétiques chez certains patients. En l'absence d'élucidation génétique, la prise en charge thérapeutique est limitée. Grâce à des explorations génétiques approfondies, nous avons idenfiées deux nouveaux gènes associés aux dysplasies acroméliques permettant d'améliorer la prise en charge des patients en leur apportant un suivi personnalisé.	GenOmics 2022
2023	Piera SMERIGLIO	Paris	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders / Spinal Muscular Atrophy (SMA)	EpiSMA: Profiling the Epigenetic Landscape of Spinal Muscular Atrophy (SMA) patients to understand phenotypic variability of muscle atrophy	-	Les maladies du motoneurone (MND) englobent un groupe de troubles dégénératifs, dont l'amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), caractérisés par la mort des motoneurones. Bien que ces maladies soient classiquement considérées comme des maladies du motoneurone, les travaux de notre groupe ont permis de caractériser l'atrophie musculaire avant l'apparition des symptômes neurologiques, soulignant ainsi l'importance de la périphérie. La SMA est due à une mutation homozygote du gène SMN1 (survival of motor neuron 1), qui entraîne une perte de la protéine SMN et une incidence de décès de 1 sur 10 000 naissances vivantes. La présence du gène homologue SMN2, dont la structure est similaire à celle du gène SMN1 mais qui ne produit pas suffisamment de protéines fonctionnelles, permet de compenser partiellement la perte du gène SMN1. Bien que tous les patients atteints de SMA aient une origine génétique commune (mutations du gène SMN1), ils présentent un large éventail de symptômes et de degrés d'atteinte musculaire. Diverses études ont suggéré qu'il existe d'autres modificateurs génétiques de la maladie, notamment des gènes tels que SMN2, NAIP, PLS3 et NCALD, qui peuvent déterminer le degré de gravité des symptômes ressentis par les patients. Il existe trois traitements approuvés pour la SMA. Cependant, seul un sous-ensemble de patients présente une réponse bénéfique, en particulier dans la périphérie. La compréhension de la variabilité du phénotype, de l'évolution de la maladie et de la réponse thérapeutique de chaque patient représente donc un besoin majeur non satisfait dans le traitement de la SMA. Ces dernières années, les modifications de l'épigénome ont attiré l'attention dans la SMA, car elles peuvent contribuer à expliquer les phénotypes disparates parmi les patients ayant la même base génétique. En utilisant les technologies de séquençage transcriptionnel et épigénétique, nous avons établi le profil d'un grand groupe de patients atteints de SMA de type II après traitement et avons découvert des voies spécifiques qui ne sont pas restaurées par les traitements actuels et qui peuvent être ciblées par de nouvelles thérapies combinées. Parmi ces voies, nous avons observé une perte de la fonction de phosphorylation oxydative mitochondriale.	GenOmics 2022
2023	Stéphanie TOME	Paris	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders / Myotonic dystrophy type 2	Accurately characterization of the DM2 locus in patients using Oxford Nanopore technologies	-	La dystrophie myotonique de type 2 (DM2) est une maladie neuromusculaire complexe qui affecte diverses parties du corps, notamment les muscles et le cœur. Elle est causée par une séquence répétitive et complexe dans l'ADN. Les patients atteints de DM2 présentent une grande variété de symptômes, qui diffèrent considérablement d’une personne à l’autre et restent encore mal compris. Cette variabilité pourrait s’expliquer par la complexité de la région d’ADN répétée. Malheureusement, les méthodes actuelles pour analyser ces répétitions génétiques chez les patients atteints de DM2 sont limitées. Cela rend difficile la compréhension du lien entre les facteurs génétiques et les symptômes, la progression de la maladie, ainsi que les éléments influençant sa gravité. En conséquence, la DM2 reste mal comprise, et l'absence de liens clairs entre les facteurs génétiques et les symptômes complique le conseil génétique, offrant peu d'informations prédictives sur l'évolution de la maladie. Notre objectif est d'utiliser des technologies avancées de séquençage du génome pour étudier de manière plus approfondie cette région répétée et comprendre comment les facteurs génétiques sont liés aux symptômes de la DM2. Notre étude a permis d’identifier la région répétée chez 6 patients. Nos résultats préliminaires ont permis également de montrer que cette région répétée est composée d’un motif TCTG dont le nombre semble variable entre les individus. Nos travaux ont montré que les dernières technologies de séquençage à long fragments offrent un potentiel considérable pour faire progresser la compréhension de la DM2, ainsi que d’autres troubles génétiques complexes.	GenOmics 2022
2023	Sylvie MAZOYER	Lyon	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies and malformation syndromes, Immune deficiency disorders, Dermatological diseases / Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 1 (MOPD1) or Taybi-Linder syndrome (TALS), Roifman syndrome (RFMN), Lowry Wood syndrome (LWS), OMIM 226960	Long-read single cell sequencing to better characterise minor splicing defaults in RNU4ATAC associated diseases	-		GenOmics 2022
2023	Loïc GUILLOT	Paris	Prix - Alnylam Pharmaceuticals		Mucoviscidose	Évaluation préclinique du miR-222-5p comme agent anti-inflammatoire, favorisant la réparation épithéliale et limitant l’infection dans la mucoviscidose	La mucoviscidose est une maladie génétique rare qui touche environ 80,000 patients dans le monde. Cette maladie débute à la naissance et les patients atteints de mucoviscidose ont une espérance de vie limitée, du fait de l’altération de leurs poumons au cours de la vie. Ils sont notamment sensibles aux agressions répétées par des bactéries qui entrainent au fur et à mesure une réponse inflammatoire importante et altère leur capacité à respirer normalement. La résistance des bactéries aux antibiotiques est un problème de santé publique et nécessite le développement de nouvelles molécules thérapeutiques innovantes. Chez les patients atteints de mucoviscidose, nous proposons d’utiliser une molécule appelée microARN, qui a la capacité de se fixer à l’ARN d’un gène cible et d’inhiber son action. Cette stratégie permettra à la fois de réduire l’inflammation des poumons et d’empêcher les bactéries de les altérer.		Prix Alnylam Pharmaceuticals 2023
2023	Nicolas CENAC	Toulouse	Fondation APICIL		Pseudo Obstruction Intestinale Chronique (POIC)	Intérêt thérapeutique des métabolites issus du microbiote intestinal dans la douleur viscérale associée à la pseudo obstruction intestinale chronique (POIC) chez l’enfant « METADOLOMIC »	La Pseudo Obstruction Intestinale Chronique (POIC) pédiatrique est une maladie rare qui se caractérise par l'incapacité chronique du tractus gastro-intestinal à propulser son contenu conduisant à une obstruction mécanique. La douleur viscérale altère fortement la qualité de vie des patients souffrant de cette pathologie potentiellement mortelle. Il n'existe aucune solution curative ou symptomatique pour ce syndrome. Dans une étude clinique exploratoire, huit patients POIC ont été traités par transfert de microbiote fécal. Huit semaines après, les symptômes de douleur et de ballonnement étaient diminués. Il existerait donc un lien entre le microbiote et les symptômes douloureux du POIC. L’objectif principal de notre projet est de caractérisé la composition taxonomique et fonctionnelle du microbiote des patients douloureux atteints de POIC et d’évaluer si des métabolites issus de ce microbiote peuvent réguler l’activité des neurones sensitifs. En collaboration avec le centre des maladies rares digestives de l’AP-HP Robert-Debré, nous allons sélectionner des patients pédiatriques POIC douloureux et non douloureux pour constituer une bio-collection d’effluents iléaux. Nous établirons le profil taxonomique et fonctionnel du microbiote iléal et évaluerons l’effet de ses métabolites sur l’activité des neurones sensitifs. Cette étude devrait nous permettre de déterminer si le microbiote pourrait représenter une opportunité thérapeutique dans la douleur viscérale associée au POIC.	La Pseudo Obstruction Intestinale Chronique (POIC) pédiatrique est une maladie rare qui se caractérise par l'incapacité chronique du tractus gastro-intestinal à propulser son contenu conduisant à une obstruction mécanique. La douleur viscérale altère fortement la qualité de vie des patients souffrant de cette pathologie potentiellement mortelle. Il n'existe aucune solution curative ou symptomatique pour ce syndrome. Dans une étude clinique exploratoire, huit patients POIC ont été traités par transfert de microbiote fécal. Huit semaines après, les symptômes de douleur et de ballonnement étaient diminués. Il existerait donc un lien entre le microbiote et les symptômes douloureux du POIC. L’objectif principal de notre projet est de caractérisé la composition taxonomique et fonctionnelle du microbiote des patients douloureux atteints de POIC et d’évaluer si des métabolites issus de ce microbiote peuvent réguler l’activité des neurones sensitifs. En collaboration avec le centre des maladies rares digestives de l’AP-HP Robert-Debré, nous allons sélectionner des patients pédiatriques POIC douloureux et non douloureux pour constituer une bio-collection d’effluents iléaux. Nous établirons le profil taxonomique et fonctionnel du microbiote iléal et évaluerons l’effet de ses métabolites sur l’activité des neurones sensitifs. Cette étude devrait nous permettre de déterminer si le microbiote pourrait représenter une opportunité thérapeutique dans la douleur viscérale associée au POIC.	Prix Fondation APICIL 2023
2023	Caroline DESOMBRE	Lille	Fondation Maladies Rares		Maladies chromosomiques rares	La SCOlarisation des enfants atteints d'une anomalie chromosomique rare : Leviers et obstacles du point de vue des parents et des enseignants	La scolarisation des élèves en situation de handicap est un véritable défi pour l'institution scolaire. Malgré une politique volontariste, nombre d'élèves en situation de handicap reste exclus. C'est le cas de la majorité des enfants porteurs du syndrome inv dup del(8p). Dans ce programme de recherche, nous tenterons d'identifier et de comprendre les difficultés auxquelles sont confrontées dans leur scolarité ces enfants et leurs parents. Dans cette perspective, deux études seront menées. Une première étude consistera à mener des entretiens avec des parents d'enfants porteurs du syndrome inv dup del(8p) et leur(s) enseignant(s) pour identifier les difficultés et les leviers possibles. Une seconde étude sera menée à partir d'un questionnaire auprès d'enseignants pour comprendre l'effet de la combinaison "maladie génétique" et "maladie rare" sur leurs perceptions du potentiel de scolarisation. Prises dans leur ensemble, ces études devraient permettre d'améliorer la scolarisation d'enfants porteurs de maladie chromosomique rare en général et d'enfants porteurs du syndrome inv dup del(8p).	En France, comme dans de nombreux pays européens, des lois ont été adoptées pour favoriser la scolarisation des élèves en situation de handicap dans les établissements scolaires. La loi de 2005 a permis de véritables progrès, permettant à davantage d’enfants en situation de handicap de suivre une scolarité en milieu ordinaire. Pourtant, malgré ces avancées, certains enfants, notamment ceux atteints de maladies chromosomiques rares comme le syndrome inv dup del(8p), restent souvent exclus des classes ordinaires après la maternelle et sont orientés vers des établissements spécialisés. Ce projet de recherche financé par la fondation maladie avait pour objectif de mieux comprendre les difficultés de scolarisation de ces élèves en interrogeant des parents d’enfants porteurs de cette maladie et des enseignants scolarisant ces élèves. Nous nous sommes intéressés particulièrement à l’impact de deux facteurs : le caractère génétique de la maladie et sa rareté. En effet, ces éléments semblent influencer la façon dont les enseignants et les parents perçoivent les possibilités de scolarisation. Pour explorer cette question, nous avons réalisé deux études. Une étude qualitative réalisée en interrogeant des parents et des enseignants et une étude quantitative centrée sur les enseignants à partir de questionnaires. Pour l’étude qualitative, nous avons réalisé des entretiens avec différentes questions sur les connaissances de l’école inclusive et les maladies génétiques, les difficultés d’inclusion et les attentes et besoins. Nous avons interrogé 18 parents et 12 enseignants. Les résultats montrent tout d’abord que les parents d’enfants atteints du syndrome inv dup del(8p) rencontrent des difficultés similaires à celles des parents d’autres enfants en situation de handicap. Selon eux, les adaptations proposées en classe ne correspondent pas toujours aux besoins réels de leur enfant. Ils soulignent aussi le manque de ressources, surtout en personnel formé. Ils ont par ailleurs le sentiment que les enseignants, sur-sollicités, ont du mal à répondre aux besoins spécifiques de leur enfant. Enfin, certains parents craignent que l’inclusion ne fasse baisser le niveau scolaire général, ce qui génère parfois des réticences. Les parents d’enfants présentant des difficultés dans la gestion du comportement sont ceux qui rencontrent le plus de difficultés pour maintenir leur enfant en classe ordinaire. Malgré ces obstacles, tous reconnaissent que l’inclusion a des effets très positifs, notamment concernant les relations sociales de leur enfant. Ils souhaitent aussi une meilleure collaboration avec les enseignants pour faciliter cette inclusion. Concernant les enseignants, ils déclarent ne pas toujours bien connaître les maladies génétiques rares, faute de formation initiale ou continue. Cette méconnaissance les empêche parfois d’identifier les besoins de ces élèves. Les enseignants soulignent aussi plusieurs défis auxquels ils sont confrontés. Tout d’abord, chaque élève atteint d’un syndrome rare a des besoins très variés (difficultés cognitives, motrices, besoin d’outils numériques, de supports visuels, etc.), ce qui rend complexe les réponses pédagogiques. De plus, ils déclarent manquer de formation et de moyens pour mettre en place des adaptations pertinentes. La charge émotionnelle en lien avec la scolarisation d’élèves à besoins éducatifs particuliers est aussi parfois importante : frustration, épuisement, sentiment de ne pas pouvoir faire assez sont des éléments régulièrement évoqués par les enseignants. Comme les parents, les enseignants reconnaissent aussi les bénéfices de l’inclusion avec une meilleure intégration sociale et une empathie accrue entre les élèves. Selon les enseignants, malgré la volonté d’inclure tous les enfants, le manque de soutien et de ressources rend l’inclusion difficile au quotidien. En résumé, ces entretiens ont permis d’identifier les obstacles et les leviers à l’inclusion des élèves atteints du syndrome inv dup del(8p). Les difficultés rencontrées dans la scolarisation de ces élèves sont analogues à celles rencontrées pour d’autres types de maladie/handicap. L’étude quantitative a été réalisée auprès de 299 enseignants. Ils étaient amenés à lire le descriptif d’un élève qui présente ou non une maladie rare et une maladie génétique. Le descriptif de l’élève n’était pas toujours le même. De manière aléatoire, les participants lisaient le descriptif d’un élève présentant une maladie génétique rare, ou une maladie rare non génétique, ou une maladie non rare génétique ou une maladie non rare non génétique. La description de l’élève (sur ses difficultés et points d’appui) est identique dans toutes les conditions de sorte que seules l’origine du trouble (génétique ou non) et sa rareté (rare ou non) varient en fonction de la condition. Notre étude montre que le caractère génétique et rare de la maladie n’influence pas directement l’acceptation de ces élèves en classe ordinaire. Ces deux études, initiées à la demande de parents et soutenue par des associations, permet d’envisager des pistes d’actions concrètes : - Améliorer la formation des enseignants : Intégrer les résultats de cette étude dans la formation initiale et continue des enseignants, des conseillers d’éducation et des psychologues scolaires. - Créer des outils pratiques : Une fiche d’information sera distribuée aux parents et aux enseignants pour expliquer les particularités de la maladie et donner des conseils pour faciliter l’inclusion. Renforcer la collaboration : Mieux associer parents et enseignants pour adapter les solutions aux besoins réels des enfants. Par ailleurs, les résultats de cette recherche pourraient aussi servir à améliorer la scolarisation d’autres élèves en situation de handicap ou de maladie chronique. En identifiant les obstacles et les leviers, nous espérons contribuer à une école plus inclusive, où chaque enfant, quelle que soit sa situation, pourrait trouver sa place.	Sciences humaines et sociales 10
2023	Christine PEYRON	Dijon	Fondation Maladies Rares		Dépistage néonatal, SeDeN-p3	Acceptabilité, par les parents français, de l’extension du dépistage néonatal avec ou sans génétique en première intention : SeDeN-p3	Les récentes modifications des lois françaises de bioéthique et les avancées thérapeutiques et technologiques impliquent de s'interroger sur l'extension du dépistage néonatal (DNN) en France. La Fédération Hospitalo-Universitaire TRANSLAD, en collaboration avec la Société Française de Dépistage Néonatal, a donc créé le Projet SeDeN (pour Séquençage Dépistage Néonatal). Son but est de mesurer, en France, les attentes et les freins à l'extension du dépistage néonatal et ses modalités. Cette réflexion porte sur l’information à destination des parents (par qui, quand, comment être informé du DNN), le type de maladies à dépister (accessibilité à un traitement ou prise en charge, âge de révélation des symptômes, etc.) et les techniques utilisées (place des outils de génétique notamment). Pour cela, le Projet SeDeN interroge les différents acteurs concernés en France : professionnels de santé, parents et décideurs (publics et groupes influents). L’étude SeDeN-p3 est la partie du Projet SeDeN qui s’intéresse à l’avis des parents. Cette partie s’ appelle « Acceptabilité, par les parents en France, de l'extension du dépistage néonatal avec ou sans examen génétique en 1e intention ». Elle recueille l’avis des parents dans différentes situations : naissance, petite enfance, enfant atteint d’une maladie ou non, etc. En effet, les parents sont les 1ers concernés par la décision de recourir ou non au DNN, puisqu'il n'est pas obligatoire en France. En fonction du résultat, ils sont également les 1ers à être impactés sur leur vie et celle de leur enfant. Une étude de leurs perceptions, de leurs attentes et des motivations de leur choix dans le cadre du DNN est donc indispensable avant la mise en place effective de tout nouveau dépistage. L'extension du DNN étant en cours en France, l'étude SeDeN-p3 apportera les éléments nécessaires pour qu'elle le soit, au regard des attentes des parents.	Contexte Depuis plusieurs décennies, le dépistage néonatal (DNN) permet de détecter certaines maladies rares dès les premiers jours de vie du nourrisson. Ce programme repose sur une prise de sang réalisée à la naissance, permettant d’identifier des maladies pouvant être traitées rapidement pour éviter des complications graves. Aujourd’hui, grâce aux avancées de la recherche et aux progrès en génétique, de nouvelles technologies permettent d’envisager un dépistage plus large, basé sur l’analyse de l’ADN. L’intégration de tests génétiques dans le dépistage néonatal ouvre la possibilité d’identifier un plus grand nombre de maladies rares, bien avant l’apparition des premiers symptômes. Toutefois, cette évolution soulève des questions éthiques, médicales et sociales : - Comment informer les parents sur ces nouvelles possibilités ? - Quelles maladies doivent être dépistées ? - Quels sont les impacts psychologiques et éthiques de l’extension du dépistage à la naissance ? - Comment assurer un consentement éclairé et adapté aux besoins des familles ? C’est pour répondre à ces interrogations que le projet SeDeN (Séquençage et Dépistage Néonatal) a été mis en place. Mené en collaboration par l’équipe de Génétique du CHU de Dijon avec plusieurs centres hospitaliers et experts en génétique, éthique et sciences sociales, cette étude a exploré les perceptions des parents sur l’éventuelle extension du DNN et les spécificités liées à l’utilisation de la génétique dans cette extension. Objectifs Le projet SeDeN a été conçu pour mieux comprendre comment les parents perçoivent le dépistage néonatal élargi, ainsi que les facteurs influençant son acceptation. Pour cela, plusieurs aspects ont été étudiés : 1. Comprendre l’acceptabilité parentale - Dans quelle mesure les parents sont-ils favorables à un dépistage élargi ? - Quels sont leurs freins et leurs motivations ? - Les parents sont-ils favorables à un dépistage basé sur la génétique dès la naissance ? - Quelles sont leurs attentes et leurs craintes vis-à-vis de ces analyses ? 2. Identifier les critères d’acceptabilité des maladies dépistées - Les parents jugent-ils que toutes les maladies doivent être dépistées ? - Quels sont les critères les plus importants pour eux : la possibilité de traitement, l’âge d’apparition des symptômes, ou encore la gravité de la maladie ? 3. Évaluer l’impact psychologique et éthique - Quels sont les impacts émotionnels d’un diagnostic précoce sur les parents ? - Les parents vivent-ils différemment la réception d’un résultat génétique pour leur enfant à la naissance ? - Quelles sont les préoccupations éthiques soulevées par un dépistage basé sur la génétique ? 4. Améliorer les modalités d’information et d’accompagnement - Quels sont les meilleurs moyens d’informer les parents sur ces nouvelles pratiques ? - Comment assurer un accompagnement adapté en cas de résultat positif ? Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport de mi parcours 18 Pour répondre à ces questions, l’étude a interrogé près de 1 700 parents à travers des questionnaires et des entretiens. Les participants comprenaient des parents ayant récemment eu un enfant, ainsi que des parents confrontés à des maladies rares, permettant ainsi d’explorer des perspectives variées. Intérêt social des résultats obtenus Les résultats de SeDeN apportent des éléments essentiels pour orienter les décisions de santé publique sur l’extension du dépistage néonatal. Ils révèlent plusieurs enseignements majeurs qui pourraient guider l’évolution des pratiques. 1. Une acceptabilité globalement positive, mais conditionnée - Une large majorité de parents se montrent favorables à un dépistage élargi, à condition que celui-ci concerne des maladies pouvant être prises en charge. - Certains expriment des réserves lorsque le dépistage concerne des maladies pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement. 2. L’importance d’une information claire et d’un accompagnement adapté - Une majorité de parents exprime le besoin d’être informée avant la naissance sur les enjeux du dépistage néonatal (et son extension) pour pouvoir prendre une décision éclairée. - Les résultats montrent que les parents préfèrent un accompagnement personnalisé, avec la possibilité d’échanger avec un professionnel de santé plutôt que de recevoir uniquement une documentation écrite. 3. Des préoccupations éthiques à ne pas négliger - L’idée d’un dépistage élargi est perçue comme positive, mais certains parents en population générale s’inquiètent de l’impact émotionnel d’un diagnostic précoce. - L’incertitude des résultats (faux positifs et faux négatifs) est un facteur important influençant l’acceptabilité. 4. Vers un dépistage mieux encadré et plus éthique - Les résultats de SeDeN suggèrent que l’extension du dépistage néonatal pourrait être bénéfique, à condition d’être accompagnée de mesures adaptées pour garantir une information claire et un suivi personnalisé. - Ces travaux contribuent aux réflexions des autorités de santé et des experts en génétique pour construire un modèle de dépistage qui soit éthique, acceptable et bénéfique pour les familles. En conclusion, l’étude SeDeN apporte des éléments essentiels pour guider les décisions futures sur l’extension du dépistage néonatal en France Elle souligne l’importance d’une information claire, d’un accompagnement adapté et d’une réflexion approfondie sur les implications éthiques des nouvelles technologies. Grâce à ces résultats, les professionnels de santé et les décideurs disposent d’une base solide pour améliorer les pratiques et proposer un dépistage mieux adapté aux attentes des parents.	Sciences humaines et sociales 10
2023	Elise RICADAT	Paris	Vaincre la Mucoviscidose		Drépanocytose, Mucosviscidose	Enjeux psychosociaux des nouveaux traitements pour la Mucoviscidose et la Drépanocytose	L'Institut La Personne en Médecine (ILPEM), avec le soutien du CERMES 3 (UMR 8211), souhaite soumettre un projet de recherche sur l'expérience psychosociale des patients ayant reçu un traitement innovant et récent de deux maladies rares : les cellules souches hématopoïétiques allogéniques pour les adolescents et jeunes adultes atteints de drépanocytose et les modulateurs de CFTR pour les adultes atteints de mucoviscidose. Il s'inscrit dans un contexte de fortes innovations thérapeutiques qui ont permis d'importants progrès au niveau de l'expression symptomatique de ces deux maladies, ainsi que des changements significatifs en termes d'approche et de résultat thérapeutique. Leurs effets sur le vécu individuel, psychique et social de la maladie sont encore très peu documentés du fait de leur caractère récent. Un paradoxe commun aux deux pathologies, bien que très différentes, émerge en particulier : s'ils conduisent indéniablement à une nette amélioration des symptômes d'un point de vue médical, voire à une guérison dans le cas de la drépanocytose, ils semblent provoquer un malaise psychique et identitaire accru chez certains patients. Ce projet exploratoire de 18 mois vise à mieux comprendre les expériences subjectives des patients et de leurs proches et des cliniciens et professionnels de santé afin d'améliorer l'accompagnement et la prise en charge. Par une approche qualitative, inductive, participative et interdisciplinaire, nos résultats visent à proposer des hypothèses pour mettre en évidence le paradoxe apparent produit par l'introduction de ces nouveaux traitements ; à produire des données générales sur les aspects psycho-sociaux de leurs effets ; à identifier si ces nouveaux traitements modifient la relation soignant/patient. Et in fine, créer une dynamique pluridisciplinaire et pluri-professionnelle pour construire des projets futurs plus ambitieux concernant chacune de ces deux pathologies et assurer leur faisabilité participative à plus long termes.		Sciences humaines et sociales 10
2023	Nadine PRIOA-LELOUEY	Caen	Fondation Maladies Rares		Maladies rénales rares / Polykystose rénale autosomique dominante	Évaluation de l'anxiété à la première consultation de néphrologie chez les patients atteints de polykystose rénale	La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie rare qui atteint une personne sur 2500 en Europe. L’enquête de 2015 réalisée sur les patients atteints de maladies rares, pointe l’ impact psycho-social de la maladie. Du fait de son caractère génétique, les patients atteints de PKRAD ont, la plupart du temps, par le biais du vécu de leur(s) proche(s), une connaissance de la Maladie Rénale Chronique. Ils anticipent donc de manière anxieuse leur devenir comme une malédiction. Les recommandations en néphrologie font de l’anxiété liée aux soins est un axe prioritaire de recherche. Les recherches psychologiques mettent en avant un sentiment de culpabilité lié à la transmission d'une maladie génétique et que le déni est la défense psychologique la plus courante chez les patients atteints de néphropathie héréditaire. Dans notre pratique, les patients font régulièrement état d'un évitement de la première consultation spécialisée, avec des conséquences délétères quant à la progression de la maladie. Cette première consultation dans un service spécialisé est donc une étape clé de sa prise en charge. Cette étude aura donc pour objectif d'évaluer l’anxiété lors de cette première consultation chez les patients atteints de MRC en comparaison avec ceux porteurs d’une polykystose. A moyen termes, elle permettrait d'améliorer la prise en charge de ces patients en concevant un dispositif d’accueil dédié. Cette évaluation sera quantitative (échelles de mesure de l'anxiété proposée à 390 patients MRC venant en première consultation de néphrologie au CHU de Caen). Elle sera aussi qualitative (entretien en face à face et analyse du discours et des mécanismes de protection psychologique chez 10 patients atteints de polykystose et chez 10 patients atteints d'autres néphropathies). Les résultats devraient mettre en avant un taux d’anxiété à la première consultation supérieur chez les patients polykystiques et des mécanismes de protection psychologiques plus extrêmes.		Sciences humaines et sociales 10
2023	Fabrice ANTIGNY	Paris	Fondation Maladies Rares		Pulmonary rare diseases, Cardiovascular diseases / Pulmonary hypertension		-		Recherche Translationnelle 2023
2023	Juliane ISAAC	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare head and neck malformations, Developmental anomalies and malformation syndromes / Oligodontia		-		Recherche Translationnelle 2023
2023	Fabrice ANTIGNY	Paris	AFM Téléthon		Maladies pulmonaires rares / Hypertension pulmonaire	Orai1 Ca2+ channel: a new therapeutic target in PAH	L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et toujours mortelle. L’HTAP est un fardeau économique et sanitaire mondial important et croissant, nécessitant le développement de nouvelles thérapies, car les traitements actuels ne sont pas curatifs. Une approche prometteuse consiste à contrer les effets néfastes de la dérégulation de la concentration calcique intracellulaire. Récemment, nous avons montré que l’augmentation de l'expression et de la fonction du canal calcique Orai1 dans les artères pulmonaires contribuait à la pathogenèse de l'HTAP. Nous avons démontré que Orai1 pourrait être une nouvelle option thérapeutique pour réduire l'HTAP. Notre objectif est de traiter l’HTAP en repositionnant, dans l’HTAP, un inhibiteur d'Orai1 déjà utilisé dans plusieurs essais cliniques. Nous évaluerons le bénéfice de ce candidat-médicament dans différents modèles précliniques d'HTAP. Nous attendons de ce projet la validation du candidat médicament à travers cet inhibiteur d’Orai repositionné, afin d’envisager dans un futur proche des essais cliniques dans l’HTAP. La proposition est soutenue par un rationnel fort et une grande quantité de données réalisées dans un environnement favorable (centre de référence français des hypertensions pulmonaires et INSERM U999). Nous visons à valider la pertinence de cet inhibiteur d'Orai1 comme thérapie innovante pour surmonter les limites actuelles des options de traitement de l'HTAP.		Preuves de concept thérapeutiques 2023
2023	Bénédicte CHAZAUD	Lyon	AFM Téléthon		Maladies neuro musculaires / Dystrophie Musculaire de Duchenne	Promoting regenerative inflammation to improve muscle homeostasis in Duchenne Muscular Dystrophy	Les myopathies dégénératives se caractérisent par des lésions permanentes du tissu musculaire, une inflammation chronique et une fibrose. Ces dernières sont des aspects pathologiques importants dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et représentent des obstacles à l'efficacité des thérapies géniques visant à corriger le défaut génétique à l'origine de la pathologie. Nous avons montré que, contrairement à la régénération du muscle sain, la résolution de l'inflammation est altérée dans les muscles DMD, avec la présence d'une population de macrophages pro-inflammatoires/profibrotiques. L'activation du régulateur métabolique AMPK est bénéfique en induisant la résolution de l'inflammation par les macrophages, conduisant à une amélioration de la fonction musculaire chez la souris. Ceci établit le changement inflammatoire des macrophages comme cible thérapeutique pertinente dans la DMD. Cependant, les molécules efficaces peuvent être toxiques. Notre approche consiste à cibler spécifiquement des petites molécules sur les macrophages musculaires afin d'induire l'inflammation régénérative dans le muscle DMD. Nos résultats montrent que des activateurs allostériques de l'AMPK encapsulés inhibent les propriétés des macrophages fibrotiques in vitro et in vivo dans le modèle murin DMD sans effets indésirables, établissant la preuve de concept de leur utilisation. L'objectif du projet est d'optimiser le traitement et d'améliorer l'efficacité du ciblage des macrophages musculaires.		Preuves de concept thérapeutiques 2023
2023	Gilles LAVERNY	Strasbourg	AFM Téléthon		Autosomal recessive infantile hypercalcemia, Idiopathic hypercalciuria	Consolidation of an innovative strategy for the treatment of calcitriol-mediated hypercalcemia	Des taux élevés de vitamine D bioactive (1,25D3 ou calcitriol) entraînent une hypercalcémie et, associés à de faibles taux d'hormone parathyroïdienne, sont la marque de troubles rares et réfractaires, appelés hypercalcémie médiée par le calcitriol (CMH). Les CMH ont un impact sur la croissance et induisent des dysfonctions rénales létales. Les traitements actuels sont basés sur des agents non sélectifs, peu efficaces et avec des effets secondaires importants. Il est donc urgent de développer de nouvelles thérapies. Les activités de la 1,25D3 sont relayées par son récepteur VDR. Nous avons récemment identifié un antagoniste du VDR qui normalise son activité et les niveaux de calcium sérique chez des souris intoxiquées à la 1,25D3, sans induire d'effets secondaires. Ce composé est donc un candidat médicament pour le traitement des CMH. Dans ce projet, nous visons à déterminer les activités et la fenêtre thérapeutique de cet antagoniste du VDR chez les souris Cyp24a1- et Slc34a1-nulles, deux modèles précliniques de CMH. L'efficacité de ce composé sera comparée à celle du fluconazole, un médicament utilisé hors AMM en clinique. De plus, sa stabilité hépatique et ses paramètres pharmacocinétiques seront déterminés. Parallèlement, les cliniciens des FSMR OSCAR et ORKID identifieront des patients CMH candidats pour un essai clinique. Les résultats obtenus constitueront un levier important pour convaincre des investisseurs de poursuivre le développement clinique de cette molécule.		Preuves de concept thérapeutiques 2023
2023	Peter LENTING	Paris	AFM Téléthon		Maladies hématologiques non malignes rares / Hemophilie, déficience congénitale en facteur X	Inducing albumin-mediated recycling of endogenous proteins: a novel strategy to treat quantitative deficiencies of plasma proteins	Les patients souffrant de troubles hémorragiques modérés ou mineurs sont rarement éligibles à un traitement prophylactique, malgré l'idée que des saignements mineurs fréquents ont un impact majeur sur leur qualité de vie, tant sur le plan mental que physique. Cela est particulièrement vrai pour les femmes et les jeunes filles, qui peuvent avoir des saignements menstruels abondants. Notre objectif est de proposer une nouvelle stratégie de traitement pour ces patientes, caractérisée par une simple application (sous-cutanée) à un rythme hebdomadaire ou bimensuel. Dans ce contexte, nous avons développé une plateforme thérapeutique à base de nanobodies qui permet d'élever les niveaux de protéines endogènes (qui sont réduits mais pas absents chez ces patientes) en les liant à leur propre albumine. Une étude de preuve de concept a déjà été réalisée, démontrant que l'augmentation des niveaux de facteur von Willebrand par cette approche dans un modèle de souris pour la maladie de von Willebrand de type 1 corrige la tendance hémorragique chez ces souris. Dans cette étude, nous nous concentrerons sur les troubles rares de la coagulation, en particulier l'hémophilie A, l'hémophilie B et la maladie de Stuart/la déficience en facteur X.		Preuves de concept thérapeutiques 2023
2023	Laurent SCHAEFFER	Lyon	AFM Téléthon		Maladies neuro musculaires / Dystrophie Musculaire de Duchenne	HDAC6 inhibitors to treat Duchenne Muscular Dystrophy	Contrairement aux autres histones désacétylases (HDAC), HDAC6 est strictement cytoplasmique et ne désacétyle pas les histones. Ses substrats sont des protéines cytoplasmiques telles que l’α tubuline. Nous avons récemment montré que HDAC6 réprime la signalisation TGF-β via la désacétylation de SMAD3. In vivo, nous avons montré que l'inhibition pharmacologique de HDAC6 améliore considérablement le phénotype du modèle de souris DMD (mdx) grâce à une action combinée que nous avons mis en évidence et qui porte sur l'inhibition de la signalisation TGF-β et la stabilisation des microtubules. Les inhibiteurs sélectifs de HDAC6 (HDAC6i) apportent donc des avantages supplémentaires par rapport aux inhibiteurs pan-HDACi (Osseni et al., 2022). Les modèles de souris mdx présentent un phénotype léger et récapitulent partiellement la trajectoire et la gravité de la DMD chez l’Homme. Le laboratoire de Frédéric Relaix a créé un modèle de DMD chez le rat qui reproduit fidèlement la pathologie humaine (Taglietti et al., 2022 & 2023). Avant d'envisager des essais cliniques sur des patients atteints de DMD, nous proposons de tester un candidat médicament HDAC6i prometteur dans ce modèle très pertinent. En outre, l'effet des HDAC6i sera testé sur des cellules musculaires primaires de patients atteints de DMD afin d'obtenir un premier aperçu de leurs effets bénéfiques sur les muscles humains. Dans l'ensemble, cette étude fournira une preuve de concept suffisante pour faire progresser un HDAC6i sélectif, sûr et biodisponible par voie orale en tant que traitement oral potentiel de la myopathie de Duchenne. La variabilité du fond génétique du rat DMD et l'utilisation de cellules de patients nous permettront d'aborder cette étape de translation vers les patients en mettant l'accent sur la médecine de précision.		Preuves de concept thérapeutiques 2023
2023	Xavier DEZITTER	Lille	Fondation Maladies Rares		Pulmonary rare diseases / Idiopathic Pulmonary Fibrosis	Positive modulators of P2RX7 as a therapeutic strategy in Idiopathic Pulmonary Fibrosis	La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie rare (ORPHA :2032) et chronique qui évolue progressivement vers une fibrose établie et une insuffisance respiratoire. Cette maladie dévastatrice et incurable affecte des centaines de milliers de personnes dans le monde, soulignant la nécessité de concevoir des nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons démontré qu’une molécule augmentant l’activité du récepteur purinergique P2X7, molécule dite « modulateur positif » de P2X7, pouvait conduire à un remodelage du compartiment immunitaire et améliorer la fibrose dans un modèle de fibrose chez la souris. Cette molécule établit la preuve de concept de l’utilisation des modulateurs positifs de P2X7 dans la fibrose. Cependant, les modulateurs positifs déjà décrits sont peu nombreux et peu actifs in vivo, ce qui limite leur utilisation thérapeutique. Le but de notre projet est de réaliser un criblage haut-débit de chimiothèque afin d’identifier de puissants modulateurs positifs de P2RX7, comme candidats médicaments dans la fibrose pulmonaire. Pour cela, nous avons déjà mis au point une méthode de criblage de modulateurs de P2X7 basée sur la mesure de la capacité de P2X7 à faire entrer le calcium dans les cellules. Cette méthode est basée sur une mesure de fluorescence, qui peut être réalisée à haut débit. Nous désirons désormais réaliser un criblage haut-débit de composés par la plateforme de criblage « Ariadne-Criblage », basée à l’ Institut Pasteur de Lille. Cette plateforme possède tout le matériel nécessaire pour la miniaturisation et l’ automatisation de notre test, mais également une banque de plus de 90.000 composés sélectionnés sur des critères de diversité chimique et présentant des propriétés structurales compatibles avec le développement futur d’un médicament. Parmi ces composés, nous testerons, entre autres, la chimiothèque Prestwick, constituée de médicaments déjà présents sur le marché, afin d’éventuellement repositionner pour la fibrose pulmonaire un médicament existant pour une autre pathologie. Une fois les composés modulateurs de P2R7 identifiés, notre équipe possède les connaissances et le savoir-faire pour tester et/ou optimiser ces composés, puis les tester in vivo, pour rapidement démontrer leur potentiel comme candidat médicament dans la fibrose pulmonaire.		High throughput screening / Hit to lead 2023
2023	Arnaud MONTEIL	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / CLIFAHDD syndrome	Discovering new therapies for patients with the CLIFAHDD syndrome, a sodium leak channel NALCN-Related Disease	Le syndrome CLIFAHDD (pour “Congenital contractures of the Limbs and FAce, Hypotonia, and Developmental Delay”) est une maladie génétique classifiée comme ultra-rare qui, à ce jour, touche une cinquantaine d’enfants malades recensés dans le monde. Néanmoins de nouveaux cas sont décrits régulièrement. Cette pathologie se déclare à la naissance et se caractérise par un large éventail de symptômes de sévérités variables et qui inclus des retards développementaux, des problèmes d’ apnées et de motricité, une arthrogrypose distale et une mort prématurée. Le syndrome CLIFAHDD résulte de mutations dans le gène NALCN. La protéine canal NALCN est un acteur clé pour le bon fonctionnement de plusieurs types de cellules de l’organisme, notamment les neurones et les cellules endocrines. Depuis peu on sait que les mutations qui induisent le syndrome CLIFAHDD sont des mutations qui rendent NALCN trop actif. Dans ce contexte, des médicaments susceptibles de réduire spécifiquement l’activité de NALCN représentent des pistes thérapeutiques prometteuses pour une pathologie pour laquelle aucun traitement n’existe à ce jour. Dans ce contexte, ce projet allie une équipe de chercheurs spécialisé dans l’étude de NALCN et une plateforme technologique, la plateforme ARPEGE dont l’expertise dans le criblage de molécules est reconnue internationalement. L’ objectif est de développer et mettre en place une méthode d’identification de molécules inhibitrices de la fonction de NALCN en utilisant un automate permettant de réaliser des criblages à haut-débit. L’ identification et la validation de telles molécules permettra de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients souffrant du syndrome CLIFAHDD.		High throughput screening / Hit to lead 2023
2023	Aline GHINET	Lille	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Fatal familial insomnia (FFI), Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS syndrome)	Structural optimization of pre-identified hits to obtain novel first-in-class anti-prion compounds	La maladie de Creutzfeldt-Jakob, le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker et l'insomnie familiale fatale sont des maladies neurodégénératives rares appelées encéphalopathies spongiformes. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) affecte une personne par million d’habitants par an, soit 100 à 150 cas par an en France. Les premiers symptômes de la MCJ sont souvent des troubles non spécifiques, tels que des symptômes de dépression ou d'anxiété. Ensuite, des problèmes de mémoire, d'orientation ou de langage s'installent. Ce syndrome démentiel est progressivement associé à des spasmes musculaires involontaires, des troubles de l'équilibre ou de la vision, des tremblements, et des crises d'épilepsie. La MCJ est la seule maladie humaine qui peut être soit sporadique (80 %), soit génétique (15%) soit acquise par contamination (<5%). Les cas sporadiques apparaissent en moyenne vers l'âge de 60 à 65 ans. Le syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker touche entre 1 à 10 personnes pour 100 000 000. Ce syndrome est d’origine génétique. L'insomnie familiale, qui a une prévalence <1 / 1 million, est aussi d’origine génétique. Ces maladies sont causées par un agent infectieux atypique appelé Prion. Le prion correspond à la protéine PrPC, présente chez tous les êtres humains et qui, pour des raisons encore inconnues, est capable de changer de forme dans l’espace (forme 3D). Sous cette nouvelle forme, appelée PrPSc, la protéine prion devient infectieuse et acquière la capacité de transmettre sa forme infectieuse à la protéine normale PrPC. Sous sa forme pathologique PrPSc, la protéine a aussi la capacité de former des agrégats qui sont responsables de la mort des neurones chez les patients, menant systématiquement à la mort des patients. A ce jour, les mécanismes contrôlant l'apparition et la propagation de PrPSc sont encore obscurs et aucun traitement n'est disponible pour soigner les patients atteints de maladies à prions. Il est donc essentiel de concentrer notre énergie pour identifier des composés capables d’empêcher la forme pathologique PrPSc de se propager et de détruire les neurones des patients. Lors du récent criblage in vitro de notre chimiothèque JUNIA-HEI de 3000 molécules, criblage réalisé par l'équipe du Dr. Cécile Voisset de l'université de Brest, sur les prions [PSI+] et [URE3] de la levure S. cerevisiae, des molécules ayant une activité suffisante pour les considérer comme des hits ont été identifiées. Les hits les plus prometteurs, positifs contre les prions de levure [PSI+] et [URE3], ont ensuite été testés contre le prion de mammifère PrPSc dans un test cellulaire. Nos objectifs sont d'optimiser l'activité des composés identifiés les plus prometteurs en effectuant des modulations chimiques sur le squelette de hits pré-identifiés. Ces modifications structurelles amélioreront l'affinité contre le prion de mammifère PrPSc, optimiseront la solubilité des congénères nouvellement synthétisés, amélioreront les paramètres pharmacocinétiques et généreront des relations structure- activité (SAR). Cela permettra d’obtenir un composé phare optimisé, candidat aux essais précliniques en tant que médicament anti-prion potentiel. Ce programme de recherche permettra d'identifier de nouveaux composés anti-prions et donc de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients atteints de maladies à prions pour lesquels aucune solution thérapeutique n'est actuellement disponible.		High throughput screening / Hit to lead 2023
2023	Sandrine GULBERTI	Nancy	Fondation Maladies Rares		Mucopolysaccharidoses	Towards the hit to lead stage in a new substrate reduction therapy strategy in mucopolysaccharidoses targeting the 4GalT7 glycosyltransferase	Les mucopolysaccharidoses sont des maladies génétiques rares causées par un défaut de dégradation de molécules de grande taille composées de sucres appelées mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes. N’étant pas dégradées, ces molécules s’accumulent dans les tissus, produisant des atteintes sévères au niveau des organes, notamment du cerveau, réduisant la qualité et la durée de vie des patients. Différents types de traitements ont été proposés pour certaines formes de la maladie, mais la lourdeur de leur mise en œuvre et leur coût expliquent que leur efficacité reste aujourd’ hui insuffisante pour espérer soulager les patients de façon durable. L’objectif global du projet est de développer des composés qui pourraient être à l’origine de traitements plus efficaces, en particulier en améliorant les symptômes les plus sévères de la maladie, comme ceux qui touchent le système nerveux. Nous recherchons des composés de petite taille qui bloqueraient spécifiquement une étape de la synthèse des molécules qui s’accumulent dans les tissus afin de réduire leurs effets délétères. Pour ce faire, nous avons choisi comme cible un des acteurs impliqués dans les étapes précoces du processus de synthèse de ces molécules au niveau des tissus. Dans une première étape du projet, nous avons testé plus de mille composés chimiques par rapport à leur capacité à bloquer la voie de synthèse ciblée et sélectionné une dizaine de molécules candidates. L’ activité de ces composés candidats a été confirmée dans une deuxième série de tests et a permis de sélectionner cinq molécules qui sont en cours de test dans des cellules humaines. L’identification de molécules actives permettra dans ce projet d’identifier des familles chimiques à cibler et d’optimiser leur structure pour obtenir des molécules encore plus efficaces par des approches complémentaires utilisant la chimie médicinale et la modélisation moléculaire. Les deux à trois molécules les plus actives serviront de base de travail pour proposer de nouvelles structures chimiques. Après une étude de faisabilité, ces molécules seront synthétisées par voir chimique et feront l’objet de différents tests pour évaluer leur activité biologique grâce à des modèles disponibles auprès de nos partenaires. Les meilleures molécules candidates issues de ces essais seront validées sur notre cible et dans des cellules humaines pour être finalement testées sur des cellules de patients avec pour perspective à plus long terme des essais cliniques en cas de réussite. Nous espérons que ce projet permettra de proposer une nouvelle piste de traitement des différentes formes de mucopolysaccharidoses, y compris les formes les plus sévères avec atteinte du système nerveux.		High throughput screening / Hit to lead 2023
2023	Alexis OSSENI	Lyon	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders / Duchenne muscular dystrophy	Design and development of new HDAC6 inhibitors to treat Duchenne Muscular Dystrophy	La myopathie de Duchenne (DMD) est la forme la plus courante et la plus mortelle de dystrophie musculaire. Il s'agit d'une maladie musculaire dégénérative progressive liée au chromosome X, dévastatrice et fatale, qui touche environ 1 garçon sur 3500. Cette myopathie se caractérise par une mutation du gène codant pour la dystrophine. Les muscles patients Duchenne sont caractérisés par des cycles continus de dégénérescence et de régénération, et ce processus pathologique s'accompagne d'une inflammation et d'une fibrose qui participent à la fonte musculaire fatale et à la perte de fonction des muscles squelettiques et du cœur. Malgré la caractérisation détaillée de la pathogenèse de cette myopathie et les efforts de recherche considérables, aucun remède n'est encore disponible pour les patients atteints de la myopathie du Duchenne. Des stratégies thérapeutiques basées sur les gènes, telles que le saut d'exon, la suppression des codons stop, l'administration de mini ou micro-dystrophine par le virus adéno-associé (AAV) ou l'édition de gènes par CRISPR/Cas9, sont activement étudiées pour traiter cette myopathie. Néanmoins, les glucocorticoïdes restent le traitement de référence, agissant principalement comme des médicaments anti-inflammatoires. Cependant, ces dernières années, un grand nombre de traitements pharmacologiques ont été explorés et développés pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cette myopathie. Au cours de la dernière décennie, une enzyme nommée HDAC6 a suscité un intérêt considérable en tant que cible thérapeutique potentielle pour plusieurs maladies neuromusculaires. L'inhibition pharmacologique de cette enzyme améliore fortement le phénotype des modèles murin de la DMD en réduisant l'atrophie musculaire, en réduisant la fibrose, en augmentant la synthèse des protéines, et en restaurant les jonctions neuromusculaires. Cependant, actuellement aucun inhibiteur de HDAC6 n'est disponible sur le marché du médicaments. Notre objectif est d'identifier, concevoir et développer de nouveaux inhibiteurs d'HDAC6 sélectifs, biodisponibles par voie orale, basé sur le meilleur inhibiteur de HDAC6 connu à ce jour : la tubastatin A. Cet inhibiteur est composé de trois domaines et notre stratégie se base sur la modification de ces 3 domaines pour identifier des composés sans propriété intellectuelle. Les résultats issus de cette étude s'avéreront donc essentiels pour ouvrir la voie au développement d'une toute nouvelle classe d'inhibiteurs sélectifs de HDAC6 utilisable chez l’homme qui n'ont pas les inconvénients des anciennes classes d'inhibiteurs de HDAC développées jusqu'à présent. Nous prévoyons de proposer des candidats solides pour entrer dans des études réglementaires en vue d'initier à terme des essais cliniques chez l'homme.	La myopathie de Duchenne (DMD) est la forme la plus courante et la plus mortelle de dystrophie musculaire. Il s'agit d'une maladie musculaire dégénérative progressive liée au chromosome X, dévastatrice et fatale, qui touche environ 1 garçon sur 3500. Malgré la caractérisation détaillée de la pathogenèse de cette myopathie et les efforts de recherche considérables, aucun remède n'est encore disponible pour les patients atteints de la myopathie du Duchenne. Cependant, ces dernières années, un grand nombre de traitements pharmacologiques ont été explorés et développés pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cette myopathie. Notre objectif est d'identifier, concevoir et développer de nouveaux inhibiteurs d'HDAC6 sélectifs, biodisponibles par voie orale, basé sur le meilleur inhibiteur de HDAC6 connu à ce jour : la tubastatin A. Les résultats issus de cette étude s'avérèrent donc essentiels pour ouvrir la voie au développement d'une toute nouvelle classe d'inhibiteurs sélectifs de HDAC6 utilisable chez l’homme qui n'ont pas les inconvénients des anciennes classes d'inhibiteurs de HDAC développées jusqu'à présent.	High throughput screening / Hit to lead 2023
2023	Damien OUDIN DOGLIONI	Grenoble	Novo Nordisk		Drépanocytose	Adaptation et évaluation de la faisabilité du programme FACETS de gestion de la fatigue chez des patients adultes atteints de drépanocytose	La drépanocytose représente la maladie génétique la plus fréquente au monde. Si la douleur est la traduction la plus évidente de la maladie, la fatigue est un symptôme également très présent. Elle est le second symptôme le plus rapporté (93,6 %) après la douleur, avec 75 % des répondants ayant une fatigue importante. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cette fatigue : des facteurs propres à la maladie (p. ex. sévérité, aggravation au cours du temps, hospitalisation), des facteurs personnels (p. ex. âge, sexe) et des facteurs psychologiques. La manière dont les personnes réagissent à la fatigue sur les plans cognitif, émotionnel et comportemental joue un rôle important dans sa perpétuation ou son aggravation. De plus, la fatigue est compliquée à traiter étant donné sa nature multifactorielle. Cependant, les recommandations françaises de prise en charge de la drépanocytose ne proposent aucun accompagnement. Ce constat est surprenant puisqu’il existe pour d’autres pathologies chroniques des programmes d’aide à la gestion de la fatigue tels que le programme FACETS validé pour les personnes vivant avec la sclérose en plaques. Dans cette étude, nous visons l’adaptation de ce programme aux adultes atteints de drépanocytose et la vérification de sa faisabilité dans cette population.	La drépanocytose représente la maladie génétique la plus fréquente au monde. Si la douleur est la traduction la plus évidente de la maladie, la fatigue est un symptôme également très présent. Elle es second symptôme le plus rapporté (93,6 %) après la douleur, avec 75 % des répondants ayant une fatigue importante. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cette fatigue : des facteurs propres à la mal (p. ex. sévérité, aggravation au cours du temps, hospitalisation), des facteurs personnels (p. ex. âg sexe) et des facteurs psychologiques. La manière dont les personnes réagissent à la fatigue sur les cognitif, émotionnel et comportemental joue un rôle important dans sa perpétuation ou son aggravat De plus, la fatigue est compliquée à traiter étant donné sa nature multifactorielle. Cependant, les recommandations françaises de prise en charge de la drépanocytose ne proposent aucun accompagnement. Ce constat est surprenant puisqu’il existe pour d’autres pathologies chroniques de programmes d’aide à la gestion de la fatigue tels que le programme FACETS validé pour les person vivant avec la sclérose en plaques. Dans cette étude, nous visons l’adaptation de ce programme au adultes atteints de drépanocytose et la vérification de sa faisabilité dans cette population.	Prix Novo Nordisk 2023
2023	Régis GIET	Rennes	Fondation Les Ailes / Groupama Loire Bretagne		Encéphalopathies épileptiques et développementales (EED)	Étude fonctionnelle de TACC1, un nouveau gène impliqué dans une forme rare d’encéphalopathie développementale épileptique	Les encéphalopathies épileptiques et développementales (EED) sont un groupe d'épilepsies infantiles graves. Ces maladies sont caractérisées par un développement anormal du cerveau associé à des crises épileptiques fréquentes. L'identification d’un nouveau gène responsable d’une EED représente donc une avancée importante qui permet de mieux comprendre les mécanismes cellulaires qui causent la maladie, informer les familles sur le risque de récidive et à terme envisager une participation à des essais cliniques. Une collaboration internationale a permis la découverte d’un nouveau gène impliqué dans une EED chez une famille américaine et une famille française de la région Grand Ouest dont les enfants touchés présentent une EED résistante aux thérapies habituellement utilisées. Nous proposons d’examiner le rôle de ce nouveau gène à l’aide d’approches cellulaires couplées à de la microscopie à haute résolution. Ces études permettront une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires déficients chez ces deux familles de patients et à plus long terme d’envisager des approches thérapeutiques alternatives.		Hors AAP
2023	Fabrice LEJEUNE	Lille	ROTARY Linselle		Mucoviscidose	Approche thérapeutique combinatoire pour une correction plus efficace de certaines mutations dans la mucoviscidose	L’objectif du projet sera d’évaluer l’efficacité de combinaisons de molécules inhibitrices du NMD et de molécules activatrices de la translecture sur la correction de mutations non-sens dans un contexte de mucoviscidose.	Les mutations non-sens affectent 10% des patients atteints d'une maladie génétique et il n'existe aucun traitement pour corriger spécifiquement ces mutations qui sont très impactantes puisqu'elles conduisent très souvent à l'absence totale d'expression du gène muté. Grâce au financement de la Fondation Maladies Rares et du Rotary club de Linselles, nous avons entrepris de tester 150 000 molécules pour détecter des composés capables de corriger les mutations non-sens. Nous avons ainsi pu sélectionner 10 molécules et retenir au final 4 composés dont l'activité a été validée sur plusieurs modèles de cellules porteuses d'une mutation non-sens. Ces 4 molécules sont en cours de caractérisation pour notamment déterminer leur toxicité et leur mode d'action. Nous avons aussi pu évaluer des combinaisons de molécules afin d'optimiser l'action de ces molécules.	Hors AAP
2023	Agnès DUMAS / Hélène MELLERIO	Paris	Fondation Maladies Rares			Plateformes de transition : Comprendre les attentes des parents de jeunes porteurs de maladies rares		The transition from pediatrics to adult services is a major step in the life course of young people living with a chronic and/or rare disease. For parents, this means accompanying the young person and finding their own place in a new health system. To help parents who are very busy or socially disadvantaged, we have created 4 short videos. They are aimed at all parents concerned by the transition of care for their child with a rare disease, to support them by : - Providing information and links to existing resources, as well as legal, sociological and psychological expertise to help parents better understand and deal with the transition of a sick child into adulthood; - Providing testimonials from other parents to help them identify with the same issues and show them that the questions they ask and the difficulties they face are shared by many other parents. Four video have been performed, involving parents of young people with rare disease, patients, professionals (physicians, sociologist, coordinator of "rare disease interfiliere") : 1= "Transition, quoi, où, quand" (Transition, what, where, when) ; 2 = "Transition, la place des parents" (Transition, position of the parents) ; 3 = "Transition, projet professionnel" (Transition, professional project) ; 4= "Transition, droits et services sociaux" (Transition, rights and social services). The video will be published in september 2024.	Hors AAP
2023	Catherine BUI	Nancy	Roquette		Syndrome Ehlers Danhlos	Comprendre pour Guérir : Exploration fonctionnelle de la déficience en β1,3 galactosyltransférase 6 (B3GALT6) dans une maladie génétique rare des tissus conjonctifs	L’objectif du présent projet vise à mieux comprendre la pathogénie d’une forme rare de SED par une approche globale et pluridisciplinaire et à mettre en évidence les différentes voies biologiques ou mécanismes cellulaires affectés par ces mutations, qui pourront être des cibles pour de futurs traitements. Pour ce faire, nous proposons : (A) D’analyser et comparer les profils transcriptomiques de notre modèle cellulaire tri-dimensionnel (2) (cellules eucaryotes invalidées pour le gène B3GALT6 versus cellules contrôles) par séquençage de l’ARN ou « RNA-sequencing ». (B) D’établir et comparer les profils protéomiques de notre modèle cellulaire tri-dimensionnel (cellules eucaryotes invalidées pour le gène B3GALT6 versus cellules contrôles) par spectrométrie de masse. (C) De valider les données « omiques » générées en (1) et (2) par des études biochimiques et fonctionnelles et de réaliser une analyse intégrative de ces données pour identifier de nouveaux acteurs moléculaires et voies biologiques impliqués dans la pathogénie de cette forme rare de SED. Ainsi, l’ensemble de ces connaissances permettra d’avoir une vision globale des conséquences de la déficience de la 3GalT6 et d’identifier les voies métaboliques et mécanismes cellulaires altérés suite à cette dernière. Ce travail est nécessaire afin de mieux comprendre la symptomatologie des patients et permettra à plus long terme de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques dans un objectif de médecine personnalisée.		Hors AAP
2023	Mathieu ANHEIM	Strasbourg	Associatif (CSC)		Rare neurological diseases	Natural History and Causes of Sporadic Tardive Cerebellar Ataxia (STARAC)	-		Conjoint avec association
2023	Vincent CANTAGREL	Paris	Associatif (CSC)		Rare neurological diseases	Development of cerebellar organoids to study early developmental defects and improve disease genes and mechanisms discovery	-		Conjoint avec association
2023	Roland CHAPURLAT	Lyon	Associatif (VMOV)		Rare bone diseases	In vitro and in vivo study of the regulation of microRNAs in Osteogenesis Imperfecta, the TargetMiROI study	L’ostéogénèse imparfaite (OI) est un groupe hétérogène de maladies héréditaires rares du tissu conjonctif responsables d’atteintes matricielles osseuses et/ou extra-osseuses dont l’association et la sévérité inconstantes de ces manifestations est à l’origine d’une grande variabilité de phénotype et notamment sur la croissance. La corrélation entre la génétique et le profil phénotypique reste précaire. Ce constat laisse suggérer l’existence d’autres facteurs pouvant entrer en compte dans l’expression de ces variations génétiques notamment les microARNs (miARNs). L’implication potentielle de 19 miARNs circulants par RNA-sequencing avec, parmi eux, 2 clusters de miARNs (miR-183/96/182 et miR-25/93/106b) a pu être mise en évidence au cours de l’étude miROI que nous avons réalisée de 2019 à 2021 sur un petit effectif de patients, puis confirmée sur un plus gros effectif (50 OI versus 50 témoins) par RT-qPCR. Les miARNs mis en évidence sont déjà connus pour être impliqués dans la régulation de l’homéostasie osseuse entre autres. Résultats attendus : La meilleure compréhension de l’implication des miARNs dans la physiopathologie de la maladie pourrait amener à l’identification d’une cible pour un futur traitement de l’OI, en faisant varier le niveau d’expression ou le niveau circulant du ou des miARNs d’intérêt. Méthodes : Dans cet objectif, le projet TargetMiROI étudiera la variation des niveaux d’expression des miARNs 182, 183, 93 et 25 sur modèles in vitro (ostéoblastes non-OI murin MC3T3E1, OI murin oim+/-, human pluripotent cells) avec construction de vecteur d’expression et délétion et l’utilisation de miR-mimics ou inhibiteur afin d’analyser le profil de différenciation, et l’aspect qualitatif et quantitatif du collagène produit. Puis, sur modèle murin in vivo sains et OI (oim+/-) avec apport de miR-mimics ou inhibiteur, nous étudierons l’impact phénotypique de cette variation de miARNs sur les caractéristiques morphométriques et osseuses notamment.		Conjoint avec association
2023	Valérie CORMIER-DAIRE	Paris	Associatif (VMOV)		Rare bone diseases	Osteogenesis imperfecta and growth_Effect of ossification	Comprendre et traiter la petite taille des patients atteints d’ostéogénèse imparfaite (OI) est un challenge important. Très peu de données sur ce sujet sont disponibles dans la littérature et les biphosphonates couramment utilisés dans le traitement de l’OI ne sont pas efficaces sur la croissance. Récemment, les anticorps neutralisant anti-TGF- beta ont été proposés comme nouvelle thérapie. Cette approche repose sur des études montrant que le taux de TGF-beta libéré dans le tissu osseux est anormalement élevé chez les patients OI. Ce nouveau traitement semble prometteur car il pourra à la fois traiter le défaut de croissance et la fragilité osseuse. Cependant, aucun essai n’ a été mené chez le souriceau. Seules des données concernant la souris adulte sont disponibles. Notre étude a pour objectif d’une part d’évaluer l’effet du Fresolimimab sur la croissance chez le souriceau, d’autre part d’étudier la croissance des patients OI suivis au centre de référence des maladies osseuses rares à Necker et de rechercher une corrélation entre le variant pathogène des gènes COL1A1 et COL1A2 et le retard statural. Nous proposons de tester l’efficacité du fresolimimab chez le souriceau OI afin d’évaluer son effcicacité sur la croissance et de réaliser une étude génotype/phénotype à partir des données du centre de références des maladies osseuses rares du CHU de Necker. Cette étude aura pour objectif d’établir une corrélation entre le variant pathogène des gènes COL1A1 et COL1A2 responsable de l’OI et le retard statural. Notre projet permettra d’apporter des informations précieuses sur la croissance des enfants atteints d’OI et pourrait demontrer l’intérêt d’un traitement précoce par le Fresolimumab pour traiter à la fois la fragilité osseuse et le retard statural.		Conjoint avec association
2023	Lionel LE BOURHIS	Paris	Associatif (AMARAPE)		Rare cancers	Modulation of the immune response in peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer	Le cancer colorectal (CCR) est un véritable problème de santé publique. La carcinose péritonéale (CP) concerne entre 7 et 10% des CCR avec une survie globale à 5 ans inférieure à 50%. De nouvelles thérapies se sont développées au cours des 10 dernières années, avec notamment l’immunothérapie. Ces thérapies sont, néanmoins, peu utilisées dans le CCR car efficaces que pour les 15% de tumeurs présentant une instabilité des micro satellites. Des données récentes du laboratoire ont mis en évidence une augmentation des lymphocytes T KLRG1+ et une diminution des lymphocytes T CD103 + dans les tumeurs primaires comparé à la muqueuse saine. D’autres études ont montré la présence de lymphocytes T dans les tumeurs secondaires présentant un phénotype similaire à celui présent au sein de la tumeur primitive. L!objectif de ce projet est donc d’étudier le micro environnement tumoral de la tumeur primitive et de la métastase péritonéale et notamment le phénotype lymphocytaire. Puis de tester, ex vivo, la modulation de la voie KLRG1 dans la réponse immunitaire contre des organoïdes de tumeurs primaires ou métastatiques. L’enjeu de cette étude est, à terme, d’améliorer le pronostic de la CP d!origine colorectale par le biais de l!immunothérapie.		Conjoint avec association
2023	Véronique MONNIER	Paris	Associatif (AFAF)		Rare neurological diseases	Identification of dietary and genetic conditions leading to suppressive effects in Drosophila models of Friedreich Ataxia with GAA expansions	L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative et cardiaque causée par des expansions de répétitions GAA dans le gène FXN. Ce gène code pour la frataxine, une protéine mitochondriale régulant la biosynthèse des centres fer‐soufre, des cofacteurs de protéines intervenant dans de nombreuses fonctions biologiques essentielles. Les expansions de GAA entrainent une diminution de l'expression du gène ayant pour conséquence un déficit en centres Fe‐S. Nous avons généré chez la mouche Drosophile des modèles de l’AF appelés fh‐GAA dans lesquels des expansions GAA de différentes tailles sont insérées dans le gène fh codant pour la frataxine de Drosophile. Ces modèles récapitulent les caractéristiques de la maladie. En particulier, les mouches fh‐GAAs, porteuses d'une expansion courte de 42 GAA, présentent un niveau réduit de frataxine, une durée de vie réduite, une hypersensibilité au stress oxydatif, une activité aconitase diminuée, une dilatation du coeur, des dysfonctionnements locomoteurs sévères et une accumulation de fer dans le cerveau. Ce projet comprend deux objectifs basés sur des observations récentes faites sur ce modèle. Tout d'abord, le traitement avec un composé connu pour réduire l'absorption intestinale de fer chez les mouches augmente la durée de vie des mouches fh‐GAAs, suggérant qu’il est possible de cibler l’absorption de fer pour traiter la maladie. Notre premier objectif est d’étudier l'impact sur la progression de la maladie de régimes alimentaires visant à réduire l'absorption intestinale du fer. Deuxièmement, nous avons observé que des populations de la lignée fh‐GAAs présentent une survie accrue par rapport à la lignée initiale, avec une augmentation de plus de 2,5 fois de la durée de vie moyenne. L’étude de ces dérives naturelles constitue une opportunité unique d'identifier de nouveaux suppresseurs génétiques sur un modèle in vivo. Notre second objectif est de développer une approche de génomique fonctionnelle afin d’identifier ces suppresseurs. Nous pensons que les deux axes de ce projet fourniront des données précieuses sur les facteurs environnementaux et génétiques conduisant à des effets protecteurs dans un contexte de déficience en frataxine..		Conjoint avec association
2023	Hélène PUCCIO	Lyon	Associatif (AFAF)		Rare neurological diseases	Deciphering the neurodevelopmental component in Friedreich Ataxia	L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie rare génétique due à des mutations dans le gène de la frataxine. Chez les patients, les atteintes sont multiples, allant du système nerveux central et périphérique, au coeur et pancréas. La perte de proprioception, étant la perception de la position du corps dans l’espace, est la conséquence de la dégénérescence des neurones proprioceptifs au sein des ganglions dorsaux rachidiens. De nombreuses études issues de tissus et de cellules de patients mettent en avant une composante développementale. Notre étude a pour but de déterminer si des défauts neurodéveloppementaux pourraient fragiliser puis contribuer à la dégénérescence des neurones proprioceptifs. Connaitre le début de l’apparition des atteintes neurologiques permettrait d’ajuster les stratégies thérapeutiques pour cette pathologie		Conjoint avec association
2023	Agnès ROTIG	Paris	Associatif (AFAF)		Rare neurological diseases	Protein palmitoylation in Friedreich ataxia	L’ataxie de Friedreich est due à un déficit d’une protéine mitochondriale, la frataxine, qui permet la formation de centres fer-soufre qui vont par la suite être intégrés dans de nombreuses autres protéines de la mitochondrie mais aussi d’autres compartiments cellulaires. Le déficit en frataxine va donc conduire à un dysfonctionnement plus ou moins prononcé de nombreuses autres protéines. Nous avons identifié une nouvelle conséquence du déficit en frataxine qui explique la surcharge en fer observée dans des cellules en culture des patients. Nous avons en effet montré que trois protéines qui permettent l’entrée du fer dans la cellule ont besoin, pour être parfaitement fonctionnelle, d’être liée à un acide gras, l’acide palmitique, ce qui n’est pas le cas dans l’ataxie de Friedreich. Ces protéines sont sous-palmitoylées et ceci conduit à une surcharge en fer des cellules. Il y a sûrement de nombreuses autres protéines sous-palmitoylées et notre projet est de les identifier par des études de protéomiques afin de mieux comprendre les différentes facettes de la maladie. Nous avons aussi montré auparavant que l’artésunate, une molécule utilisée pour le traitement de la malaria et de certains cancers, permet de rétablir une palmitoylation normale de ces transporteurs du fer et de réduire la surcharge en fer. Nous avons commencé un essai de phase I/II d’étude de toxicité et d’efficacité de l’artésunate qui montre qu’il n’a aucune toxicité. La deuxième partie de notre projet est de déterminer si l’artésunate rétablit une palmitoylation normale après traitement oral. Ce projet nous permettra de mieux comprendre les conséquences du déficit en frataxine, de définir l’effet d’un traitement par artésunate et les conditions de ce traitement.		Conjoint avec association
2023	Piera SMERIGLIO	Paris	Associatif (VMOV)		Rare bone diseases	Enhancing Bone-Muscle Crosstalk in Osteogenesis Imperfecta	L'ostéogenèse imparfaite (OI) est une maladie rare du tissu conjonctif qui touche environ une personne sur 15 000. L'une des principales complications par patients est la fragilité osseuse et la perte de densité osseuse. Cependant, plusieurs études récentes ont mis en évidence des altérations spécifiques des muscles, tant au niveau de la masse que de la fonctionnalité, observé chez 80 % des patients. Malgré des progrès considérables dans la compréhension de l'OI, y compris les fondements génétiques et les voies moléculaires impliquées, les thérapies efficaces restent insaisissables. Les approches thérapeutiques actuelles se concentrent principalement sur l'amélioration de la solidité des os, mais elles négligent souvent le contexte physiologique plus large dans lequel opère l'OI. Nous pensons que les déficits de croissance de l'OI peuvent, en partie, être dus à des perturbations dans l'interaction entre le muscle et l’ os. Ces deux organes - parmi les plus grands du corps - sont d'importants régulateurs des hormones et autres protéines sécrétées, ainsi que du métabolisme de l'ensemble du corps. Les os et les muscles sont étroitement liés, bien que leurs interactions commencent à peine à être appréciées. La nature intrinsèquement interconnectée de l'os et du muscle signifie que la détérioration de la santé osseuse chez les patients entraînera naturellement une détérioration de la santé du muscle et vice versa. Notre hypothèse est qu'une meilleure compréhension de l'altération de la communication os-muscle dans l'OI pourrait permettre de découvrir des nouvelles cibles thérapeutiques. L'objectif principal de ce projet est donc d'exploiter la relation bénéfique naturelle entre la santé des os et des muscles afin d'améliorer la santé osseuse des patients atteints d'OI. Il exploite notre expertise en biologie osseuse et musculaire et en thérapeutique, ainsi que nos relations avec les cliniciens qui traitent les patients atteints d'OI, pour créer une nouvelle cartographie de l'interaction os-muscle dans l'OI.		Conjoint avec association
2023	Marc BITOUN	Paris	Associatif (PACS1)		Developmental anomalies and malformation syndromes	Rescue of phenotype in patient-derived fibroblasts by allele-specific siRNAs	-		Conjoint avec association
2023	Muriel PERRON	Paris	Associatif (BBS)		Sensory disorders (rare eye diseases and deafness)	Regenerative Therapy for Retinal Degenerative Diseases	La médecine régénérative fait référence à des approches thérapeutiques visant à remplacer (« régénérer ») des cellules endommagées afin de restaurer la fonction d’un organe malade. Ce domaine innovant en plein essor repose sur la manipulation de cellules souches endogènes. L’étude des mécanismes qui contrôlent l’activité de ces cellules constitue l’axe de recherche principal de notre équipe. Dans la rétine humaine, les cellules souches sont dormantes et donc incapables de compenser des pertes cellulaires en cas de blessure ou de maladies dégénératives. À l’inverse, les cellules souches de la rétine des amphibiens ou des poissons, sont dotées d’une incroyable capacité régénérative. Notre ambition est d’identifier des molécules capables de réveiller nos cellules souches dormantes, et ainsi de stimuler des mécanismes d’auto-réparation. Pour ce faire nous tirons profit de deux modèles animaux aux propriétés distinctes : le xénope, grenouille dotée d’exceptionnels mécanismes régénératifs, et la souris, qui comme l’Homme est incapable de régénérer spontanément sa rétine. Notre projet actuel consiste à évaluer l’impact des signaux inflammatoires sur les différentes étapes du processus régénératif. Sur la base de données préliminaires nombreuses et prometteuses, nous croyons fortement que moduler l’inflammation est essentiel à la genèse d’un microenvironnement cellulaire favorable à la régénération. Les molécules identifiées à l’issue du projet pourraient donc constituer des cibles thérapeutiques et ouvrir la voie au développement de stratégies de médecine régénérative destinées à un large spectre de patients atteints de dystrophies rétiniennes, telles que la DMLA, les rétinites pigmentaires non syndromiques ou les rétinites pigmentaires syndromiques comme celles des syndromes de Usher ou de Bardet-Biedl.		Conjoint avec association
2024	Caroline BAEZA-VELASCO	Paris	Fondation Maladies Rares	Maladies cardio-vasculaires	Syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire Syndrome de Loeys-Dietz Syndrome de Marfan	Ajustement à la maladies et besoins psychosociaux de personnes atteintes d'aorthopathies héréditaires: une étude à méthodologie mixte (APSAOR)	Introduction : Les syndromes d'Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv), Marfan (SM) et Loeys-Dietz (SLD) sont des maladies génétiques rares dont une altération du tissu conjonctif mène à des complications vasculaires sévères, notamment des anévrismes et des dissections de l’aorte. Ces évènements artériels potentiels entraînent un risque accru de décès prématuré. Les études décrivant les patients souffrant de ces aortopathies héréditaires (AH) d'un point de vue psychosocial sont presque inexistantes. En conséquence, l'impact de la maladie sur la vie quotidienne de patients ainsi que leurs besoins en termes psychosociaux restent mal connus. Objectifs : Cette étude observationnelle transversale à méthodologie mixte (quantitative et qualitative) vise à : 1) explorer l’ajustement psychosocial à la maladie de personnes atteintes d’AH (SEDv, SLD et SM) et le comparer en fonction de la pathologie. 2) explorer les facteurs sociodémographiques, cliniques et psychosociaux associés à l’ajustement à la maladie, et 3) explorer par le biais d’un entretien semi-structuré l’expérience subjective et le sens donné à la maladie ainsi que les besoins psychosociaux perçus des personnes atteintes de ces AH. Méthode : Des personnes de 18 ans et plus avec un diagnostic moléculaire de SEDv, SLD et SM seront incluses. Dans la première partie de l’étude (volet quantitatif), les participants rempliront une série d’auto-questionnaires en ligne évaluant l’ajustement à la maladie, la qualité de vie, la symptomatologie anxiodépressive, les stratégies de coping et les représentations de la maladie. Dans un deuxième temps, ils répondront à l’entretien structuré évaluant des troubles mentaux. Pour le volet qualitatif, un sous-groupe de patients sera sélectionné en fonction de la pathologie (entre 8 et 12 par pathologie) et de la disponibilité de participer à un entretien plus approfondi d’environ 40 min. Ce sous- groupe sera évalué avec un entretien semi-directif qui consiste en une série de questions ouvertes afin d’explorer le vécu de la maladie de patients et leurs besoins psychosociaux. Résultats attendus : Combler un vide dans la littérature concernant l’ajustement des personnes avec AH. Identifier des nouvelles cibles thérapeutiques pour une population sous-étudiée sur le plan psychologique et sensibiliser la communauté médicale de la nécessité de considérer les aspects psychosociaux dans la prise en charge globale des patients afin de minimiser leurs vulnérabilités potentielles.		Sciences humaines et sociales 11
2024	Hélène KANE	Rouen	Fondation Maladies Rares		Maladies hématologiques non malignes rares	Grandir et Construire son Avenir avec la Drépanocytose (GrandCAD)	Maladie génétique rare, la drépanocytose contraint de multiples façons les participations aux activités sociales, scolaires, ludiques et sportives. Dans le cadre d'une anthropologie considerant les enfants comme des acteurs sociaux ayant leurs propres raisons d'agir et élaborant des stratégies personnelles, nous proposons d'étudier comment les enfants et les adolescents souffrant de drépanocytose construisent leur vie sociale, leurs idéntités et leurs projets d'avenir. L’objectif est de questionner comment ils négocient leurs postures pour « grandir » entre des contraintes liées à la gestion de leur maladie et des attentes liées aux constructions sociales des âges. Cette recherche s’articule autour de quatre axes de questionnement : (1) les adaptations face à la maladie et aux traitements, (2) les relations familiales affectées par la maladie, (3) les activités et les relations avec les autres, (4) les perceptions de l’avenir et les projets. Une méthodologie par étude de cas sera privilégiée, combinant des observations et entretiens auprès d’une vingtaine d’enfants et adolescents et de leurs parents. Ces investigations permettront de déployer une approche biographique mettant en perspective les évolutions de la pathologie, les trajectoires de soins et les expériences corporelles et sociales ; et permettront d’identifier les étapes nécessitant des réadaptations. La spécificité de la drépanocytose conduit à aborder des situations où l’expérience de la maladie rare est configurée par des contextes de migrations, de mobilités et de relations transnationales. Ce travail permettra d’identifier et valoriser les solutions et ajustements trouvés par les plus jeunes face aux multiples difficultés qu’ils rencontrent, et par ce processus de recherche de contribuer à des améliorations de l'accompagnement et des soins proposés par les services de santé et associatives. (GrandCAD)		Sciences humaines et sociales 11
2024	Catherine GOUEDARD	Paris	Fondation Maladies Rares		Maladies hématologiques non malignes rares	Développer les capacités d'agir sur les parcours de travail et de santé avec les patient.e.s attent.e.s de la maladie de Willebrand et leurs accompagnant.e.s (DevCAP-Willebrand)	La recherche vise à documenter le vécu des personnes concernées par la maladie de Willebrand relatif à leur parcours professionnel, et plus spécifiquement le travail qu’elles engagent pour se maintenir en santé. C’est un domaine inexploré dans la littérature scientifique, alors qu’il soulève des enjeux sociaux cruciaux du point de vue des associations de malades. L’objectif est de mettre en lumière comment ces personnes composent avec les épisodes de vulnérabilité dans le travail, en relation avec la maladie, afin de rester autrices de leur devenir professionnel, et reconstruire du pouvoir d’agir malgré les épreuves. Ce travail de maintien en santé repose sur des ressources externes, offertes par l’environnement, et des ressources internes, en particulier des savoirs expérientiels, souvent implicites. L’originalité de la méthode réside dans une démarche d’accompagnement conçue dans une perspective d’ergonomie développementale. Mise en œuvre auprès d’une quinzaine de participant.e.s, cette méthode les invite à retracer leur parcours professionnel, le mettre en représentation par un instrument de réflexivité médiateur et novateur (la chronique de vulnérabilité) et en expliciter des moments significatifs et les ressources mobilisées/créées. Ce travail de biographisation et d’explicitation de l’expérience vécue, mené avec le/la chercheur.e, est l’occasion de prises de conscience, d’émergence de sens, et de développement des capacités d’agir. La mise en place de focus groups avec les participant.e.s est une nouvelle occasion de travailler l’expérience, et de développer la reconnaissance par les pairs de ressources et de savoirs expérientiels utiles pour la communauté des personnes malades. Pour celles/ceux qui les accompagnent, dans un cadre médical, professionnel ou associatif, l’analyse de la complexité de ces expériences, menée en collaboration avec les chercheur.e.s, permettra d’identifier des leviers au soutien des processus de développement pour les personnes concernées. Les résultats contribueront à élaborer, avec les partenaires, des pistes pour créer, dans les parcours de soin, un nouveau dispositif d’accompagnement en regard des transitions et bifurcations professionnelles que vivent les personnes. En développant ainsi les capacités d’agir des accompagnant.e.s, la démarche vise à promouvoir des parcours de soin capacitants pour articuler des problématiques de travail et de santé, transférables à d’autres contextes d’ accompagnement des maladies rares.		Sciences humaines et sociales 11
2024	Joanna CALDERON	Montpellier	Fondation Maladies Rares	Maladies cardio-vasculaires	Tetralogie de Fallot Dextrotransposition des gros vaisseaux Cardiopathies univentriculaires (Syndrome d'hypoplasie du cœur gauche, Ventricule à double entrée (ventricule unique), Hypoplasie isolée du ventricule droit)	Prise de décisions et comportements à risque dans les cardiopathies congénitales rares: étude pilote ancillaire QUALINEURO-REHAB Risk	Les cardiopathies congénitales (CC) complexes nécessitant une chirurgie à cœur-ouvert correspondent à environ ¼ des CC et font partie des maladies rares répertoriées sur ORPHANET, telles que la tétralogie de Fallot, la d-transposition des gros vaisseaux, ou le cœur univentriculaire. Les troubles du développement et de la santé mentale, notamment en lien avec les fonctions exécutives et la régulation émotionnelle, constituent la morbidité à long terme la plus répandue, et sans doute la plus invalidante, dans la population vivant avec une CC complexe. Les répercussions négatives sont à la fois familiales, scolaires et sociales. De façon cruciale, les problèmes de régulation émotionnelle et de prise de décision peuvent aussi augmenter leur risque en santé cardiovasculaire. A ce jour, aucune étude n’a exploré les processus psychologiques de prise de décision dans les CC et leur influence sur les comportements à risque en santé dans ces maladies rares. Il est pourtant crucial de comprendre les mécanismes sous-jacents sur le plan cognitif et psychopathologique. QUALINEURO-REHAB Risk est une étude pilote ancillaire de l’essai randomisé contrôlé QUALINEURO-REHAB (QNR) et vise à 1/ caractériser les capacités de prise de décision et les comportements à risque des adolescents et jeunes adultes âgés de 13 à 25 ans et porteurs de CC complexe par le biais d’une évaluation directe quantitative et qualitative, 2/ identifier les profils psychologiques, sur le plan exécutif (i.e., mémoire de travail, flexibilité cognitive) et émotionnel (i.e., niveaux d’anxiété, régulation des émotions) associés aux capacités de prise de décision et aux comportements à risque, et 3/ évaluer l’impact de l’intervention proposée dans notre essai randomisée contrôlée QNR sur les processus de prise de décision et de prise de risques en santé dans ce groupe. En effet, une meilleure compréhension des processus psychologiques à l’origine des comportements de risque en santé pourrait considérablement impacter l’élaboration de recommandations de prévention, vitales dans les soins des jeunes personnes porteurs de malformations cardiaques complexes. Si les résultats l’étude interventionnelle sont positifs, ils auraient des implications majeures en termes de santé publique pour l'organisation et les modalités de prise en charge des jeunes porteurs de cardiopathie.		Sciences humaines et sociales 11
2023	Catherine LEJEUNE	Dijon	RHU COSY		Syndromes d'hypercroissance	Besoins non couverts des patients atteints de syndromes hypertrophiques : regards croisés des patients, des proches-aidants et des professionnels de santé́ et médico-sociaux	Les syndromes hypertrophiques sont des affections caractérisées par des excroissances anormales et parfois associés à des retards intellectuels ou des troubles de l’apprentissage. Ils impactent la qualité de vie des patients au quotidien. Notre objectif est d’identifier les difficultés rencontrées par les patients atteints de ce syndrome. Dans ce but, des chercheurs rencontreront des patients de tout âge et présentant des atteintes contrastées et leurs proches-aidants. Ils rencontreront également des professionnels de santé et du secteur social. Ces rencontres viseront à identifier les domaines dans lesquels les patients rencontrent des difficultés (actes de vie quotidienne, accès aux activités récréatives, scolarisation, vie professionnelle, accès aux soins) et d’en comprendre les raisons. Les retombées du projet se veulent pragmatiques puisque nous nous appuierons sur les résultats pour réfléchir à des actions concrètes à mettre en place afin d’aider les patients à mieux vivre leur maladie et à s’insérer dans la société	Contexte Les syndromes hypertrophiques sont des affections caractérisées par des excroissances anormales et parfois associés à des retards intellectuels ou des troubles de l’apprentissage. Ils impactent la qualité de vie des patients au quotidien. Objectifs Notre objectif était d’identifier les difficultés rencontrées par les patients atteints de ce syndrome. Dans ce but, des chercheurs ont rencontré des patients de tous âges, présentant des atteintes contrastées, ainsi que leurs parents. Ils ont également rencontré des professionnels de santé. Ces entretiens visaient à identifier les domaines dans lesquels les patients rencontrent des difficultés (actes de vie quotidienne, accès aux activités récréatives, scolarisation, vie professionnelle, accès aux soins) et d’en comprendre les raisons. L’objectif était également d’identifier les difficultés et les besoins des parents, mais aussi ceux des professionnels de santé impliqués dans la prise en soin des patients. Les retombées du projet se voulaient pragmatiques avec l’ambition de nous appuyer sur les résultats afin de réfléchir à des actions concrètes à mettre en place afin d’aider les patients à mieux vivre leur maladie et s’insérer dans la société. Intérêt social des résultats obtenus Nos résultats ont mis en évidence des besoins importants qui appellent une réflexion générale sur la manière d’appréhender la maladie rare, d’optimiser la prise en soin et de mettre en place les moyens pour une insertion sociale plus adaptée aux habiletés et capacités des enfants. 1/pour les patients, ces besoins concernent : - l’information vis-à-vis des traitements possibles, de leurs effets secondaires et leurs effets sur le long terme afin de favoriser une décision éclairée et éviter la déception face aux résultats. - le soutien et l’accompagnement psychologique permettant de rompre l’isolement mais également d’aider les enfants et les adolescents à traverser les périodes de transition importantes de leur vie (passage vers l’adolescence et le passage à la vie adulte). - l’aménagement de la vie professionnelle et scolaire avec l’adaptation des programmes et des méthodes pédagogiques en fonction des limitations physiques et cognitives des élèves, mais également la promotion des politiques d'aménagement du temps de travail et des postes adaptés, ainsi que des dispositifs de maintien concernant le milieu professionnel. - la gestion des douleurs chroniques et de la fatigue en informant les patients et leurs parents, mais aussi les professionnels sur le recours aux techniques non pharmacologiques et en favorisant un suivi plus régulier de la gestion de la douleur par des spécialistes. 2/ les familles Les familles confrontées à une errance diagnostique pour MCAP et à une prise en charge rapide mais exigeante pour Cloves, expriment l'importance d'une reconnaissance accrue de leur rôle et d'un soutien adapté. Les démarches administratives et la recherche de dispositifs scolaires inclusifs représentent des défis quotidiens, mais illustrent aussi une quête dont l’horizon est d’offrir à leurs enfants les ressources nécessaires qui leur permettront de grandir et de s’épanouir. Enfin, l’équilibre entre vie professionnelle et accompagnement de l’enfant est une préoccupation partagée, encourageant à explorer des solutions souples pour mieux répondre à ces réalités. Appel à projets de recherche en Sciences Humaines et Sociales – Rapport final 19 3/ les professionnels Les professionnels et les familles partagent des incertitudes concernant la prise en charge cognitive, émotionnelle et comportementale des enfants porteurs du syndrome MCAP. Par ailleurs, les résultats mettent en évidence des enjeux pluridisciplinaires (pédagogiques et médicaux) et de coordination des soins qui appellent une forme de vigilance afin d’assurer une continuité dans la prise en charge des patients.	Sciences humaines et sociales - COSY
2024	Aurélie GAUCHET, Damien OUDIN DOGLIONI	Grenoble	UCB		Myasthénia gravis	Efficacité d’un programme d’ETP dans la myasthénie : étude de preuve de principe (MY-EDUC)	La myasthénie est une maladie rare de la jonction neuromusculaire atteignant une personne sur cinq mille. Elle est chronique et évolue par poussées. Sa gravité est variable, allant du handicap invisible de la fatigue à la détresse respiratoire nécessitant une prise en charge en réanimation. Le retentissement de cette maladie sur la qualité de vie est très important, et les solutions médicamenteuses seules ne suffisent pas. Or, à ce jour, il n’existe presque aucune intervention psychosociale auprès de patients atteints de myasthénie et aucune étude d’évaluation d’efficacité. En particulier, les études indiquent que la majorité des patients atteints de myasthénie souffrent d’un trouble anxieux comme une anxiété majeure, des attaques de panique ou encore une phobie. Le caractère chronique de la pathologie, la variation dans le temps des symptômes et l’imprévisibilité des poussées sont avancés comme causes principales pour cette prévalence importante de trouble anxieux. Si l’anxiété reste une comorbidité fréquente dans les maladies chroniques, dans la myasthénie, elle semble dissociée de son évolution naturelle ou de sa variation symptomatique. En plus, son traitement médicamenteux est délicat puisque certaines molécules psychoactives risquent de favoriser une poussée de la maladie. Ainsi, il semble primordial de proposer un accompagnement psychosocial spécifique. MY-EDUC vise le développement d’un programme incluant à la fois des modules d’éducation thérapeutique du patient atteint de myasthénie et des modules de gestion du stress et de l’anxiété s’appuyant sur les techniques cognitivo-comportementales (CBSM).		Prix UCB 2024
2024	Virginie ESCRIOU	Paris	Alnylam		Atteintes gastro-intestinales à éosinophiles (EGID - eosinophilic gastrointestinal disease)	Stratégies thérapeutiques à base de siRNA par administration orale	Un ARN interférent est un petit fragment d’ARN capable d’empêcher l’expression d’un gène, et donc de le rendre silencieux. Un ARN interférent peut être un médicament s’il est capable de rendre silencieux un gène dont l’expression induit une maladie. Actuellement, il existe cinq ARN interférent médicaments qui ciblent des gènes exprimés par le foie. Pour éteindre l’expression d’un gène, l’ARN interférent doit pouvoir entrer dans les cellules qui expriment ce gène. Cependant, il n’est pas capable de le faire par lui-même et il faut l’associer à un système capable de le prendre en charge et de le transporter jusqu’à son site d’action, dans la cellule. Ces systèmes sont appelés des vecteurs. Notre équipe a conçu deux types de vecteurs d’ARN interférent, qui sont capables de transporter des ARN interférents jusque dans des cellules de l’intestin après une administration par la voie orale. Cette administration peut se faire soit sous la forme d’une suspension buvable, soit sous la forme d’un comprimé à avaler. L’objectif de ce projet est d’étudier plus précisément dans quelles cellules de l’intestin les vecteurs sont capables de transporter les ARN interférents afin de déterminer s’il sera possible de proposer des ARN interférents médicaments, administrables par la voie orale, pour soigner des maladies rares qui affectent l’intestin comme la maladie de Crohn ou des maladies gastro- intestinales à éosinophiles.		Prix Alnylam Pharmaceuticals 2024
2024	Carine LE GOFF	Paris	Fondation Maladies Rares		Cardiovascular diseases / Marfan syndrome	Role of FBN1 TB5 domain in MFS	Le syndrome de Marfan est une maladie rare caractérisée par des anomalies aortiques et une grande taille. La dysplasie géléophysique est également une maladie rare mais avec un phénotype opposé, une petite taille et d'autres troubles cardiovasculaires. Dans les deux maladies, nous avons identifié des mutations dans le même gène au même endroit. Cet emplacement est appelé domaine TB5 de la fibrillin-1 (FBN1). Le but de cette étude est de comprendre comment un gène, FBN1, peut être impliqué dans deux phénotypes opposés. Dans cette étude, nous souhaitons générer un nouveau modèle murin introduisant une mutation MFS du gène FBN1 dans le génome de la souris. Ce nouveau modèle murin nous aidera à comprendre le rôle spécifique de ce domaine TB5 dans la protéine FBN1.		Models 2023
2024	Claire PUJOL	Paris	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / Hereditary Spastic Paraplegia	Tackling the complexity of mitochondrial diseases	Ce projet vise à mieux comprendre le lien entre les mitochondriales, les "centrales énergétiques" de nos cellules, et certaines maladies du cerveau. On se concentre spécifiquement sur une maladie appelée "dégénérescence spinocérébelleuse", provoquée par des changements dans un gène appelé SPG7. Cette dégénérescence peut provoquer des problèmes tels que des difficultés à marcher, des troubles de l'équilibre, des problèmes de vue, des problèmes cognitifs et des symptômes similaires à la maladie de Parkinson. L'objectif principal est de comprendre si les mitochondries ont un rôle dans les variations que l’on observe chez des patients qui ont des atteintes plus ou moins sévères alors qu’ils ont la même mutation. Pour essayer de répondre à cette question nous utilisons des approches qui combinent des expériences en laboratoire avec des modèles cellulaires et des analyses génétiques avec l’ADN des patients. Pour confirmer nos résultats nous voulons utiliser un model simple, Caenorhabditis elegans. C’est un ver microscopique sur lequel on va pouvoir tester nos hypothèses, nos candidats, et observer les effets des changements génétiques, pour mieux comprendre le mécanisme de la maladie.		Models 2023
2024	Hélène ROUMES	Bordeaux	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / GLUT1 deficiency syndrome	Development of a genetically modified rat model for the GLUT1 deficiency syndrome to evaluate a new neuroprotection strategy.	Le syndrome de déficit en GLUT1 est une maladie génétique rare qui est caractérisée par une diminution de l’apport du glucose au niveau cérébral, induisant une épilepsie résistante aux traitements, un retard de développement psychomoteur et des troubles du mouvement. Le seul traitement thérapeutique est le régime cétogène (régime pauvre en sucre et riche en graisses). Cependant, il n’est pas toléré par tous les patients. Face à l’échec de ce régime, il est nécessaire de développer de nouvelles modalités de traitement pour cette pathologie ainsi qu’un modèle expérimental pour tester leur efficacité. Le but de ce projet est de développer et caractériser un modèle de rat génétiquement modifié pour le transporteur au glucose GLUT1, qui mime au plus proche les symptômes des patients GLUT1 déficients. Ce modèle expérimental permettra de comprendre les mécanismes impliqués dans cette pathologie et de tester les différentes approches thérapeutiques. En outre, il constituera un modèle universel pour l'étude du syndrome de déficit en GLUT1 (connaissances et thérapies) et permettra ainsi de mutualiser les différentes recherches, à l'échelle mondiale, afin d'améliorer la prise en charge des patients GLUT1-DS.		Models 2023
2024	Johann BOHM	Strasbourg	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders / STAC3 disorder (formerly known as Native American Myopathy NAM)	A reliable mouse model for STAC3 disorder	La maladie liée à STAC3, anciennement connu sous le nom de myopathie amérindienne (Native American Myopathy, NAM) en raison des premières descriptions dans la tribu des Lumbee aux États-Unis, est une maladie musculaire grave avec des taux de mortalité élevés chez l'enfant et l'adolescent. Elle se caractérise notamment par une hypotonie néonatale, une faiblesse musculaire, une scoliose, un retard du développement moteur, et une susceptibilité à l'hyperthermie maligne, une réaction souvent fatale aux anesthésiant couramment utilisés. La maladie est due à des mutations du gène STAC3, codant pour un régulateur clé du couplage excitation-contraction (ECC), le mécanisme convertissant le signal nerveux en contraction musculaire. Les souris déplétées de STAC3 (KO) meurent à la naissance et ne reproduisent que partiellement la maladie humaine, ce qui exclut l'investigation des voies cellulaires impliquées, l'identification de cibles thérapeutiques et le développement de traitements. Nous proposons de générer un nouveau modèle murin portant la mutation STAC3 la plus commune, trouvée dans plus de 85% des patients. Nos résultats préliminaires dans le modèle cellulaire montrent que cette mutation implique une perte partielle de fonction réduisant fortement l'ECC, alors que les cellules STAC3 KO affichent une absence totale d’ECC. Ces données soulignent que les modèles cellulaires et souris KO ne reflètent pas la maladie humaine. Afin de minimiser le risque que la mutation commune de STAC3 provoque une mort précoce chez la souris, nous allons générer une souris de type conditionnel qui permet l’expression de la mutation à différents moments avant et après la naissance. Les souris STAC3 portant la mutation commune seront analysées de manière systématique au niveau macroscopique et microscopique. Nous suivrons la croissance et la prise de poids, évaluerons la force musculaire générale et spécifique, étudierons l’architecture musculaire et déterminerons la durée de vie. De plus, nous isolerons les fibres musculaires afin de quantifier l'activité ECC. Nous prévoyons également de tester la sensibilité des fibres aux anesthésiants pour mieux comprendre la susceptibilité à l'hyperthermie maligne, ce qui pourrait améliorer la protection des patients lors des interventions chirurgicales. La nouvelle souris STAC3 permettra de corréler les anomalies cellulaires avec le développement de la maladie et aidera à comprendre les mécanismes pathologiques moléculaires sous-jacents. Comme objectif final, nous prévoyons d'injecter le virus AAV contenant STAC3 dans le muscle et le flux sanguin des souris malades afin de déterminer le potentiel thérapeutique de cette approche qui pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques dans l’avenir.		Models 2023
2024	Maelle JOSPIN	Lyon	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / IHPRF-2 Infantile Hypotonia with Psychomotor Retardation and characteristic Facies 2	Investigating in vivo the functional repercussions of human mutations in UNC-80 – a regulatory subunit of the sodium leak channel NALCN – through a gene-editing approach in the model organism C. elegans.	UNC80 est une grande protéine principalement présente dans les neurones. Elle joue un rôle important dans l'activation des neurones en régulant un canal ionique, appelé NALCN et impliqué dans divers comportements de l'organisme, comme le sommeil, la locomotion ou le contrôle des rythmes respiratoire et circadien. Des mutations dans le gène UNC80 ont été associées à une maladie rare appelée IHPRF. Cette maladie se manifeste chez les bébés par une faiblesse musculaire, un développement lent et des caractéristiques faciales distinctives. Lorsqu'une nouvelle variation dans le gène UNC80 est découverte chez un patient atteint de troubles neuro-développementaux, il n'est pas toujours aisé de déterminer si ces variations sont responsables ou non de la maladie. Ce projet vise à utiliser un petit organisme, le nématode Caenorhabditis elegans, pour tester directement comment ces changements génétiques affectent la fonction de la protéine UNC80.		Models 2023
2024	Marion DELOUS	Lyon	Fondation Maladies Rares		Developmental anomalies and malformation syndromes / RNU4ATAC-associated diseases (Taybi-Linder syndrome, Roifman syndrome, Lowry-Wood syndrome, atypical Joubert syndrome)	GENERATION OF ‘HUMANIZED’ ZEBRAFISH MODELS TO STUDY RNU4ATAC-ASSOCIATED DISEASES	Plusieurs étapes sont nécessaires pour que nos gènes puissent s'exprimer dans les cellules de notre organisme. L'une de ces étapes s'appelle l'épissage : elle permet de débarrasser les ARN messagers de tout le matériel inutile pour ne garder que celui qui servira à la production de protéines. Notre équipe a montré en 2011 qu'un défaut d'un composant de la machinerie de l'épissage, U4atac, est responsable du syndrome de Taybi-Linder (TALS). Les patients ont hérité de leurs deux parents une mutation dans le gène de ce composant, RNU4ATAC. Cette maladie rare est d’une très grande gravité car elle entraine de nombreuses malformations dont des malformations cérébrales sévères, une déficience intellectuelle et un décès avant l'âge de 2-3 ans. Deux autres maladies neuro-développementales ont été associées au gène d’U4atac, les syndromes Roifman (RFMN) et Lowry-Wood, tous deux moins sévères. Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces syndromes et pourquoi des mutations de ce gène peuvent conduire à des pathologies différentes. Nous utilisons pour cela un modèle animal, le poisson-zèbre, qui nous permet d’étudier les différentes étapes du développement embryonnaire. Grâce à ce modèle, nous avons pu d’ores et déjà mettre en évidence que la perte de fonction transitoire de U4atac entraine la dysfonction d’un organite particulier de nos cellules, le cil primaire. Ici, notre projet repose sur la génération de lignées poisson-zèbre mutantes, dites ‘humanisées’ qui exprimeront le gène d’U4atac humain à la place de celui du poisson-zèbre. Cette stratégie permet d’induire une perte de fonction stable de U4atac, et de reproduire précisément deux mutations emblématiques de U4atac vues chez les patients TALS et RFMN. Grâce à ces modèles, nous pourrons étudier de manière approfondie la morphologie et l’activité, voire même la fonction, du cerveau de la larve de poisson-zèbre. Nous réaliserons également des analyses moléculaires pour comprendre les défauts d’épissage qui sont à l’origine des anomalies cérébrales. Ainsi, la meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques préparera le terrain pour la conduite de projets plus long terme de recherche de cibles thérapeutiques, qui seront basés sur l’utilisation des modèles poisson-zèbre générés et qui viseront à améliorer la qualité de vie des patients.		Models 2023
2024	Pascal DE SANTA BARBARA	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Rare hepato-gastroenterological diseases / Chronic intestinal pseudoobstuction; Familial visceral myopathy; Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome; Myopathic intestinal pseudoobstruction .	Generation of human-induced pluripotent stem cells-derived intestinal organoids to understand Chronic Intestinal PseudoObstruction syndrome	Le syndrome de Pseudo-Obstruction Intestinale Pédiatrique est une maladie rare et sévère entraînant une incapacité chronique de l’intestin à propulser son contenu. A ce jour, il n'existe aucun traitement, seule une nutrition artificielle (entérale ou parentérale) est proposée aux nourrissons pour assurer leur croissance, mais la morbidité reste élevée. Récemment, des mutations faux-sens hétérozygotes pathogènes du gène ACTG2, qui code pour l'Actine gamma du muscle lisse, ont été trouvées chez plus de 40% des patients, mais les mécanismes pathologiques induits par ces variants ne sont pas connus dû au manque de modèles pertinents. Notre projet vise à mettre en place des modèles organoïdes intestinaux humains pour étudier l’impact des variants ACTG2 sur la fonction des muscles lisses digestifs, afin de pouvoir à plus long terme à développer des approches pour contrecarrer l'effet délétère de ces variants.		Models 2023
2024	Susanne SCHMIDT	Montpellier	Fondation Maladies Rares		Rare neurological diseases / INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 63, WITH MACROCEPHALY	Development of hiPSC lines to study TRIO-associated neurodevelopmental disorders	Les troubles du neurodéveloppement (TND) tels que la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA) sont dus à des perturbations du développement du cerveau, qui entraînent une altération des fonctions cérébrales. Ces pathologies constituent un enjeu majeur de santé publique, car les manifestations cliniques sont assez hétérogènes et il est difficile de faire un diagnostic et de trouver un traitement adéquat, faute de connaissances des causes de ces maladies, qui sont multiples. Au laboratoire, nous travaillons sur le gène TRIO qui est essentiel pour le développement et le fonctionnement du cerveau. TRIO contrôle différentes étapes du développement neuronal, telles que la prolifération et migration des neurones, le guidage des axones et la formation des synapses. Récemment, des mutations dans le gène TRIO ont été trouvées chez des patients atteints de TNDs. Au cours de nos recherches, nous avons notamment découvert qu’en fonction de la localisation de la mutation dans le gène, les syndromes cliniques des patients sont différents. Grâce à nos travaux et ceux d’autres équipes, TRIO est maintenant considéré comme un nouveau gène à risque pour les TNDs. Il est essentiel de développer un nouveau modèle expérimental pour ces maladies, afin de comprendre comment les mutations du gène TRIO perturbent le fonctionnement du cerveau, aboutissant à ces troubles. Ainsi cela permettra d’améliorer le diagnostic des patients, le conseil médical aux patients et à leur famille, et à plus long terme envisager le développement futur de thérapies. Notre programme de recherche vise donc à développer un modèle in vitro à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) obtenues à partir de patients porteurs d’une mutation particulière dans le gène TRIO. Ce modèle permettra d'étudier l'effet de mutations hétérozygotes dans le contexte génétique du patient, et offre la possibilité d’évaluer l’effet de la mutation TRIO dans des neurones humains en culture, différenciés à partir des cellules iPS.		Models 2023
2024	Thomas HENRY	Lyon	Fondation Maladies Rares		Rare systemic and autoimmune disorders / ROSAH syndrome (Retinal dystrophy, Optic nerve oedema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine, Headache)	Development of a murine model of the rare ROSAH syndrome	Le syndrome ROSAH est une maladie génétique rare qui affecte de nombreux organes et conduit à une perte progressive de la vision, des migraines chroniques ainsi qu'un syndrome autoinflammatoire chronique. Cette maladie récemment décrite est encore très mal connue. En particulier, comment la mutation conduit à cette diversité de symptômes sur de multiples organes reste inconnu. De plus, il n'y a pas actuellement de modèles murins pertinents de la maladie ce qui est un écueil pour le développement de nouveaux médicaments. Nous proposons ici de développer un modèle murin original du syndrome ROSAH qui devrait récapituler les symptômes de la maladie, augmenter notre compréhension de la maladie et permettre de tester de nouveaux médicaments.		Models 2023
2024	Valerie DELAGUE	Marseille	Fondation Maladies Rares		Neuromuscular disorders / distal Hereditary Motor Neuropathy	New mouse model for Inherited Motor Peripheral Neuropathies and motor neuron diseases linked to mutations in VRK1	Les neuropathies héréditaires, et plus spécifiquement la maladie de Charcot-Marie-Tooth, sont des maladies neuromusculaires dans lesquelles les nerfs périphériques, qui transfèrent les informations motrices vers les muscles et les informations sensitives des extrémités vers le cerveau, sont endommagés. Bien que de nombreux gènes responsables de ces neuropathies aient été identifiés, la compréhension de la manière dont la maladie se développe reste incomplète, et il n'existe malheureusement aucun traitement efficace à ce jour. Nous avons récemment décrit des mutations dans VRK1, un nouveau gène de CMT et plus particulièrement de formes motrice de CMT, appelées dHMN. Nous avons pu modéliser la maladie grâce à l'étude de motoneurones (les neurones du système périphérique qui servent à conduire les informations pour le mouvement volontaire du cerveau vers les muscles) dérivés de cellules souches de patients (obtenues par une technique de reprogrammation de cellules du sang) et identifier plusieurs défauts dans ces motoneurones (appelés hiPSC-MN). Cela permet de comprendre comment les mutations dans le gène causent la maladie et qui sont aussi autant d'anomalies que l'on peut venir corriger par un traitement. En utilisant une stratégie de thérapie génique, qui permet d'apporter le gène normal dans les cellules mutées des patients, nous avons pu démontrer dans les hiPSC-MN, que la réexpression de la protéine VRK1 normale permet de restaurer les paramètres anormaux et faire la preuve de concept qu'un traitement par thérapie génique peut permettre de traiter la maladie. Afin d'aller plus loin dans la mise au point d'un traitement, nous avons besoin de tester ce traitement dans un modèle de souris, dans lequel nous allons invalider le gène vrk1. C'est indispensable notamment pour déterminer la voie d'injection du gène médicament, les doses à utiliser et le moment où traiter. Afin d'avoir un modèle le plus fidèle possible de la maladie humaine, nous voulons réaliser un modèle dit « knock-out conditionnel », c'est à dire pour lequel nous allons invalider le gène uniquement dans les motoneurones, et pas dans le reste des cellules du corps. Après avoir caractérisé le modèle, c'est à dire déterminé si la souris a des problèmes locomoteurs, comme les patients, et quels tests nous devons effectuer pour mesurer ces anomalies, nous testerons un traitement qui consistera à injecter dans le liquide cérébro-spinal (voie intrathécale) un vecteur (virus) qui va aller cibler les motoneurones et permettre de restaurer l'expression du gène vrk1 dans ces motoneurones knock-out pour le gène. Nous espérons que ce projet permettra de démontrer l'efficacité de ce traitement, pour peut-être envisager des traitements de ce type chez l'humain.		Models 2023
2024	François CLAUSS	Strasbourg	Fondation APICIL		Rare head and neck malformations, Developmental anomalies and malformation syndromes / Oligodonties WNT10A	Membranes bioactives pour le traitement des oligodonties WNT10A	La pathologie WNT10A est une maladie génétique rare avec des conséquences variées incluant des troubles dans l’odontogénèse et dans l’ostéogénèse. Avec une prévalence de 52% dans le cadre des dysplasies dentaires, cette pathologie représente un problème de santé publique majeur. À l’heure actuelle, les atrophies sévères de la mâchoire sont traitées par réhabilitation orale. La procédure est lourde : elles nécessitent un prélèvement osseux (par exemple au niveau de la hanche ou du crâne) puis sa réimplantation, conduisant à deux sites d’opérations chirurgicales. Les réhabilitations orales s’accompagnent donc de risques de morbidités et de douleur importantes, et ce avec des résultats peu convaincants du fait des troubles génétiques pour les patients WNT10A. La difficulté est encore supplémentaire pour le traitement chez les patients jeunes du fait de leur croissance et de leur volume osseux déjà diminué par la pathologie. Nous proposons une stratégie efficiente utilisant une membrane bioactive pour remplacer les greffes osseuses afin de régénérer l’os au niveau de la mâchoire pour une population souffrant de sévères atrophies osseuses dans le cadre de la pathologie WNT10A. En particulier, la pathologie WNT10A affecte, au niveau des oligodonties, souvent un public jeune : l’objectif principal est ainsi de répondre au besoin de réhabilitation orale, notamment pour la reconstruction de la mâchoire, via une procédure légère et peu traumatique pour ces patients, que ce soit au niveau psychologique ou physique, avec des complications et une douleur postopératoire largement diminuée par rapport aux standards actuels.		Prix Fondation APICIL 2024
2024	Julien BARC	Institut du Thorax, Nantes	Fondation Maladies Rares	Cardiovascular diseases	congenital heart block	Trio-based whole genome sequencing to search for novel causes of congenital and young-onset isolated atrioventricular block	Le bloc auriculo-ventriculaire (BAV) est une maladie qui provoque un ralentissement du rythme cardiaque. Au fur et à mesure que la maladie progresse, elle peut entraîner de la fatigue, des évanouissements et, dans certains cas, un arrêt cardiaque, ce qui nécessite un traitement par l’implantation d’un stimulateur cardiaque. La fréquence du bloc AV augmente généralement avec l'âge. Dans de rares cas, il peut toutefois survenir chez des personnes jeunes. Si l'on vous diagnostique un bloc AV, il est important d'en rechercher la cause. Certaines causes du bloc auriculo-ventriculaire chez les jeunes sont dues à des anticorps transmis par la mère, d'autres à des anomalies de la forme du cœur et d'autres encore à des mutations génétiques. L'identification de ces facteurs est importante car elle affecte directement le plan de traitement. En effet, certains blocs auriculo-ventriculaires peuvent être guéris lorsque la cause primaire est traitée, tandis que d'autres nécessitent une thérapie orale ainsi qu'un stimulateur cardiaque. Il est recommandé de procéder à des tests génétiques, en particulier chez les jeunes, car les facteurs congénitaux tels que les mutations génétiques sont considérés comme plus importants que chez les adultes. D'autre part, il existe de nombreux patients pour lesquels la cause ne peut être identifiée même après un test génétique. L'examen génétique actuel recherche des régions limitées (régions codantes : de certains ou de tous les gènes qui représentent au maximum 2% du génome) dans le génome et ne peut identifier les anomalies si la mutation se situe en dehors de la zone recherchée. Il est également difficile de savoir si la structure génétique a été modifiée de manière significative. Par conséquent, afin de couvrir l'ensemble du génome, nous prévoyons de séquencer le génome entier des patients qui développent un bloc AV à un jeune âge, mais dont la cause n'a pas encore été identifiée. Le défi de ce processus est qu'il est difficile de trouver la mutation souhaitée en raison de l'étendue de la recherche et du nombre de variants retrouvés dans la population générale. Pour surmonter ce problème, nous effectuerons en même temps des tests génétiques sur des parents qui n'ont pas de bloc AV afin de rechercher des mutations qui sont nouvelles pour le patient. Nous tirerons également parti des informations spécifiques cardiaque dont dispose notre équipe pour sélectionner et cibler les régions dont on pense qu'elles ont un impact important sur le cœur lorsque des mutations sont présentes. Pour les nouveaux gènes causaux associés au bloc AV, nous prévoyons de mener des études cellulaires pour confirmer que la mutation est bien la cause du bloc AV. Si de nouveaux gènes causaux ou des mécanismes précédemment inconnus sont découverts, ils pourraient être utilisés pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour les patients.		GenOmics 2024
2024	Michèle BERTACCHI	Institut de Biologie de Valrose (iBV), Nice	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome (BBSOAS)	Modelling the neurodevelopmental optic atrophy syndrome BBSOAS in human retinal organoids	Le Syndrome d'Atrophie Optique de Bosch-Boonstra-Schaaf est une maladie rare causée par la délétion du gène NR2F1, essentiel au développement du cerveau et des yeux. Les patients présentent des problèmes de vision, notamment une atrophie optique sévère. Actuellement, aucun modèle humain n'existe pour étudier cette maladie ou tester des traitements potentiels. Nous avons créé des structures en trois dimensions cultivées en laboratoire, appelées organoïdes, qui nous permettent de reproduire le développement précoce de l’œil et d'étudier cette maladie. Nous avons découvert que la diminution de NR2F1 entraîne des problèmes dans le développement de la rétine, notamment une réduction de la production de cellules rétiniennes et des anomalies dans les cellules ganglionnaires responsables de la formation du nerf optique. Nous proposons d'utiliser une technique de séquençage d'ARN pour mieux caractériser les différentes populations cellulaires représentées dans ces organoïdes en présence ou absence du gène NR2F1 et comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie, ce qui ouvrira des opportunités thérapeutiques pour les patients souffrant de problèmes de vision.		GenOmics 2024
2024	Marie-Christine CHABOISSIER	Institut de Biologie de Valrose (iBV), Nice	Fondation Maladies Rares	Rare endocrine disorders	46,XX ovo-testicular DSD 46,XX testicular DSD	Identification of the genetic networks leading to ovo-testicular formation and to other Disorders of Sexual Development	Les anomalies du développement sexuel (aussi connues sous le nom de différences de développement sexuel, « Differences in Sex Development », DSD) sont des maladies rares hétérogènes qui peuvent se manifester par la formation d’un appareil génital dysfonctionnel, l’infertilité ou des dérèglements hormonaux. Toutes ces maladies peuvent entraîner une détresse psychologique et sociale grave pour la personne affectée. De plus, certains patients DSD présentent un risque élevé de développer des cancers. Malgré des recherches intensives au cours des 30 dernières années, seulement environ 50% des DSD peuvent être expliquées au niveau moléculaire à ce jour. Cela souligne notre ignorance des mécanismes qui contrôlent le développement sexuel. Chez l’homme (et la souris) l’appareil génital comprend différents organes, dont les gonades qui sont les organes producteurs des cellules sexuelles ou gamètes. Les spermatozoïdes sont produits par le testicule chez l’homme (XY) et les ovocytes sont produits par les ovaires chez la femme (XX). Selon le sexe de l’embryon, différents gènes sont activés et vont permettre aux gonades de se développer en testicules chez le futur petit garçon ou en ovaires chez la petite fille, ce qui va initier tout le développement sexuel de l’individu. La compréhension du développement normal et défectueux des gonades est donc devenue une question clé de la recherche, car elle peut avoir un impact important sur les diagnostics des patients DSD. Elle peut aussi éclairer le conseil médical aux familles dans leur décision pour ou contre l’ablation des gonades de leurs enfants dans les cas où la pathologie s’accompagne d’un risque accru de développer des tumeurs gonadiques. Des mutations dans le gène RSPO1 conduisent à une DSD caractérisée par la présence de testicules ou d’ovo-testicules (des gonades contenant à la fois des tissus testiculaires et ovariens) chez des patients XX. Nous avons montré que le gène RSPO1 est essentiel pour la formation de l’ovaire dès l’initiation de ce processus, cependant son mode d’action reste méconnu. Notre projet vise à comprendre comment RSPO1 régule la formation des différents types de cellules qui composent l’ovaire, et à identifier la cascade de gènes activée par RSPO1 dans les gonades. Pour cela nous analyserons l’expression génique à l’échelle de la cellule unique dans des gonades de souris porteuses d’une mutation dans le gène codant pour RSPO1. Nos travaux apporteront de nouvelles connaissances sur le rôle de RSPO1 dans la différenciation sexuelle, et contribueront à clarifier l’origine de certaines anomalies du développement sexuel. De plus, notre analyse offre un point d'entrée pour identifier de nouveaux facteurs responsables de DSD et pourra fournir de nouveaux outils pour améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces pathologies.		GenOmics 2024
2024	Maud DE DIEULEVEULT	Institut Imagine, Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Snijders Blok-Campeau Syndrome	An episignature for the Snijders Blok-Campeau syndrome: diagnosis and pathophysiological mechanisms	Les récentes avancées technologiques en matière de séquençage ont permis d'améliorer le diagnostic des patients. Malheureusement, pour un nombre important de patients, les mutations causales restent inconnues en raison de la méconnaissance de certains variants ou séquences régulatrices. Afin d'accélérer le diagnostic et de faciliter l'identification des pathologies, de nouvelles technologies et approches sont développées. Ces dernières années et pour un certain nombre de pathologies, le paysage épigénétique a été investigué. Plus particulièrement, la cartographie de la méthylation de l’ADN, marque épigénétique très stable et qui reste la plus explorée, est possible grâce à de nombreux outils d’études déjà développés et facilement accessibles. Son pattern spécifique à chaque maladie appelé épisignature en a fait un marqueur de choix pour déterminer une carte d’identité pour chaque pathologie. Les pathologies liées à des mutations sur des régulateurs de la machinerie épigénétique (souvent associées à des troubles de la croissance et une déficience intellectuelle) sont des modèles de pathologies pertinentes pour caractériser des épisignatures spécifiques. Parmi ces pathologies, le syndrome de Snijders Blok-Campeau causé par des variants pathologiques dans le gène CHD3 reste encore inexploré. Une nouvelle cohorte européenne de 28 patients dont l’ADN est disponible au laboratoire, va être analysée sur puce EPIC Illumina. Cette analyse permettra d’identifier des régions différentiellement méthylées spécifiques du syndrome. Cette épisignature servira d’une part aide au diagnostic pour des patients en impasse diagnostique ou pour l’identification de variants de signification inconnue et d’autre part à l’identification de régions dérégulées et permettra de proposer de voies de signalisation dérégulées dans ce syndrome.		GenOmics 2024
2024	Hervé KEMPF	IMoPA / Vandœuvre-lès-Nancy	Fondation Maladies Rares	Pulmonary rare diseases	Keutel Syndrome	Identification of pathogenic pathways responsible for abnormal tracheal calcification in a mouse model of Keutel Syndrome	Le syndrome de Keutel (KS) est une maladie génétique autosomique récessive rare. Les patients atteints de ce syndrome présentent une calcification anormale de divers tissus entraînant des malformations squelettiques, des défauts cardiovasculaires et une altération de la fonction respiratoire. Le KS a été attribué à des mutations perte de fonction dans le gène codant pour la protéine matricielle Gla plus couramment appelée MGP. Les souris déficientes en MGP (Mgp-/-) qui reproduisent les caractéristiques cliniques des patients Keutel représentent un modèle crucial pour comprendre les mécanismes moléculaires responsables de l'apparition de la calcification pathologique. Sur la base de résultats récents et solides que nous avons obtenus sur la dynamique d'apparition de la calcification anormale dans les tissus trachéaux des souris Mgp-/-, nous proposons de réaliser une analyse transcriptomique à haut débit par RNA-seq d'échantillons trachéaux de souris sauvages et de souris mutantes à différents stades de progression. Notre projet permettra d'identifier les mécanismes responsables de la calcification trachéale conduisant à des complications respiratoires sévères chez les patients atteints de KS.		GenOmics 2024
2024	Wojciech KREZEL	IGBMC / Illkirch-Graffenstaden	Fondation Maladies Rares	Rare neurological diseases	microphthalmia syndromic 12	Cell-type specific mechanisms of neurodevelopmental and neurodegenerative process in MCOPS12.	L'objectif du projet est de mieux comprendre le mécanisme de MCOPS12, une maladie rare avec des symptômes neurologiques progressifs causés par des mutations ponctuelles du récepteur bêta de l'acide rétinoïque (RARb). Bien que des modèles animaux de MCOPS12 aient été générés et récapitulent fidèlement les symptômes de la maladie, le mécanisme de la pathogenèse des différents variants de RARb reste inconnu. Nos données publiées et préliminaires indiquent qu'un dysfonctionnement à la fois développemental et postnatal de RARb peut contribuer à la maladie et qu'une signalisation dopaminergique compromise contribue mais n'explique pas toute la neuropathologie de la MCOPS12. Pour répondre à ces questions, nous proposons d'effectuer des analyses RNAseq de noyaux uniques d'échantillons de cerveau provenant de séries alléliques de RARb causant la MCOPS12 chez des souris présymptomatiques et chez des souris adultes symptomatiques. Parallèlement, la détermination par snRNAseq des types de cellules dépendant de RARb chez les souris rapporteuses permettra d'identifier les principaux acteurs cellulaires et moléculaires conduisant à la physiopathologie de la MCOPS12.		GenOmics 2024
2024	Éric LETOUZÉ	CRCI2NA / Nantes	Fondation Maladies Rares	Rare systemic and autoimmune disorders	Schnitzler's Syndrome	Schnitzler’s syndrome, an autoinflammatory lymphoid disease caused by a somatic mutation? Bone marrow immunogenetic and transcriptomic analysis.	Introduction : Le syndrome de Schnitzler (SdS) est une maladie inflammatoire rare, de début tardif (50-60 ans), associant une prolifération d’un lymphocyte B dans la moelle nommé clone B, une urticaire, de la fièvre avec de l’inflammation sanguine ± des douleurs osseuses et articulaires. Il existe à l’heure actuelle un traitement efficace bloquant une molécule pro-inflammatoire, les anti-IL-1. Ce traitement coûteux est uniquement suspensif, en injection quotidienne avec une rechute à l’arrêt et un risque d’infection non négligeable. En outre, il existe un retard diagnostic important, de 5 ans en moyenne, du fait de l’absence de test diagnostic fiable, le diagnostic ne reposant que sur un ensemble de critères cliniques et biologiques. Les données de recherche actuelles suggèrent un dysfonctionnement de voies inflammatoires dans le système immunitaire inné. Pour faire le lien avec le clone lymphocytaire B mentionné plus haut, nous émettons l’hypothèse d’une mutation génétique uniquement présente dans ce clone qui stimulerait les voies inflammatoires dans les autres cellules immunitaires. Notre objectif est donc de mettre en évidence cette mutation par séquençage du génome entier de ce clone mais aussi des autres cellules de la moelle de ces patients et d’étudier son impact via l’étude de l’expression des gènes, notamment de l’inflammation, de la moelle totale des patients. Méthodes : Nous avons à disposition 5 moelles de patients avec SdS dans notre laboratoire. Les moelles de patients sont déjà triées avec une fraction de moelle totale et une fraction cellulaire très riche en clone lymphocytaire B. Nous rechercherons la mutation somatique via un WGS sur cette fraction. Nous étudierons ensuite sont impact fonctionnel en comparant les transcriptomes, c’est-à-dire l’expression des gènes dans le clone B par rapport aux autres lymphocytes B et des autres cellules immunitaires dans la moelle de patient avec SdS par rapport aux moelles de patients sans SdS. Résultats : Les résultats de ce projet devrait mettre en évidence la mutation dans le clone B médullaire et mieux comprendre les voies inflammatoires impliquées dans la maladie et. Ils devraient permettre de développer un test diagnostic génétique simple afin de confirmer ou infirmer le diagnostic de SdS et ainsi diminuer l’errance diagnostique des patients. En outre, si cette étude revient positive, elle peut ouvrir la voie à l’exploration d’autres syndromes liés à des clones B (syndrome de Clarckson…) par la même méthodologie. Conclusion : Cette étude permettra une réelle avancée dans l’évolution des connaissances sur le syndrome de Schnitzler dont la physiopathologie reste actuellement une énigme et pourront aboutir à un test diagnostic de séquençage pour confirmer/infirmer la maladie de manière fiable.		GenOmics 2024
2024	Valérie MALAN	Institut Imagine / Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Developmental Language Disorders	Genetic bases of Developmental Language Disorders	L’acquisition du langage est une des étapes fondamentales du neuro-développement de l’enfant. Les troubles du langage sont extrêmement fréquents et hétérogènes tant sur le plan clinique qu’étiologique. Les troubles spécifiques du langage oral (TSLO) correspondent à une entité clinique très spécifique de troubles du neuro-développement car ils ne s’associent à aucune autre pathologie (déficience intellectuelle (DI), trouble du spectre autistique (TSA)…). La prévalence des TSLO est estimée entre 7-8% dont 1% de formes sévères. Concernant l'étiologie des TSLO, les données sur les jumeaux monozygotes et la présence de cas familiaux suggèrent l’existence de causes génétiques. Jusqu'à récemment, la terminologie était confuse au niveau international, ce qui a entraîné une grande hétérogénéité dans les cohortes cliniques. De plus, malgré les avancées technologiques, les bases génétiques des TSLO ont été très peu étudiées. Notre projet vise à déterminer la nature et la fréquence des lésions génétiques dans une cohorte de patients atteints de TSLO sévère grâce aux technologies d’analyse chromosomique et de séquençage du génome entier. En collaboration avec le Centre Référent des Troubles du Langage et des Apprentissages de l’hôpital de Garches, 23 familles ont déjà été incluses et 15 d’entre elles ont déjà bénéficié d’explorations génétiques par séquençage Haut débit d’Exome ou de Génome. Nous avons détecté des anomalies génétiques connus pour être impliqués dans les TSA et/ou la DI. Ces observations suggèrent une possible origine commune entre ces différents troubles du neuro-développement. De plus, d’après nos résultats préliminaires, les bases génétiques des TSLO plaident en faveur d’un modèle complexe d'hérédité (oligogénique) dans les cas des familles multiplex (plusieurs individus atteints). Il est intéressant de souligner que pour un cas sporadique (seul individu atteint dans la famille), nous avons pu identifier l'un des premiers variants pathogènes dans le gène ZNF292 chez un patient atteint de TSLO, ce qui a permis de proposer un conseil génétique. Les troubles du langage représentent un problème de santé publique. Dans certains cas, le diagnostic génétique permettrait de poser un diagnostic et de proposer un conseil génétique adapté. Ces données génétiques permettraient aussi de mieux comprendre le développement normal du langage. Enfin, le démembrement génétique des TSLO et la compréhension des bases physiopathologiques associées, constituent une première étape dans l’exploration des autres « troubles dys » afin d’apporter une meilleure prise en charge chez ces enfants.		GenOmics 2024
2024	Caroline NAVA	Hôpital Universitaire Pitié Salpêtrière / Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	corpus callosum agenesis neurodevelopmental disorders	Long-read genome sequencing for children with corpus callosum agenesis and neurodevelopmental disorders, with negative prenatal exome sequencing and postnatal short-read genome sequencing	Malgré les avancées récentes de la génétique, plus de la moitié des patients avec des maladies génétiques rares n’ont pas de diagnostic. Cette situation est particulièrement préoccupante pour les familles avec de jeunes enfants ayant des troubles du neurodéveloppement et/ou des malformations congénitales. L’objectif de notre projet est de trouver le diagnostic génétique chez des enfants ayant une malformation cérébrale, l’agénésie du corps calleux, détectée lors des échographies pendant la grossesse et un trouble du neurodéveloppement après la naissance pour lesquels les techniques de génétique classiques n’ont pas permis de faire le diagnostic. Nous utiliserons une nouvelle technique d’analyse de l’ADN, appelée séquençage à longues lectures, pour identifier des variations génétiques que les autres tests ne détectent pas. Nous étudierons en parallèle l’expression des gènes pour aider à l'interprétation et à la validation des résultats. Ce projet s'inscrit dans la thématique principale de notre équipe, qui est la caractérisation de nouveaux gènes et mécanismes associés aux troubles du neurodéveloppement, en particulier lorsqu'il y a un impact pour le diagnostic prénatal, comme les anomalies du corps calleux. Cette étude pourrait aider à démontrer l'utilité de cette nouvelle technique dans le diagnostic néonatal de maladies génétiques rares, et améliorer les soins ainsi que le conseil génétique pour la famille.		GenOmics 2024
2024	Lucie PELLISSIER	Physiologie de la Reproduction et des Comportements / Tours	Fondation Maladies Rares	Rare neurological diseases	Fragile X syndrome Phelan-McDermid syndrome	SOCIALOME of Fragile X and Phelan-McDermid syndromes in mice	Les syndromes de Phelan-McDermid et de l’X fragile sont des maladies rares, génétiques neurodéveloppementales, caractérisées par des symptômes prononcés tels que des retards mentaux et de langage et des formes sévères d’autisme. Actuellement, la gestion des déficits d'interaction sociale et de communication repose largement sur des interventions comportementales, qui sont lourdes à mettre en place et dont l'efficacité demeure incertaine. Les traitements existants se concentrent principalement sur les symptômes comorbides, et les tentatives de développement de composés ciblant les symptômes sociaux ont échoué lors d'essais cliniques. La nature des cibles thérapeutiques elles-mêmes peut expliquer ces échecs. En effet, ces cibles étant largement exprimées dans le cerveau, les effets bénéfiques de ces composés peuvent avoir été amoindris par d’autres effets non désirés. L'objectif de ce projet est donc d'identifier des cibles moléculaires plus spécifiques, en élucidant les dérégulations au sein de neurones impliqués dans les syndromes de Phelan-McDermid et de l’X fragile. Pour cela, nous allons utiliser une méthodologie originale qui permettra d’identifier des cibles dans des modèles murins de ces syndromes. De manière encourageante, nos données préliminaires confirment la faisabilité de cette approche pour identifier ces cibles thérapeutiques. De plus, le projet fournira de nouvelles données quant aux mécanismes pathologiques sous-jacents de ces deux syndromes. Dans l'ensemble, ce projet apportera des ressources inestimables, stimulant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les personnes affectées par ces syndromes.		GenOmics 2024
2024	Amélie PITON	IGBMC, Illkirch-Graffenstaden	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Neurodevelopmental disorders: DYRK1A syndrome	Characterization of molecular mechanisms altered in DYRK1A syndrome, a frequent genetic form of neurodevelopemental disorder, using cerebral organoids	Des anomalies génétiques affectant le gène DYRK1A sont à l’origine d’une forme particulière de troubles du neurodéveloppement (TND). La protéine fabriquée à partir de ce gène régule, par l’ajout de groupement phosphate, de nombreuses protéines cibles et ainsi de nombreux processus cellulaires. Le rôle de DYRK1A dans le développement du cerveau a principalement été étudié chez la souris ou la mouche, mais peu de choses sont connues dans les cellules du cerveau chez l’homme. Nous avons donc développé des modèles de « mini-cerveaux » in vitro différenciés à partir de cellules porteuses ou non d’anomalies génétiques dans le gène DYRK1A. Ce projet vise à caractériser les altérations causées par ces anomalies génétiques dans ces « mini-cerveaux » à l’aide d’une technologie de séquençage sur cellule unique (single cell RNA-Seq) : nous étudierons les changements causés à la fois sur le type de cellules cérébrales obtenues (neurones, précurseurs de neurones et autres types) mais aussi sur la régulation de l’expression des autres gènes dans ces différents types de cellules. Ces résultats permettront de mieux comprendre comment des anomalies du gène DYRK1A peuvent conduire à un TND et pourront également être utilisés pour tester l’effet de molécules potentiellement thérapeutiques.		GenOmics 2024
2024	Isabel PUNZON	Ecole nationale vétérinaire d'Alfort / Maisons-Alfort	Fondation Maladies Rares	Neuromuscular disorders	Dynamin2-related Centronuclear Myopathy	Gene signature of disease and therapy, CRISPR/ Cas13 mediated, in the DNM2-related canine model of centronuclear myopathy.	Centronuclear myopathies (CNMs) are caused by mutations (errors in the DNA sequence) in three prevalent genes: MTM1, BIN1, and DNM2. The proteins encoded by these genes work together in a network that plays complementary roles in essential functions of muscle cells. Currently, there is no cure for CNMs, so innovative research is necessary to identify promising therapeutic options. We identified a DNM2 dog model that carries the most prevalent mutation found in humans and fully mimics the disease. This model offers clinical follow- up and opportunities of repeated muscle biopsies. Functional and histopathological output parameters can be used to further study the disease and evaluate the efficacy and safety of candidate therapies. Normalization of the DNM2 protein content has been shown to have a positive therapeutic effect in different mouse models of CNM. Our goal is to demonstrate the effectiveness of using the emerging CRISPR/Cas13 tool to reduce DNM2 as a treatment strategy for this group of diseases. We also want to perform a complete analysis of genomic differences between healthy and mutated muscles.		GenOmics 2024
2024	Fiona GEDEON ACHI	Université de Bordeaux / Bordeaux	Fondation Maladies Rares	Maladies hématologiques non malignes rares	Drépanocytose	Prévenir la douleur et améliorer le bien-être : l’expérience de la maladie pour les enfants atteints de drépanocytose et leur famille à Bordeaux	Notre projet de recherche examine le rôle joué par les techniques psychocorporelles et les interventions non médicamenteuses dans la prévention et la gestion de la douleur chez les enfants atteints de drépanocytose, une maladie rare du sang (Ninot 2018). En mobilisant une enquête qualitative centrée sur les patients et leurs familles, nous proposons d’évaluer la faisabilité et l’utilité du programme pédiatrique CrisALiDE-SAS au CHU de Bordeaux. Ce programme offre une prise en charge multimodale en prévention de la douleur chronique et de ses conséquences psychosociales, en proposant des interventions, telles que la méditation, les massages, et l’hypnose. En effet, près 50% des patients drépanocytaires évolueront à l’âge adulte vers un syndrome de douleur chronique, affectant durablement leur bien-être social, professionnel et affectif (Taylor et al 2009). Bien qu’elle soit la maladie génétique la plus fréquente en France (Haute Autorité de Santé 2022), la drépanocytose reste mal connue car souvent perçue comme une maladie « exotique » touchant des populations minorisées, notamment d’origine africaine, antillaise, maghrébine, moyen-orientale, ou indienne (Gernet et al 2012; Fullwilley 1998). Maladie héréditaire, la drépanocytose affecte les globules rouges, et plus spécifiquement s’accompagne d’une déformation de l’hémoglobine, la protéine responsable du transport de l’oxygène dans le corps (SOS GLOBI 2024). Chez les patients drépanocytaires, cette hémoglobine anormale peut se rigidifier et déformer les globules rouges qui, au lieu d’être ronds et souples, prennent la forme de croissant de lune, bloquant ainsi la circulation de sang et donc l’arrivée de l’oxygène aux différents organes. Ce phénomène appelé « vaso-occlusion » s’accompagne de la survenue de crises douloureuses intenses au niveau des os et des articulations, décrites par des patients comme « insoutenables » et « invivables » (Ricadat et al 2023). Dès l’enfance, les crises douloureuses dues à la maladie affectent l’insertion sociale, et notamment induit des interruptions dans le parcours scolaire et dans l'implication sociale. Plusieurs recherches suggèrent aussi que l’expérience du système de soins peut accentuer les douleurs et souffrances vécues par les patients et leurs familles à court et moyen terme (Ciribassi et al 2016; Mann 2010). Notre recherche vise donc à comprendre comment le programme CrisALiDE-SAS peut améliorer le vécu des douleurs et ainsi le bien-être des enfants et leurs familles. Il s'agira de la première recherche anthropologique sur une proposition de prise en charge préventive de la survenue d'une douleur chronique en pédiatrie en France. Dans une visée de promotion de la santé, les résultats émanant de cette recherche permettront d’augmenter le pouvoir d’agir des enfants face à leur douleur ; de soutenir les parents dans la gestion de ces souffrances, et de faire de la médiation patients-soignants afin d'améliorer l'offre de soins en prévention de la douleur.		Prix Novo Nordisk 2024
2024	Nathalie ANGEARD	Université Paris Cité / Paris	Fondation d'Entreprise IRCEM	Maladies neuromusculaires	Dystrophie Musculaire de Duchenne	Entraînement de la Prise de Perspective chez l’enfant atteint de la Dystrophie Musculaire de Duchenne : Apports de nouveaux outils écologiques, éducatifs et en Réalité Virtuelle	La DMD est une pathologie génétique pédiatrique rare affectant les muscles et le système nerveux central. Outre une dégénérescence musculaire progressive, la DMD engendre des troubles cognitifs, exécutifs, comportementaux et de cognition sociale (Angeard, 2021 ; Mennetrey et al., 2020). Cette symptomatologie, associées fréquemment à des comorbidités telles que le TDA/H, TSA, TOC, impacte la qualité de vie et des relations sociales ainsi que l’autonomie de ces patients (Powell & Carlton, 2022). Les études neuropsychologiques sur la DMD relatent des difficultés langagières et exécutives impactant négativement les apprentissages scolaires et la réalisation autonome des activités quotidiennes ont été trouvées (Chieffo et al., 2022 ; Fee et al., 2018 ; Mennetrey et al., 2020). De plus, étant donné leurs difficultés motrices et la limitation de leurs déplacements, les enfants DMD seraient moins exposés aux expériences sociales et, par conséquent, plus enclins à l’isolement (Garcia et al., 2023). Il apparaît donc primordial de proposer des prises en charge précoces ciblant les fonctions fragilisées en impliquant les familles pour favoriser un transfert vers les activités de la vie quotidienne. A notre connaissance, aucun programme de remédiation n’a été proposé aux enfants DMD. C’est la raison pour laquelle nous avons proposons de développer le projet PP-DMD, une étude interventionnelle innovante à visée de remédiation sociocognitive et émotionnelle, qui se centrera sur la Prise de Perspective, pierre angulaire du développement des Théories de l’Esprit (TdE) et des relations sociales. Notre objectif principal est de proposer un entraînement écologique et ludique, nommé « PP-TRAINING » avec 6 séances reparties sur 3 semaines, à des garçons atteints de DMD âgés de 5 à 12 ans et à des sujets contrôles appariés en âge, et de tester l’effet de celui-ci sur leurs performances en TdE et en autonomie après intervention. Nous souhaitons également évaluer les bénéfices sur la qualité de vie et les relations interpersonnelles à l’école et au sein de la famille. L’objectif secondaire est de proposer, en complément, une intervention éducative en impliquant les parents (PP-HOME). S’inspirant du design classique des études d’entraînement chez l’enfant, ce projet vise à réaliser une évaluation initiale des capacités de PP avec l’outil écologique PP-DEV (Ghimp et al., 2023) et des capacités en TdE avec l’épreuve en Réalité Virtuelle (TOM- REV) (Doulou et al., 2021). Des mesures complémentaires des FE dans la vie quotidienne, de la qualité de vie et de l’inclusion sociale seront proposées via des questionnaires. A l’issue de cette étude, nous devrions disposer d’un protocole d’entrainement axé sur la PP ayant démontré son efficacité dans l’amélioration des capacités de mentalisation et de la qualité de vie et des relations interpersonnelles auprès des enfants avec DMD.		FE IRCEM 2024
2024	Anne-Sophie BONNET	Université de Lorraine (UL)	Fondation d'Entreprise IRCEM	Autres maladies rares	Agénésie dentaire	Agénésie des deuxièmes prémolaires mandibulaires : le bridge collé cantilever, une solution d'avenir ?	Contexte : Les agénésies dentaires correspondent à l’absence de développement d’une ou plusieurs dents. En Europe, la prévalence est de 4,34 %. Les agénésies peuvent être isolées ou syndromiques et entraînent des conséquences esthétiques et fonctionnelles dans les deux cas. En dehors des dents de sagesse, les deuxièmes prémolaires mandibulaires sont les dents les plus atteintes (29,9%). Les traitements actuels impliquent souvent un suivi orthodontique tout au long de la croissance avec la pose d’implant dentaire lorsque la croissance alvéolaire osseuse est terminée. Les bridges collés cantilever antérieurs sont une alternative thérapeutique récente et innovante pour le remplacement des incisives avec un bon recul clinique. Ils sont moins invasifs et moins couteux que les implants dentaires et peuvent également être utilisés pour traiter des adolescents en cours de croissance. Cependant, puisque les contraintes mécaniques sont plus importantes sur les dents postérieures que sur les incisives, il est nécessaire de mettre en œuvre une démarche scientifique et clinique rigoureuse afin de tester les possibilités d’utilisation de bridges cantilever pour les dents postérieures. Objectif : Ce projet a pour but de vérifier ex vivo et in silico la viabilité des bridges collés cantilever pour le traitement des agénésies des deuxièmes prémolaires mandibulaires. Matériels et méthodes : Par le biais de simulations par éléments finis utilisant un modèle de mâchoires complet déjà existant au sein du groupe de recherche, l'objectif est d'abord d'identifier les efforts qui s'appliquent naturellement sur les dents postérieures pendant la mastication des aliments. Des essais mécaniques seront ensuite mis en œuvre en appliquant le chargement mécanique identifié précédemment sur un bridge cantilever constitué de dents artificielles puis de dents naturelles afin de tester différentes techniques de préparation des dents supports. Enfin, un modèle d'éléments finis reproduisant la configuration testée expérimentalement sera construit pour évaluer les contraintes sur le bridge, la colle et les tissus de soutiens dans des situations critiques telles que la mastication d'aliments rigides. Résultats attendus : L’étude permettra de disposer de données quantifiées sur la tenue sous chargement mécanique des bridges cantilever postérieurs pour différentes préparations de la dent support. Si le projet proposé permet de confirmer la viabilité du bridge collé cantilever postérieur pour le traitement des agénésies des deuxièmes prémolaires mandibulaires ex vivo et in silico, un PHRC multicentrique sera mené pour évaluer cliniquement le taux de survie de cette alternative aux implants dentaires sur des patients atteints d’agénésie.		FE IRCEM 2024
2024	Thomas EDOUARD	Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Toulouse / Toulouse	Fondation d'Entreprise IRCEM	Maladies cardio-vasculaires	Syndrome de Marfan et maladies associées	Amélioration de la Qualité de Vie et de l'Inclusion Sociale des Enfants et Adolescents Atteints du Syndrome de Marfan par le Suivi en Activité Physique Adaptée (APA)	Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie génétique rare caractérisée par des atteintes oculaires, cardiovasculaires et musculo-squelettiques. Dès l'enfance, le MFS entraîne un déficit en masse musculaire, qui s'aggrave à l'adolescence et au début de l'âge adulte. Les enfants et adolescents atteints de cette pathologie souffrent souvent de fatigabilité, de limitations physiques et d'une diminution de la qualité de vie. Ces symptômes ont un impact négatif sur leur vie quotidienne, leur scolarité, et leur inclusion sociale. Plusieurs études menées au Centre de Référence du syndrome de Marfan du CHU de Toulouse ont démontré une corrélation entre les capacités d'endurance et la qualité de vie chez les jeunes patients Marfan, ainsi que l’efficacité de la réhabilitation à l’effort pour améliorer leur qualité de vie. Ces résultats suggèrent que des programmes éducatifs et de réadaptation doivent être développés pour améliorer la capacité d'exercice et la qualité de vie de ces patients. Actuellement, les besoins des jeunes patients atteints de MFS ne sont pas pleinement couverts, notamment en termes de soutien à la réhabilitation à l'effort. Ce projet propose une approche innovante combinant suivi à distance et activité physique adaptée (APA) dans une démarche multidisciplinaire, structurée et personnalisée. Le programme APA, basé sur l’expérience du centre de référence Marfan du CHU de Toulouse et sur les résultats de l’étude pilote Marfan&Moves, vise à étendre le périmètre d’action au niveau national et à accroître l'impact sur la prise en charge des patients. En adoptant une approche holistique et innovante, ce projet a pour objectif d'améliorer la qualité de vie et l'inclusion sociale des enfants et adolescents atteints du syndrome de Marfan. Combinant suivi à distance, activité physique adaptée et soutien multidisciplinaire, il répond de manière efficace à des besoins actuellement non couverts, offrant ainsi des perspectives prometteuses pour les jeunes patients et leurs familles.		FE IRCEM 2024
2024	Jocelyn LAPORTE	IGBMC, Illkirch-Graffenstaden	Fondation Maladies Rares	Neuromuscular disorders	centronuclear and myotubular myopathies Charcot-Marie-T ooth peripheral neuropathies	Biomimetic peptides to cure neuromuscular diseases	Contexte : Les maladies neuromusculaires forment un groupe très hétérogène de troubles héréditaires dont la prévalence peut atteindre 1:2 500 dans le monde, impactant considérablement l'autonomie des patients et représentant un fardeau élevé pour notre système de santé. De plus, ces maladies génétiques ont un fort risque de récurrence dans les familles déjà atteintes. Les maladies neuromusculaires sont liées à des défauts de fonctionnement des nerfs périphériques envoyant le signal au muscle, des muscles squelettiques responsables de la contraction musculaire et du mouvement, ou/et de la jonction neuromusculaire connectant ces 2 tissus. Un déficit moteur est le principal signe de ces maladies. Il n'existe pas de traitement spécifique pour la plupart des maladies neuromusculaires, d'où un besoin urgent de valider des preuves de concept thérapeutiques et des molécules pour les guérir. Nous nous concentrons ici sur une cible thérapeutique que nous avons récemment identifiée pour plusieurs maladies neuromusculaires, la protéine dynamine 2 (DNM2). Il convient de noter que des mutations de DNM2 provoquent soit une neuropathie périphérique de Charcot-Marie-T ooth (CMT), soit une myopathie dite centronucléaire (CNM). Objectif : Nous proposons dans ce projet de développer des peptides biomimétiques basés sur le mode d'action de DNM2, afin de traiter la neuropathie de Charcot-Marie-T ooth et la myopathie centronucléaire liées aux mutations de DNM2. Nos criblages précédents ont identifié au moins 11 peptides candidats. Nous proposons de développer l’efficacité de ces peptides suivant plusieurs étapes in vitro, dans des cellules en culture et in vivo. Impacts attendus : La validation de peptides biomimétiques ciblant la protéine DNM2 permettra d’obtenir suffisamment de preuves de concept pour lancer un développement préclinique du produit humain à tester dans des essais cliniques.		Screening 2024
2024	Emmanuel RICHARD	Université de Bordeaux / Bordeaux	Fondation Maladies Rares	Hereditary metabolic diseases	Congenital erythropoietic porphyria (CEP) Hepatoerythropoietic porphyria (HEP) Erythropoietic protoporphyria (EPP) X-linked protoporphyria (XLPP)	Development of ALAS2 inhibitors for erythropoietic porphyrias	Les porphyries sont des maladies rares de la biosynthèse de l’hème, un constituant notamment indispensable à la production d’hémoglobine dans les globules rouges. Les anomalies d’origine génétique de cette voie métabolique conduisent à l’accumulation dans l’organisme de composés toxiques appelés porphyrines. Ces molécules sont responsables des manifestations cliniques très invalidantes observées chez les malades telles que des anomalies neurologiques, des lésions cutanées à l’exposition solaire et une anémie par destruction des globules rouges. Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes biochimiques responsables de ces maladies ont permis d’identifier une protéine enzymatique régulatrice de la biosynthèse de l’hème, l’ALA synthase ou ALAS, comme une cible thérapeutique. Les porphyries hépatiques aigües bénéficient depuis quelques années de la mise sur le marché d’un médicament innovant ciblant l’enzyme ALAS1 hépatique (Givosiran©). Les porphyries érythropoïétiques (PE) ne bénéficient actuellement d’aucun traitement médical. Les travaux récents de notre équipe ont mis en évidence le potentiel thérapeutique majeur d’une modulation de la voie de biosynthèse de l’hème par inhibition partielle de l’activité d’ALAS2 au moyen d’une carence en fer. Nous avons pu démontrer son efficacité au travers d’études préliminaires dans des modèles de souris et des patients PE. Nous avons récemment identifié des candidats moléculaires ciblant spécifiquement ALAS2 par une approche de criblage haut-débit de banque de molécules chimiques. L’objectif de ce projet est de poursuive le développement préclinique de ces candidats dans une approche de hit to lead visant à optimiser la structure chimique de ces molécules afin d’augmenter leur efficacité, leur stabilité et leurs propriétés pharmacologique avant des essais précliniques dans les modèles animaux de la maladie. Cette étape préalable à des essais cliniques chez l’homme nous permettra d’identifier les candidats médicaments les plus prometteurs.		Screening 2024
2024	Aurelie DE THONEL	Epigenetics and Cell Fate – UMR 7216 / Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Rubinstein-T aybi Syndrome	Identifying therapeutic molecules by high throughput screening for the rare neurodevelopmental disorder Rubinstein-T aybi, based on a stress-responsive pathway	Le syndrome de Rubinstein-T aybi (RSTS) affecte environ une naissance sur 100 000. Bien que RSTS soit un trouble du neurodéveloppement (TND) rare, les personnes diagnostiquées RSTS représentent une personne sur 300 dans les établissements spécialisés. Ceci souligne l’importance humaine et sociétale de trouver des solutions médicamenteuses capables d’améliorer la condition de ces personnes. Le tableau clinique est associé à une déficience intellectuelle modérée à sévère ainsi qu’à de nombreuses malformations faciales et squelettiques ou atteignant d’autres organes. La majorité des personnes atteintes sont porteuses de mutations dans les protéines CBP ou EP300 qui contrôlent l’accessibilité des gènes à la machinerie cellulaire. Elles permettent leur expression et assurent, entre autres, l’intégrité des fonctions neuronales et cognitives. Ces fonctions sont compromises lorsque CBP ou EP300 est mutée. Grâce à l’utilisation de modèles cellulaires en deux (2D) ou trois dimensions (3D, dits « organoïdes cérébraux »), nous avons mis en évidence des phénotypes pertinents pour la pathologie RSTS et capables de servir de clés de lecture dans un crible pharmacologique. Armés d’une boîte à outils composée de ces modèles neuraux et de ces clés de lecture, nous proposons, en association avec la plateforme I-Stem, de mener le crible d’une banque de 4000 composés actifs approuvés par la FDA, en phase clinique II ou III et de molécules dont la fonction et les cibles sont connues. L’une d’entre elles a d’ailleurs montré une action d’amélioration de phénotypes sur nos modèles. Notre projet possède en outre une originalité, celle d’être basé sur un trait commun entre RSTS et d’autres TND : la dérégulation d’une voie de réponse au stress, la voie HSF2 qui, de façon inattendue est nécessaire au développement du cerveau (en l’absence de stress). La voie HSF2 est ainsi dérégulée à la fois dans RSTS et dans des TND rares monogéniques tels que syndrome dit « Angelman-like » ou d’autres TND liés à des déficits intellectuels qui présentent des mutations dans le gène HSF2. Sa dérégulation est responsable en particulier de phénotypes pertinents pour les pathologies TND. Notre stratégie de crible pharmacologique a donc le potentiel de bénéficier aux personnes porteuses du RSTS CBP ou EP300, mais aussi à d’autres personnes souffrant de TND.		Screening 2024
2024	Gerard LAMBEAU	Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC) / Valbonne	Fondation Maladies Rares	Rare kidney diseases	Membranous Nephropathy (PLA2R1-associated)	High throughput screening of the Fr-PPIChem library against the CysR immunodominant epitopes targeted by autoantibodies: T owards a specific therapy in PLA2R1-associated Membranous Nephropathy?	La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une maladie autoimmune rénale rare mais grave, avec ~1 300 nouveaux cas/an en France et 10 000 en Europe. Les patients diffèrent dans l’évolution clinique et la réponse au traitement. De meilleurs outils sont nécessaires pour identifier les formes graves et optimiser les traitements. La GEM est caractérisée par une forte protéinurie. En 2009 et 2014, nous avons découvert PLA2R1 et THSD7A comme deux autoantigènes majeurs, avec des autoanticorps chez 55% et 3% des patients (NEJM 2009&2014, 2 brevets). Sur le plan clinique, ces découvertes ont un impact majeur sur la prise en charge des patients, avec la licence des brevets à une société allemande et le développement de tests commerciaux avec notre équipe. Ces tests sont disponibles sur le marché mondial et utilisés à l'hôpital pour détecter les autoanticorps (https:// www.pla2r.com). Au cours des 10 dernières années, nous avons montré que les patients ont plusieurs types d’autoanticorps anti-PLA2R1 (JASN, 2016&2018, données non publiées et 2 brevets). A l’aide d’études moléculaires, nous venons d’identifier l'épitope majeur présent dans le domaine CR et reconnu par les anticorps AbCR de tous les patients (données non publiées, brevet en cours). Notre projet vise à identifier des molécules inhibant l'interaction CR-AbCR. T echniquement, nous développerons un test rapide pour cribler un jeu de 10 314 molécules constituant la chimiothèque Fr- PPIChem. Fr-PPIChem est une chimiothèque académique dédiée au criblage des interactions protéine- protéine (PPI) (Bosc et al, ACS, 2020). Le projet sera fait en partenariat avec la plateforme CMBA de Grenoble. Après validation et optimisation des hits, les inhibiteurs identifiés pourraient devenir des candidats médicaments, à utiliser en combinaison avec des immunosuppresseurs, ce qui est le traitement actuel. Il y a deux tâches principales : 1. Nous convertirons un test (ELISA) déjà validé en test fluorescent (HTRF) miniaturisé et automatisé. Nous disposons déjà des outils moléculaires nécessaires : des domaines CR purs avec des étiquettes et des anticorps anti-CR de patients sous forme de sérum ou d’anticorps monoclonaux purs. Idéalement, le test HTRF sera mis au point dans deux formats pour cribler les molécules contre les anticorps AbCR du sérum (anti-CR polyclonaux, test pAb) et contre un anticorps monoclonal représentatif (test mAb). 2. Nous utiliserons les deux tests HTRF pour cribler la chimiothèque Fr-PPIChem. Les molécules identifiées seront classées par structure et validées par diverses méthodes transversales (essais de compétition, de modélisation structurale, analyses sur cellules humaines incluant inhibition de la liaison à PLA2R1 et cytotoxicité). Les meilleures molécules pourraient être testées in vivo dans le futur. Notre projet devrait ouvrir la voie à une thérapie innovante et personnalisée basée sur l'identification de molécules bloquant l'interaction des anticorps pathogéniques avec PLA2R1.		Screening 2024
2024	Marco PONTOGLIO	Inserm U1151, CNRS UMR8253, Université de Paris / Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	HNF1B deficiency Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT) Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease (ADTKD)	Pharmacological Therapy for a Rare Genetic Renal Disease	Résumé du projet Les facteurs de transcription spécifiquement exprimé dans les reins jouent un rôle crucial dans le développement et le fonctionnement cet organ. Des mutations entraînant une activité réduite (haplo- insuffisance) peuvent provoquer des troubles congénitaux et postnatals importants, affectant particulièrement le développement rénal. Nos découvertes récentes remettent en question l'idée traditionnelle selon laquelle certains facteurs de transcription sont toujours constitutivement actifs dans la régulation de l'expression génique. Nous avons découvert que leur activité peut être augmentée par des composés chimiques spécifiques, ce qui suggère qu'ils nécessitent une activation pour atteindre leur plein potentiel. Cette perspective ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les maladies causées par l'haplo-insuffisance de ces facteurs de transcription essentiels. Objectifs et méthodologie du projet Le projet vise à étudier les mécanismes moléculaires qui régulent l'activation de ces facteurs de transcription par certains composés. Nous explorerons comment ces composés interagissent avec les facteurs de transcription et influencent leur activité, y compris leur capacité à se lier à l'ADN et à la chromatine, ainsi que l'identification d'autres protéines et gènes impliqués dans le processus d'activation. Cette recherche pourrait considérablement améliorer notre compréhension du rôle de ces facteurs de transcription dans les processus cellulaires et de leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. En identifiant des composés qui augmentent leur activité, nous pourrions développer de nouveaux traitements pour les maladies rénales sévères et potentiellement d'autres affections impliquant des mécanismes génétiques similaires.		Screening 2024
2024	Maud FROT	Centre de Recherche en Neurosciences de Lyo, Lyon	Associatif (Algo)	Rare neurological diseases	Algodystrophie	Dance-therapy as a non-pharmacological intervention for chronic pain in adolescents	Pain and fear are two closely related negative experiences. Pain, when it becomes chronic, can itself represent a threat to patients, and fear of pain and movement are currently observed. This “kinesiophobia” can have very harmful consequences on the patient's overall quality of life and psychological state. Adolescents' heightened sensitivity to anxiety is a major risk factor for behaviors such as movement avoidance in cases of chronic pain. In these populations, it is essential to offer multidisciplinary pain management, with interventions targeting anxiety and catastrophizing, and actively involving the patient. In our project, we propose to set up and test the potential benefit of dance-therapy sessions, a technique involving the body and movement, in adolescents and young adults suffering from chronic pain with an associated high level of kinesiophobia, such as Complex Regional Pain Syndrome (Algodystrophy). We plan to compare dance therapy with two other therapeutic actions: another artistic technique not related to the body (art-therapy) and a second one, related to the body but with no art-therapeutic connotation (yoga). Patients will be recruited in the Centre d'Etude et de Traitement de la Douleur (CETD) at Lyon Neurological Hospital. If they are willing to participate, they will be assigned to one of three groups (dance therapy, art therapy or yoga), for 15 weekly one-hour sessions. Patients will be asked to complete regular questionnaires during the study, as well as at the beginning and end of each session. A "control" group will also be included composed of patients who will not take part in any art therapy or yoga sessions, but will complete the same measurement scales and questionnaires. The unique collaboration we are proposing between a dancer-choreographer/art therapist, a scientific research team and a hospital-based CETD is a major asset for the realization of this project. Such studies are not currently carried out in France, and the project we are proposing represents an important innovation in the therapeutic management of chronic pain patients, and even more so of adolescent.		Conjoint avec association
2024	Hélène DOLLFUS	Institut de Génétique Médicale d’Alsace, Strasbourg	Associatif (BBS)	Rare neurological diseases	Bardet Biedl	A pharmacological approach to alliveate retinal degeneration in Bardet-Biedl syndrome	Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is a severe autosomal recessive syndromic ciliopathy with over 24 BBS genes identified. The disease, characterized by primary cilia dysfunction, results in multisystemic manifestations such as retinal degeneration (RD) leanding to severe visual impairment, obesity, and renal dysfunction. Our research is based on both in vitro modeling, including patient fibroblast cultures, and in vivo modeling using bbs mouse models, to elucidate the pathophysiological mechanisms underlying BBS. These models have been instrumental in evaluating the therapeutic potential of gene replacement therapy and pharmacological interventions. However to date, there are no available treatments specifically targeting RD in BBS nor any other ciliopathy-related RD. A small molecule therapeutic modality is relevant to address the photoreceptor degeneration and beyond, considering the multisystemic symptomes of the disease. The primary cilium plays a crucial role in numerous signaling pathways which are considered as druggable targets. Preclinical data from our collaborators have demonstrated that compounds regulating such signaling pathways may offer an effective means of partially rescuing renal and retinal phenotypes in 2 other ciliopathy models. In this context, our investigation of a related compound in BBS cell models revealed a significant improvement in a ciliary pathway in fibroblasts derived from BBS patients (2 BBS1 and 1 BBS10). This finding suggests a promising and novel therapeutic avenue for addressing RD in BBS. To further validate the therapeutic potential of the compound, our project address: (1) a comprehensive in vitro assessment of ciliary enhancement using a representative panel of BBS patient-derived fibroblasts (including BBSOme and chaperonin-related subtypes), (2) an evaluation of systemic in vivo administration (intraperitoneal) in the Bbs10-/- mouse model, and (3) administration to the murine model Bbs1M390R/M390R. .Both models are generated and characterized for RD (ERG, OCT, and histology) in our laboratory. In conclusion, our approach aims to demonstrate the therapeutic efficacy of a specific coumpound for RD in BBS as an archetypical multisystemic ciliopathy, irrespective of specific gene/mutation subtypes.		Conjoint avec association
2024	Emeline NANDROT	Institut de la Vision, Paris	Associatif (BBS)	Rare neurological diseases	Bardet Biedl	Deciphering cilia implication in RPE functional defects in BBS-related pigmentary retinopathy (CILEPI)	Vision impairment places a serious burden on the aging society, affecting the lives of millions of people. Many retinal diseases are of genetic origin, of which over 50% are due to mutations in cilia-associated genes. This is predominately due to the fact that photoreceptor cells contain a highly specialized primary cilium, whose function is essential for vision. However, numerous other ocular cell types also display a primary cilium, such as the retinal pigment epithelium (RPE). The RPE is a monolayer of highly polarized cells located between the neural retina and the vascular choroid, which is vital for photoreceptor health and integrity. One of the most important functions of the RPE is the phagocytosis of shed photoreceptor outer segments (POS), which is essential for photoreceptor functionality. Recent studies have shown the importance of a functional primary cilium during development of the RPE, yet nothing is known about the function of ciliary proteins in mature RPE. Specifically, very little is known about the role of the ciliary BBS proteins in these mechanisms. In this study, we will investigate the role of BBS primary cilia proteins in RPE mechanisms to obtain valuable insights into ciliary signaling processes and their dysfunction during diseases processes. For this, we will examine the effect of ciliary dysfunction on RPE maturation and functionality, initially focusing on POS phagocytosis. We will generate ciliary gene and BBS gene knockout cell lines using CRISPR/Cas9 and examine POS phagocytosis as well as potential alterations in other RPE functions. In addition, ciliary and BBS mutant mouse models will be used to study potential effects in vivo via proteomic and transcriptomic screens, as well as through functional assays to support in vitro data. We hope to identify new disease mechanisms in vitro and in vivo, leading to a better understanding of how ciliary dysfunction can influence ocular disorders.		Conjoint avec association
2024	Sara ANJOMANI VIRMOUNI	Brunel University of London, London, UK	Associatif (AFAF)	Rare neurological diseases	Ataxie de Friedreich	Preclinical efficacy of targeting sphingolipid-metabolising enzymes for Friedreich’s ataxia treatment	Friedreich’s ataxia (FRDA), a form of childhood ataxia, is a rare inherited neurodegenerative disorder that affects 1 in 50,000 Caucasian. Individuals with FRDA usually present in early childhood with difficulty in walking due to poor coordination or “ataxia”. The condition progressively deteriorates, leading to the development of debilitating musculoskeletal deformities and immobility, while the majority die in early adulthood due to heart failure or associated complications. FRDA is caused by a defect (mutation) in the FRDA gene which codes for “Frataxin,” a protein which plays an essential role in mitochondria l health within the cell. A deficiency of this protein leads to disordered iron metabolism within mitochondria, leading to increased production of toxic molecules, oxidative cell stress and, ultimately, cell death. There is currently no effective therapy for FRDA. Evidences indicate that defective sphingolipid metabolism may contribute to different neurodegenerative conditions, including childhood associated Tuberous Sclerosis Complex and Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration, and Alzheimer’s disease, Huntington’s disease and Parkinson’s disease. Sphingolipid is a group of lipids important for the activity of the brain and therefore, disturbances in their metabolism can have a huge impact on brain function. We have recently found that the sphingolipid levels and their related genes are altered in FRDA mouse and human samples, which may play a critical role in the disease progression. The aim of this project is to investigate the role of key regulators of sphingolipid metabolism in FRDA and to identify potential and novel targets for the development of therapeutic strategies in this childhood disease. There is an urgent, unmet need to alleviate the suffering and prolong the lives of individuals with FRDA. We expect our research to yield novel disease targets for pharmaceutical therapy so that children with FRDA may, one day, experience long-term survival opportunities.		Conjoint avec association
2024	Richard FESTENSTEIN	Imperial College London, London, UK	Associatif (AFAF)	Rare neurological diseases	Ataxie de Friedreich	Restoring Frataxin expression and inhibiting oxidative damage in FA : safety and efficacy in hiPSC derived cardiomyocytes	There is currently no cure for the commonest inherited ataxia- Friedreich’s Ataxia (FA). Recent research has identified 1) nicotinamide as a potential radical therapy ‘switching’ the pathologically silenced Frataxin gene back on in patients and 2) the antioxidant, Omaveloxolone, which has been approved as a novel treatment in FA. This project will examine the potential synergistic effect of these treatments in FA derived human cardiomyocytes to establish pre-clinical efficacy and safety of this novel combination therapy. FA is a multisystemic disorder prominently featuring sensory neuropathy characterized by the loss of neurons in the dorsal root ganglia, leading to afferent ataxia. However, more than half of the patients succumb to cardiac dysfunction (1–4). The majority of FA cases are caused by the expansion of a DNA triplet-repeat (GAA) sequence located within the first intron of the Frataxin (FXN) gene, resulting in epigenetic gene silencing (5–7). Currently, no effective treatment is available for FA, highlighting the urgent need for a cellular model that accurately recapitulates human pathology to investigate disease mechanisms and assess drug efficacy. Existing mouse models with GAA repeats exhibit a mild phenotype, making it difficult to correlate with human disease conditions (8). While in vitro cell models, such as PBMCs and skin fibroblasts derived from FA patients, contribute to our understanding of the disease mechanism, these cell types are not pathologically affected. Advancements in human induced pluripotent stem cell (hiPSC) culture and cardiomyocyte (CM) differentiation present a promising opportunity to use hiPSC-CMs from FA patients, thereby overcoming the limitations of current models. This approach facilitates the mechanistic investigation and drug screening for FA in a pathologically relevant human cell model that contains GAA repeat-triggered heterochromatic silencing. Here, we propose to utilize hiPSC-CMs derived from FA patients to evaluate the potential of small molecules in reactivating the epigenetically silenced FXN gene and ameliorating cellular deficits associated with FA, including impaired iron-sulfur (Fe-S) cluster (ISC) biogenesis, oxidative stress response, and mitochondrial respiration. Previously, our transcriptomic analysis identified dysregulation of the mitochondrial complex I (MC1) assembly pathway in FA hiPSC-CMs. This finding aligns with heart positron emission tomography (PET) scans of FA patients, which reveal a significant reduction in MC1 density compared to healthy individuals. Antagonizing the heterochromatic silencing of FXN represents a compelling therapeutic strategy for FA. We have demonstrated that a class III histone deacetylase inhibitor (HDACi), nicotinamide, can increase FXN expression in multiple FA in vitro and ex vivo models, as well as in human (7,9). Additionally, omaveloxolone, a novel Nrf2 activator, has shown potential in reducing oxidative stress and improving mitochondrial function in FA models (10). We propose a combinatorial approach using nicotinamide and omaveloxolone to synergistically enhance FXN expression and mitigate cellular deficits in FA. It is imperative to characterize the molecular and biochemical benefits in pathogenic cells treated with these agents, alongside assessing their cardiotoxicity, to expedite the identification of an effective treatment for FA		Conjoint avec association
2024	Giancarlo IAROSSI	IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma, Italie	Associatif (AFAF)	Rare neurological diseases	Ataxie de Friedreich	Early Visual System Involvement in children and young adults with Friedreich’s Ataxia	Friedreich's ataxia (FA) is an autosomal recessive progressive cerebellar conditionthat typically begins in childhood and leads to a decrease in quality of life and life expectancy. FA includes either neurological and non- neurological symptoms. Approximately 73% of FA patients experience visual system involvement, including optic nerve sub-atrophy or atrophy and abnormal bioelectrical responses in the visual cortex. Previously, optic nerve and retina changes were explored by optical coherence tomography (OCT), but specific retinal layer-to-layer involvement remains limited so far. Retinal ganglion cells (RGCs) are known to be primarily affected, leading to reduced thickness in the macular region. Alterations in the outer retinal layers, such as the photoreceptors and pigment epithelium, have been observed histologically in human tissues and animal models, but functional studies on the outer retina are limited. Multifocal ERG (MfERG) recordings could provide useful clinical insights. Into these functional aspects. Additionally, ocular motor disfunction in FA patients has not been extensively studied, and its analysis could offer novel parameters for understanding neural circuits and disease progression. This study aims to assess the extent of visual system involvement and identify early subclinical morpho- functional retinal manifestations in a cohort of children and young adults with FA over a one-year period. Moreover, wearable video-oculography will be employed to investigate the potential impact of oculomotor function on morpho-functional assessments. Our findings may enhance the understanding of FA natural history, leading to valuable insights for early detection and treatment strategies, thereby benefiting children and wheelchair-bound individuals and paving the way for future clinical trials. Ultimately, this study aims to validate potential biomarkers and improve patient care through correlation and longitudinal analyses.		Conjoint avec association
2024	Ingrid BANOVIC	Université de Rouen, Rouen	Associatif (AFMF)		Anémie de Fanconi	Besoins, ressources et freins des grands adolescents et jeunes adultes atteints de la maladie de Fanconi dans leur autonomisation globale (existentielle et médicale) : un état des lieux			Conjoint avec association
2024	Alessandro PORROVECCHIO	Université d'Artois, Lille	Associatif (Dospital)	Neuromuscular disorders	Myasthénie congénitale	Liens brisés, liens renforcés (LIBRIS) : Naviguer dans les défis psycho-sociaux de la myasthénie pour une meilleure qualité de vie. Focus sur la myasthénie congénitale			Conjoint avec association
2024	Nazim BENZERDJEB	University Hospital of Lyon, Lyon	Associatif (AMARAPE Prix 2024)	Rare cancers	Maladie rare du péritoine	Proposal for Research prize 2024 AMARAPE – FMR			Conjoint avec association
2024	Marc POCARD	Hôpital Lariboisière, Paris	Associatif (AMARAPE AAP)	Rare cancers	Peritoneal rare diseases	Presence of environmental pollutants in cases of pseudomyxoma peritonei.	Des polluants organiques persistants (POP) ont pu être détectés dans le grand épiploon, comme dans d'autres tissus graisseux humains. En cas de chirurgie pour un pseudomyxome péritonéal (PMP), le grand épiploon est totalement réséqué et peut être conservé. La détection dans les tissus graisseux est une mémoire de l'exposition aux polluants et, si la concentration peut y être évaluée, elle pourrait représenter le niveau d'exposition spécifique du patient. Certains cancers, comme l'adénocarcinome gastrique à cellules indépendantes (ADCI), sont associés à la détection de fortes concentrations de POP qui pourraient être associées à l'origine de ces cancers (publication de l’équipe INSERM U1275 Paris M Pocard). Certains cancers, comme le cancer du sein, ont un processus métastatique agressif en cas de détection d'une concentration élevée de POP, qui pourrait être associée à un processus de progression du cancer spécifique (publication de l’équipe Pr Barouki Paris). L'origine du PMP est inconnue et l'évolution clinique d’un patient après la chirurgie complète et la CHIP n’est pas prévisible. Nous avons déjà analysé avec des biologistes d'une plateforme de recherche spécifique (LABERCA : Laboratoire d'Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments) des épiploons de patients atteints ou non d'un cancer. Nous avons obtenu des résultats d'exposition dans l'épiploon et identifié l'exposition spécifique de patients atteints d'un ADCI. Récemment, nous avons élaboré une solution spécifique pour déduire le poids du tissu total de l'épiploon en utilisant les données cliniques (sexe, âge, poids et taille), afin de déterminer l'exposition globale exacte aux POPs. Des échantillons de grand épiploon provenant de 20 patients atteints de PMP (10 de bas grade et 10 de haut grade) opérés par crs et CHIP, ont été stockés avec l'acceptation individuelle de chaque patient. Les échantillons ont été calibrés et rendus anonymes pour l'analyse. Les échantillons seront analysés pour déterminer la distribution d'un large panel de POP. Les POP comprennent les dioxines/furanes polychlorés (PCDD/Fs), les polychlorobiphényles (PCB), les polybromodiphényléthers (PBDE), les polybromobiphényles (PBB), les hexabromocyclododécanes, les pesticides organochlorés et les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). L'évolution clinique du patient (rechute ou non, survie ou non) sera analysée et corrélée aux résultats des POPs, en ce qui concerne les POPs spécifiques et le niveau de concentration. Après cette étude pilote, nous serons en mesure de savoir si oui ou non, la survenue d’un PMP, peut avoir un lien avec l’exposition aux pesticides, aux dérivés de l’industrie et de l’agrochimie et si l’évolution différente des patients après chirurgie et CHIP pourrait être lié à l'exposition à ces polluants.		Conjoint avec association
2024	Capucine TROLLET	Centre de Recherche en Myologie, Paris	Associatif (Lama2)	maladie neuromusculaire génétique	Merosin-deficient congenital muscular dystrophy	Deciphering alterations in crosstalk between Muscle Fibers and Fibroadipogenic Progenitors to identify novel therapeutic targets for LAMA2-RD	"Skeletal muscle is a highly adaptable tissue composed of contractile fibers and various cell types. Besides generating movement, it secretes molecules that communicate with nearby cells, and organs through the bloodstream. This communication is crucial during muscle regeneration, especially after injury or in diseases like muscular dystrophy. Muscle repair requires finely coordinated actions from muscle satellite cells, Fibroadipogenic Progenitors (FAPs), and inflammatory cells. Disruptions in this communication can lead to inefficient regeneration and cause fibrosis, where excess extracellular matrix (ECM) builds up around muscle fibers. Fibrosis not only affects muscle function but also hinders its ability to regenerate, and hinder gene and cell therapies efficacy. LAMA2-related dystrophy (RD) is one of the most common congenital muscular dystrophy in Europe, caused by mutations in the LAMA2 gene. This gene encodes the α2 chain of laminin (Lmα2), a key component of muscle basement membrane (BM) that links the muscle fiber’s membrane to surrounding tissue. LAMA2 mutations lead to a partial or complete loss of Lmα2, affecting BM integrity and resulting in varying degrees of muscle weakness and atrophy, and clinical severity. Muscle biopsies from LAMA2-RD patients display muscle fiber atrophy, degeneration, fibrosis, fatty tissue replacement, and inflammation. Research has uncovered several abnormal processes in LAMA2-RD, such as problems with cell death, energy production, calcium regulation, and ECM remodelling. These discoveries have led to gene therapy strategies that aim to restore the muscle-BM connection, with promising results in animal models. However, no treatment is currently available, and new therapeutic approaches are needed. This project aims to identify new therapeutic targets for LAMA2-RD by studying how communication between muscle fibers and FAPs is affected by Lmα2 deficiency. The goal is to pinpoint critical signalling molecules and their receptors between these cells and understand how they are disrupted in the disease. This information could lead to therapies that improve muscle repair and prevent or reverse fibrosis in LAMA2-RD. The project uses human muscle cells, myoblasts and FAPs, grown together in in vitro models to study these interactions. This will also provide key insights into how muscle tissue maintains or restores its function through secreted molecules. The project has three main tasks: 1. Studying the secretome of LAMA2-RD FAPs and muscle cells. 2. Analyzing the communication between FAPs and muscle cells in LAMA2-RD. 3. Testing potential therapeutic targets to improve muscle function and reduce fibrosis."		Conjoint avec association
2025	Aude BELIARD	Université Paris Cité	Fondation Maladies Rares	Maladies neurologiques rares	Syndrome de Joubert	Fatigue et lenteur dans l’expérience des enfants vivant avec le syndrome de Joubert et de leur entourage	Le CERMES3 (UMR8211), en partenariat avec le CRMR des Malformations et Maladies Congénitales du Cervelet et l’association Mieux Vivre avec le syndrome de Joubert, souhaite soumettre un projet de recherche portant sur l’expérience de la fatigue et de la lenteur par les enfants vivant avec le syndrome de Joubert et par leur entourage. Le syndrome de Joubert est défini par des symptômes cérébelleux précoces (hypotonie, apraxie oculomotrice, ataxie) mais s’accompagne fréquemment d’autres manifestations moins décrites dans la littérature médicale : des manifestations de fatigue et lenteur, dues aux efforts fournis par les enfants pour réaliser les tâches compte-tenu des atteintes motrices et cognitives. Ces symptômes limitent leur participation sociale et impactent l’inclusion et la qualité de vie des enfants et de leurs proches. Notre recherche articule trois objectifs : 1/ explorer les contenus donnés à la fatigue et la lenteur dans les récits des enfants et de leur entourage, ainsi que les significations qui leur sont attribuées, selon les scènes, les moments de la vie sociale et l’âge des enfants ; 2/ dégager des hypothèses concernant les variations de ces symptômes à l’articulation entre facteurs biologiques et facteurs sociaux ; 3/ mieux connaitre la gestion quotidienne de ces symptômes et leur prise en compte dans les accompagnements et prises en charge. La recherche suivra une méthodologie qualitative et inductive : réalisation de 15 monographies d’entourages permettant de documenter la situation de 15 enfants ou adolescents de 6 à 16 ans suivis dans le cadre du CRMR (dans chaque situation seront réalisés des entretiens avec l’enfant, ses parents, des membres volontaires de son entourage familial et professionnel) ; analyse des résultats par situation puis travail comparatif ; diffusion et valorisation des résultats. A chaque étape, la recherche sera co-construite entre les trois partenaires (l’équipe de recherche SHS, le CRMR, l’association). Ce travail souhaite déboucher sur une meilleure information et compréhension des conséquences des troubles auprès de l’environnement scolaire, quotidien et dans les loisirs mais également auprès de la famille proche (parents et fratrie). Il souhaite contribuer à l’amélioration des prises en charge notamment via l’actualisation du PNDS ; plus largement, il s’inscrit dans le mouvement actuel de reconnaissance de formes de fatigue vécues par les personnes vivant avec une maladie rare ou un handicap, tout en mettant la focale sur l’expérience des enfants qui a été pour l’instant peu décrite. Les résultats de cette recherche pourront être en partie transposables à d’autres pathologies du cervelet mais également dans d’autres tableaux cliniques neurologiques ou d’autres types de pathologies ou handicap qui génèrent, en plus des symptômes principaux les plus reconnus, une lenteur et une fatigue difficilement identifiables et qualifiables.		Sciences humaines et sociales 12
2025	Alessandro PORROVECCHIO	Université du Littoral Côte d'Opale	Fondation Maladies Rares	Maladies systémiques et auto-immunes rares	Myasthenia Gravis ou Myasthénie auto-immune	De l'Intégration de l’Art Thérapie et de l'Activité Physique Adaptée : Vers une Amélioration de la Qualité de Vie des Patients Atteints de Myasthenia Gravis	Contexte La recherche-intervention doctorale que nous proposons s'inscrit dans la continuité d'une étude pilote prévue pour l'année académique 2024/2025. Ce projet se situe dans le domaine de la sociopsychologie de la santé appliquée à la Myasthenia Gravis (MG), une maladie neuromusculaire rare qui diminue la force musculaire et altère significativement la qualité de vie des patients. Pertinence Alors que les interventions visant à améliorer la santé physique des patients atteints de MG se développent actuellement, les connaissances et les interventions visant une prise en charge écologique du patient, tenant également compte de sa qualité de vie, et son bien-être mental et social, restent limitées. Objectifs Objectif principal : Développer et évaluer une stratégie intégrée de prise en charge combinant Activité Physique Adaptée (APA) et Art-Thérapies (AT) pour les patients atteints de MG. Objectifs secondaires : Accroître le niveau d’activité physique, améliorer le bien-être mental et social, la qualité de vie globale, et l’autonomie des patients. Méthodologie Nous adopterons une approche mixte (quantitative et qualitative) impliquant 102 patients du CHU de Lille. Répartis aléatoirement en deux groupes (APA seul et APA+AT), les patients participeront à environ 10 séances, adaptées à leurs besoins individuels identifiés lors de la première rencontre d’anamnèse (T0). L'évaluation des effets des protocoles sera réalisée à l'aide d'outils quantitatifs tels que des actimètres et des questionnaires validés (MG-ADL, MGC, MG-QOL15, FSS), ainsi que d'un volet qualitatif comprenant une étude ethnographique, des entretiens, des focus groups et des identity boxes. Résultats attendus Nous nous attendons à observer une adhésion accrue des patients MG aux programmes de prise en charge grâce à la combinaison APA-AT. Cette approche devrait également entraîner une amélioration significative du niveau d’activité physique quotidienne, du bien-être mental et social, ainsi que de la qualité de vie globale des participants. De plus, nous prévoyons que les patients bénéficieront d'une augmentation de leur autonomie. Enfin, nous nous attendons à obtenir des données solides démontrant les multiples bénéfices de l'approche combinée APA-AT pour les patients MG, favorisant la transférabilité de notre protocole à d’autres maladies chroniques et /ou neuromusculaires, comme la sclérose en plaques, la fibromyalgie ou le syndrome d’Ehlers Danlos, offrant des perspectives élargies de prise en charge pour plus de patients.		Sciences humaines et sociales 12
2025	Jerôme DINET	Centre Universitaire Hospitalier (CHU) de Reims	Fondation Maladies Rares	Malformations rares de la tête et du cou	Amélogénèse imparfaite et dentinogénèse imparfaite	Parcours de soin et errances des patients avec Amélogenèse et Dentinogenèse Imparfaites : évaluer et améliorer la qualité de vie - PErrADI	L’objectif principal de ce projet est d’améliorer la prise en charge globale des patients atteints d’amélogénèse et de dentinogénèse imparfaites (AI et DGI). Ceux-ci sont en effet nombreux à expérimenter une errance diagnostique et thérapeutique altérant souvent leur qualité de vie ainsi que celle de leurs entourages proches. Les causes de ces errances sont mal connues et pour le moment peu documentées. Notre projet repose sur la combinaison de plusieurs méthodologies : -Recueil et analyse des récits de vie, de la qualité de vie et des trajectoires de soins par la méthode des entretiens individuels ; -Évaluation de la démarche diagnostique et thérapeutique actuelle des professionnels de santé concernés (médecins généralistes, pédiatres, chirurgiens dentistes et pédodontistes) par le biais d'enquête par questionnaire au niveau national. -Focus group de patients et de professionnels de santé pour la co-construction de deux outils : (1) un dispositif numérique (i.e., un site Web) à destination des professionnels de santé, des patients et familles de patients, pour aider tous les protagonistes à mieux orienter le diagnostic, réaliser les démarches administrative et connaître les trajectoires de soins possibles ; (2) un outil fiable et valide d’évaluation et de suivi de la qualité de vie des jeunes patients atteints d’amélogénèse et dentinogénèse imparfaites (AI et DGI). Cet outil permettra de sensibiliser les praticiens aux répercussions de ces pathologies sur a qualité de vie des patients et de dépister la nécessité d’un suivi psychologique car, en plus des traumatismes physiques, l’AI, la DGI et leurs prises en charge peuvent entraîner des traumatismes psychologiques chez les jeunes patients. Le projet intègre les partenaires suivants dont les compétences sont parfaitement complémentaires : – Le Laboratoire de Psychologie et Neurosciences de l’Université de Lorraine (2LPN, UR 7489) en particulier avec le Dr Aurélie MAILLOUX (Docteure en psychologie, Praticienne Hospitalière en Orthopédie Dento-Faciale, porteuse du projet, membre du CCMR O’Rares de Reims coordonné par le Pr Gellé) et le Prof. Jérôme DINET (Professeur de psychologie) ; – L’association AMELOGENESE FRANCE, par la voix de sa Présidente, Mme Laurence CHEVALIER ; – Le laboratoire INSPIIRE (pour « Interdisciplinarité en santé publique, interventions et instruments de mesures complexes), unité mixe Université de Lorraine et INSERM (1319), en particulier avec le Prof. Cyril TARQUINIO (Professeur de psychologie) et le Dr Christine ROTONDA (épidémiologiste, Cheffe du pôle Recherche du Centre Pierre Janet)) Notre projet s’inscrit dans l’axe 4 de l’AAP « Maladies rares & SHS » : e-santé, usage des outils et nouvelles technologies numériques dans les maladies rares.		Sciences humaines et sociales 12
2025	Magdalini DARGENTAS	Laboratoire de Psychologie: Cognition, Comportement et Communication (LP3C, EA 1285) / Brest	Vaincre la Mucoviscidose	Maladies pulmonaires rares	Muscoviscidose	Etude des effets psychologiques perçus par des patients atteints de la mucoviscidose et non éligibles au Kaftrio : patients, entourage et personnel médical	La mucoviscidose est une maladie génétique entraînant un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Outre une espérance de vie réduite, les personnes atteintes doivent suivre des traitements contraignants pouvant affecter leur santé mentale et sociale. Depuis Décembre 2019, une trithérapie révolutionnaire, le Kaftrio® (ETI), associant des modulateurs de CFTR, est autorisée en France pour traiter la mucoviscidose selon le type de mutations, et restaure en grande partie l’activité de CFTR. Pour une grande majorité, l'accès au traitement apporte une amélioration clinique majeure et durable qui modifie de façon importante les relations vécues par les patients et les relations de soins avec les professionnels de santé. Cependant, une minorité de patients n’est pas éligible à l’ETI tandis que d’autres patients sont contraints de l’arrêter complètement. Bien que de nombreuses études s’intéressent aux patients éligibles, il n’existe à l’heure actuelle aucune étude en France portant sur ces deux types de populations. Or, ces patients continuent de vivre sous la menace perpétuelle d’une détérioration de leur état de santé tout en étant témoins de l’amélioration majeure du quotidien de leurs pairs éligibles. On s’attend chez ces patients à une détérioration de leur bien-être pouvant avoir des effets inattendus et non négligeables sur le plan psychologique et relationnel. L’objectif principal de notre projet est de mieux comprendre les besoins de ces deux types de populations pour Page 6.améliorer leur accompagnement et leur prise en charge. Nous nous intéresserons aux facteurs psychosociaux sous-jacents associés à un changement dans leur bien-être et leur qualité de vie, incluant des patients adultes et mineurs de 12 ans et plus. Nous adopterons une perspective globale visant à comprendre non pas seulement les populations des patients, mais aussi leur entourage. Notre dernier objectif est d’obtenir le point de vue des soignants pour apprécier leur regard sur ces populations de patients et la qualité de la relation de soins. La recherche se déroulera en deux phases : dans un premier temps, des entretiens serviront à comprendre les problématiques rencontrées par les patients, leur entourage et les soignants. Cette phase se limitera à la population du réseau Muco Ouest et comprendra environ une quinzaine de patients. La seconde phase utilisera ces entretiens pour construire des questionnaires adaptés visant les différentes problématiques. Cette phase sollicitera les participants du réseau Muco Ouest et étendra la recherche au niveau national avec un échantillon d’environ 200 patients et des échantillons de taille similaire pour l’entourage des patients et les soignants. Ce projet aura des retombées sur la prise en charge des patients, leur entourage et les soignants. Il permettra également de mieux planifier les besoins en matière de soins et de guider le développement de nouveaux modèles d’accompagnement plus adaptés et personnalisés.		Sciences humaines et sociales 12
2025	Loïc GARCON	EA4666 HEMATIM CHU Amiens / Amiens	Alnylam	Other rare diseases	Ring sideroblast	Use of an interfering RNA approach in congenital sideroblastic anemia	Les anémies sidéroblastiques congénitales (ASC) sont un groupe de maladies héréditaire rares se traduisant par une anémie liée à des anomalies des érythroblastes (les précurseurs des globules rouges circulants). Ces cellules matures de façon insuffisante dans la moelle osseuse, du fait d’un dépôt de fer dans leurs mitochondries. On les appelle alors les sidéroblastes en couronne, donnant le nom d’anémie sidéroblastique à cette pathologie. Les mitochondries sont le lieu de production de l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules. Cependant, dans 30% des cas d’anémie sidéroblastique congénitale, les recherches génétiques pour comprendre l’origine de la pathologie sont négatives. Chez ces patients inexpliqués, une approche de séquençage d’exome centré sur certains gènes importants dans le fonctionnement de la mitochondrie a été réalisé pour identifier de potentiel gènes « candidat ». Le rôle dans la formation des globules rouges des gènes identifiés est inconnu. Ce projet a pour objectif de confirmer le rôle des gènes « candidats » dans la pathologie des patients. Nous souhaitons étudier sur modèles cellulaires l’effet des mutations d’un gène candidat sur la formation des globules rouges et le fonctionnement des mitochondries par une approche d’ARN interférence. Ce projet permettra à terme d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques.		Prix Alnylam Pharmaceuticals 2025
2025	Rozen LE PANSE	Centre de Recherche en Myologie, Paris	argenx	Rare systemic and autoimmune disorders	Myasthenia Gravis	Blocking Interleukin 23 ameliorates thymic defects in Autoimmune myasthenia gravis: Identification of treatment monitoring blood biomarkers	La myasthénie auto-immune (MG) est une maladie neuromusculaire chronique rare qui touche principalement les jeunes femmes. Les patients souffrent de faiblesse musculaire aggravée par l'exercice. Cela est dû à des réactions auto-immunes anormales contre des éléments de la jonction neuromusculaire. La MG auto-immune se caractérise par un organe effecteur de la maladie, le thymus, et un organe cible des auto-anticorps, le muscle. À ce jour, il n'existe pas de traitement curatif pour la MG auto-immune AChR+. Les options thérapeutiques symptomatiques ciblent le système immunitaire et peuvent avoir des effets secondaires importants. De plus, elles ont une efficacité variable, avec 15 % des patients présentant des réponses inadéquates. D'où la nécessité de nouvelles thérapies capables de cibler ou d'atténuer les défauts de la maladie dans les deux tissus; cela demeure donc toujours une priorité. Nous avons démontré qu'une boucle chronique d'inflammation soutenue par la voie IL-23/TH17 contribue aux processus défectueux du thymus. En bloquant, cette voie avec un anticorps anti-IL-23, nous avons observé une amélioration significative de l'état clinique (aussi bien dans le thymus que dans le muscle) en utilisant des modèles murins précliniques et classiques. Il est à noter que le taux d'anticorps ne corrèle pas avec l'état de la maladie chez les patients atteints de myasthénie auto-immune. Par conséquent, pour expliquer l'effet clinique significatif de l'anti-IL-23 observé dans le modèle préclinique de MG autoimmune, nous devons identifier des marqueurs sanguins humains de suivi différents du taux d'anticorps pour monitorer l'évolution et l'amélioration de la maladie. Pour ce faire, nous évaluerons la composition protéique humaine des sérums obtenus avec le modèle préclinique grâce à la technologie Olink Reveal. Les protéines identifiées ensuite seront validées par la méthode Elisa avec une seconde cohorte de sérum. Ce projet pourrait contribuer à établir des outils de suivi pour les approches thérapeutiques dans la myasthénie auto-immune.		Prix argenx 2025
2025	Alain HOVNANIAN	Imagine Institut des Maladies Génétiques, Paris	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Ectodermal dysplasia, erythrokeratoderma, CANDLE syndrome, keratosis lichenoides chronica, Olmsted syndrome, Mal de Meleda, Pachyonychia congenita, Transgredient palmoplantar keratoderma	Resolving undiagnosed rare genetic developmental and skin diseases	D'énormes progrès ont été réalisés dans le décryptage des maladies génétiques du développement et des maladies génétiques de la peau. Dans de rares cas, les patients présentent une comorbidité associant des anomalies du développement et une inflammation de la peau. Nous avons identifié 10 familles dans lesquelles les patients souffrent des deux types d'anomalies (5 familles, 13 patients) et 5 familles où les patients présentent un épaississement douloureux de la peau des paumes et des plantes (5 familles, 8 patients). La présence de plusieurs membres atteints dans la plupart des familles plaide en faveur de l'origine génétique de ces maladies. Cependant, les tests standards de diagnostic génétique réalisés chez tous ces individus n'ont pas permis d'identifier les anomalies génétiques sous-jacente. Ces tests comprenaient l’analyse par séquençage nouvelle génération de tous les gènes connus impliqués dans ce groupe de maladies (analyse de panels de gènes), ainsi que le séquençage des parties codantes (exons) des gènes du génome entier (exome). Nous proposons d'utiliser des technologies de pointe pour identifier les bases génétiques de ces graves maladies. Nous combinerons la technique de séquençage la plus performante et la plus précise pour séquencer de longues portions d'ADN afin d'identifier des anomalies de grande taille de structure de l’ADN et d'autres anomalies dans le génome qui n'auraient pas été détectées par des analyses antérieures. Nous combinerons cette approche avec une analyse globale des ARNm exprimés par tous les gènes, dans le but d'explorer les anomalies quantitatives ou qualitatives des ARNm. Grâce à cette stratégie, nous espérons identifier les bases génétiques d'au moins certaines de ces graves maladies génétiques. Ce projet sera réalisé à la plateforme de génomique et de bioinformatique de l'Institut Imagine qui possède une expertise dans l'analyse bioinformatique des données de séquençage génomique et d'ARNm. Ces résultats seront validés par l’étude fonctionnelle sur des cellules de peau et/ou de sang dérivées des patients. Ce travail a le potentiel de découvrir de nouvelles voies biologiques et de servir de base à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour une médecine de précision. Ce projet contribuera à élucider les bases génétiques de ces maladies inflammatoires de la peau rares et orphelines. Il permettra d'alléger le fardeau de l'absence de diagnostic chez les personnes présentant ces maladies génétiques invalidantes.		Omics 2025
2025	David MICHONNEAU	Institut de Recherche Saint-Louis, Paris	Fondation Maladies Rares	Rare non-malignant hematological diseases	Acquired aplastic anemia	Hematopoiesis and immunopathophysiology of acquired aplastic anemia	L’aplasie médullaire acquise (AMA) est une maladie du sang induite par une réponse immunitaire anormale dirigée contre les cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui aboutit à l’incapacité pour la moelle de produire en quantité suffisante les cellules sanguines (globules rouges, plaquettes, globules blancs). L’origine de cette activation anormale du système immunitaire est actuellement inconnue. La complication à long terme la plus grave de l’AMA est l’évolution vers des cancers du système hématopoïétique (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde) chez 15 à 20% des patients. Le traitement repose sur l’utilisation des médicaments immunosuppresseurs, mais ceux-ci ne sont efficaces que chez environ deux tiers des patients. Une des particularités de l’AMA est la présence dans les CSH de mutations génétiques acquises, dont l’origine et le lien avec l’AMA est actuellement mal compris. Ces mutations sont présentes chez près de 30% des patients au diagnostic et concernent plus de 60% des patients au cours de l’évolution de la maladie, y compris en cas de bonne réponse au traitement. Nous faisons l’hypothèse que les mutations clonales de l’hématopoïèse présente au cours de l’AMA pourrait avoir un rôle causal dans l’apparition de la maladie et favoriser la survenue d’une réponse inflammatoire chronique anormale dans la moelle des patients, et altérer le fonctionnement normal des CSH. Afin de tester notre hypothèse, notre projet vise à étudier la moelle des patients atteints d’AMA, au moment du diagnostic et après traitement, grâce à une collection biologique nationale du Centre National de Référence des aplasies médullaires. Étant donné la composition cellulaire très hétérogène de la moelle osseuse, nous combinerons plusieurs approches dites « en cellules uniques ». Ces approches nous permettrons de déterminer comment la présence de mutations dans l’ADN de certaines cellules de la moelle osseuse peut modifier l’expression des gènes qui participent à leur fonction normale, et déterminer dans quelle mesure ces mutations acquises ont un impact à la fois sur la fonction immunitaire et sur la fonction hématopoïétiques, en étudiant simultanément le transcriptome de chaque cellule (ensemble des gènes exprimés dans une cellule). Enfin, nous utiliserons des approches in vitro pour étudier les propriétés fonctionnelles des CSH en terme de capacité de différenciation ou de prolifération à l'échelle de la cellule unique, et nous étudierons leur statut mutationnel a posteriori pour déterminer l'impact des mutations sur la fonction hématopoïétiques. Cette compréhension pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, capables de prévenir l'évolution cancéreuse. Plus généralement, ce travail permettrait d’identifier le lien entre la présence de mutation de l’hématopoïèse et la survenue d’une réponse immunitaire et inflammatoire chronique anormale.		Omics 2025
2025	Edoardo MALFATTI	Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Paris	Fondation Maladies Rares	Neuromuscular disorders	congenital myopathies	MYOMICS: WGS and sNuclei RNA-sequencing for ultra-rare congenital myopathies	Congenital myopathies (CMYO) are rare conditions that cause muscle weakness early in life. They are genetically determined, yet approximately 30% of CMYO cases remain undiagnosed. This lack of diagnosis hinders the development of targeted therapies and potential cures. Using cutting-edge technologies, we will analyze the DNA of 20 patients with unresolved CMYO to establish a diagnosis and potentially identify therapeutic targets.		Omics 2025
2025	Emmanuel FLAMAND-ROZE	Institut du Cerveau, Paris	Fondation Maladies Rares	Rare neurological diseases	Paroxysmal kinesigenic dyskinesia	Unravelling the Genetic Causes of Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia with Genome Sequencing	Mieux comprendre la PKD pour mieux diagnostiquer et traiter La dyskinésie paroxystique kinésigénique (PKD) est une maladie rare qui se manifeste par des crises soudaines de mouvements involontaires (dystonie, chorée), déclenchées par des mouvements volontaires rapides. Si certaines formes sont bien expliquées par des mutations dans le gène PRRT2, plus de la moitié des patients restent sans diagnostic génétique, ce qui signifie que d’autres causes génétiques restent à découvrir. Notre projet vise à identifier ces causes encore inconnues grâce au séquençage du génome entier (GS), une technologie de pointe qui permet d’explorer l’ADN dans sa totalité, y compris des régions difficilement analysables par les méthodes classiques. Concrètement, nous prévoyons d’étudier l’ADN de patients atteints de PKD sans mutation connue, ainsi que celui de leurs parents, pour détecter de nouvelles anomalies génétiques. Nous rechercherons des mutations rares ou complexes, invisibles avec les outils génétiques classiques, mais qui pourraient expliquer certains cas de PKD permettant de mieux comprendre les mécanismes de la maladie afin d’affiner le diagnostic, de donner aux patients et à leurs familles des réponses plus précises, et à terme, d’ouvrir la voie à des traitements mieux ciblés. Ce projet représente une avancée essentielle dans la compréhension de la PKD et pourrait améliorer le parcours de diagnostic des patients, tout en posant les bases d’une médecine plus personnalisée pour ces troubles du mouvement encore mal compris.		Omics 2025
2025	Fabienne CHARBIT-HENRION	Imagine Institut des Maladies Génétiques, Paris	Fondation Maladies Rares	Rare hepato-gastroenterological diseases	CMUSE : cryptogenic multifocal ulcerating stenosing enteritis GURDP : recurrent gastrointestinal ulceration with dysfunctional platelets (OMIM number 618372) PHOAR2-enteropathy syndrome CNSU: chronic non-specific ulcers of the small intestine CEAS : chronic enteropathy associated with SLCO2A1	PRO-GUT: Integration of lipidomics with spatial transcriptomics to resolve monogenic intestinal disorders affecting the prostaglandin pathway	La barrière intestinale est constituée d'une mono-couche de cellules épithéliales qui se renouvellent tous les 3 à 5 jours. Lorsqu'elle est endommagée, un processus très complexe et coordonné est déclenché pour promouvoir la réparation de la barrière intestinale. Un dérèglement de ce processus peut entraîner une réparation inadéquate, une inflammation chronique ou des lésions tissulaires excessives. Les prostaglandines (PG) sont des eicosanoïdes, de puissants lipides bioactifs qui exercent un large éventail d'effets physiologiques dans l'ensemble de l'organisme. La PGE2, l'une des PG les plus puissantes et les mieux étudiées, est responsable de nombreuses manifestations inflammatoires telles que la fièvre, l'inflammation, la réparation des tissus, la vasodilatation et la douleur. Ces symptômes peuvent être soulagés par des stéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, aspirine) qui ciblent la voie de synthèse des PG. Il est important de noter que ces « inhibiteurs de PG » sont tous connus pour provoquer potentiellement de graves ulcères de l'estomac ou de l'intestin grêle proximal. Il est intéressant de noter que de rares patients présentant une maladie génétique sur certains gènes de la voie des PG, soit la phospholipase A2 (PLA2G4A), soit le transporteur PGT (SLCO2A1), souffrent d'ulcères gastro-intestinaux chroniques récurrents très similaires et qui mettent en jeu leur pronostic vital. Ces rares patients développent des ulcères circulaires, superficiels et parcellaires, avec des bords sains et non inflammatoires, qui ne se distinguent pas de ceux observés chez les patients prenant des médicaments « inhibiteurs de PG ». L'objectif du projet PRO-GUT est de contribuer à réduire le délai diagnostique chez les patients avec mutations génétiques rares sur la voie des PG, en établissant de nouveaux biomarqueurs : 1- en périphérie, en identifiant une perturbation de la distribution des métabolites eicosanoïdes dans le plasma et l'urine de patients par rapport à des témoins (avec la plateforme de lipidomique MetaToul) ; 2- in situ, en étudiant l'expression spatiale des gènes sur les échantillons de tissus contenant les ulcères de patients présentant des mutations PLA2G4A ou SLCO2A1, en comparant la partie ulcérée et les zones saines, par rapport à des témoins (transcriptomique spatiale avec le panel Visium HD 10X de l'Institut Curie Core Tech). Le motif précis de distribution des eicosanoïdes dans les échantillons périphériques associé à la signature cellulaire spécifique obtenue par transcriptomique spatiale in situ pourront réduire considérablement le délai diagnostique et aider à identifier les patients souffrant d'ulcères sévères dus à une perturbation de la voie PG.		Omics 2025
2025	Jean MONLONG	Institut de Recherche en Santé Digestive - IRSD, Toulouse	Fondation Maladies Rares	Sensory disorders	microphthalmia anophthalmia	Boosting diagnosis yield for rare ocular disorders with long-read sequencing	Une fraction importante de patients souffrant de maladies rares ne bénéficie pas de diagnostic précis, c’est-à-dire que la mutation génétique et le gène responsables de la maladie ne sont pas connus. Ces patients doivent typiquement voir plusieurs spécialistes et passer de nombreux tests à la recherche de la cause de leur maladie. Depuis quelques années, des techniques de séquençage sont de plus en plus utilisées pour détecter un plus grand nombre de mutations génétiques et ainsi diagnostiquer un plus grand nombre de patients. Malheureusement, certaines mutations ne peuvent toujours pas être détectées par ces techniques, ou les mutations détectées sont difficiles à interpréter. Pour ces raisons, de nombreux patients restent sans diagnostic. Comme les fragments d’ADN séquencés sont communément comparés à un génome de référence, il est plus difficile de placer et analyser les fragments très différents et les mutations qu’ils décrivent. C’est pour cela qu’il est plus difficile de trouver les variants structuraux, ces mutations qui touchent des centaines, voir des milliers de nucléotides, avec les technologies de séquençage actuelles. Heureusement, de nouvelles technologies permettent de séquencer des fragments d’ADN dix à cent fois plus grands, ce qui simplifie l’identification de mutations, même celle des variants structuraux. Ce projet propose de tester l’efficacité de ces nouvelles technologies de séquençage pour diagnostiquer la maladie rare dont souffrent des patients en impasse diagnostique. Dr Julie Plaisancié, au CHU de Toulouse, coordonne avec le Dr Nicolas Chassaing le Centre de Référence des Anomalies Rares en Génétique Ophtalmologiques et a pu réunir les échantillons de 20 de ces patients qui n’ont malheureusement toujours pas de diagnostic génétique. Les génomes de 12 d’entre eux sont déjà en cours de séquençage avec la technologie Oxford Nanopore qui lit des fragments d’ADN assez long pour la détection exhaustive de tous types de mutations. À l’aide des derniers outils d’analyse que nous avons développés, nous sommes en train de chercher les mutations qui pourraient expliquer la maladie du patient, par exemple les mutations qui perturbent un gène important dans le développement de l’œil. À l’issue du projet, nous espérons pouvoir trouver les mutations responsables de la maladie pour plusieurs de ces 12 patients, et des huit patients restants. Ces résultats mettront fin à l’impasse diagnostique dans laquelle ils se trouvent, aideront au conseil génétique dans la famille, et pourraient amener à des mesures préventives et personnalisées pour mieux gérer leur maladie. Nous en apprendrons aussi plus sur ces maladies rares grâce aux nouveaux mécanismes ou gènes identifiés. Enfin, nous aurons une première idée de l’efficacité de ces nouvelles technologies sur de vrais patients, et des bénéfices potentiels, pour les patients et le système clinique, si ces technologies faisaient partie intégrante des tests génétiques diagnostiques.		Omics 2025
2025	Laïla EL KHATTABI	Sorbonne Université, Paris	Fondation Maladies Rares	Rare endocrine disorders	Syndrome de Turner par anomalie de structure du chromosome X	Contribution of long-read sequencing to the molecular diagnosis of premature ovarian insufficiency associated with chromosomal translocations	L'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est une maladie affectant environ 2 % des femmes et se manifeste par un arrêt prématuré du fonctionnement des ovaires avant 40 ans. Cette pathologie est une cause majeure d'infertilité féminine et peut entraîner des complications secondaires telles que l'ostéoporose et des maladies cardiovasculaires. Bien que certaines formes d’IOP restent inexpliquées, des anomalies génétiques, notamment des réarrangements chromosomiques, sont fréquemment impliquées. Notre projet vise à mieux comprendre l'impact des translocations chromosomiques où des morceaux de chromosomes sont échangés, dans l'IOP. Ces anomalies, rares mais potentiellement délétères, pourraient perturber l'expression de gènes essentiels à la fonction ovarienne. Pour les étudier, nous utiliserons une technologie de séquençage innovante, appelée séquençage long-read (long-read sequencing, lrGS), qui permet une analyse plus précise et complète du génome que les méthodes classiques. Cette approche nous aidera à cartographier les points de cassure des chromosomes avec une haute définition et à analyser leur impact potentiel sur l’intégrité des gènes mêmes, leur proximité avec des régions du génome qui régulent leur niveau d’expression en protéines, et même l’impact sur le paysage épigénétique des régions autour des points de cassure chromosomiques et qui consiste en des modifications chimiques de la séquence de l’ADN qui vont réguler le niveau d’expression des gènes voisins. Grâce à ce travail, nous espérons identifier de nouveaux mécanismes génétiques responsables de l’IOP et améliorer le diagnostic moléculaire de cette maladie. Ces avancées permettront d’affiner le conseil génétique aux patientes et de poser les bases pour de futures recherches sur des gènes impliqués dans la fonction ovarienne. En intégrant ces nouvelles technologies, notre étude contribuera à une meilleure prise en charge des patientes atteintes d’IOP et à une avancée significative dans la compréhension des causes génétiques de cette pathologie.		Omics 2025
2025	Leslie CARON	Marseille Medical Genetics, Marseille	Fondation Maladies Rares	Neuromuscular disorders	Muscular Dystrophy (DMD, FSHD, SMA, LAMA2-CMD, DM1, Plectinopathy)	Proteomic analysis of undiagnosed muscular dystrophies	Les maladies neuromusculaires (NMD), affectant à la fois les enfants et les adultes avec une prévalence de 1 personne sur 1000, forment un large groupe très hétérogène de maladies génétiques provoquant une dégénérescence progressive des muscles squelettiques. La plupart des NMD entraînent, à long terme, une invalidité des patients, imposant un fardeau important aux familles et au système de santé publique. Dans de nombreux cas, les patients meurent prématurément de troubles des muscles respiratoires et, dans certains cas, cardiaques. Il existe plus de 200 NMD, incluant plus de 30 types de dystrophie musculaire (DM) résultant de la mutation de gènes contrôlant les fonctions et les structures des muscles. La classification des DM n'est pas fixe mais évolue avec la découverte constante de nouveaux gènes/mutations responsables de ces maladies. Bien que plus de 100 gènes impliqués dans les DM aient déjà été identifiés, de nombreux gènes restent encore à découvrir. En France, des milliers de patients atteints de DM sont actuellement sans diagnostic précis. Les diagnostics tardifs ou inexacts retardent la prise en charge adéquate et peuvent avoir des conséquences irréversibles pour les patients. Nous proposons ici d'établir des modèles in vitro de DM non diagnostiquées, basés sur les cellules souches de patients, afin de récapituler les défauts musculaires observés chez ces patients et d'effectuer une étude approfondie des cellules affectées. Plus précisément, nous examinerons l’expression des protéines dans les cellules musculaires dérivées des cellules souches de patients atteints de DM non diagnostiquées, que nous comparerons à des cellules musculaires témoins (non affectées ou affectées par des DM connues). En identifiant, pour la première fois, les protéines spécifiquement modulées dans les DM non diagnostiqués, notre étude révèlera des biomarqueurs et les voies biologiques contribuant à l’apparition de ces pathologies. Ce projet représentera une preuve de concept pour la classification des pathologies musculaires non étiquetées et apportera des pistes innovantes pour le diagnostic et, à terme, le traitement de ces maladies invalidantes.		Omics 2025
2025	Sylvie JAILLARD	Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, Rennes	Fondation Maladies Rares	Developmental anomalies and malformation syndromes	Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome	MRKH syndrome Uterine agenesia/aplasia and long-read genome SEquencing (MUSE project)	Le syndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) est une maladie rare qui entraîne l'absence congénitale de l’utérus et de la partie supérieure du vagin, avec des organes génitaux externes de presentation typique féminine, et une formule chromosomique 46,XX. Grâce aux avancées dans le domaine de la génétique, comme le séquençage de nouvelle génération, les chercheurs ont pu identifier des causes génétiques expliquant ce syndrome. Il devient à présent de plus en plus évident que la génétique, ainsi que l’épigénétique, jouent un rôle clé dans sa survenue. Par ailleurs, une avancée médicale majeure, la transplantation utérine, offre désormais aux femmes atteintes du syndrome MRKH la possibilité de porter un enfant. Ainsi, un conseil génétique adapté est essentiel dans ce contexte. Ce projet de recherche vise à décrypter les bases génétiques du syndrome MRKH grâce à une technologie génétique innovante : le séquençage du génome à longue lecture, qui permet d’accéder à des informations génétiques jusque-là difficiles à obtenir. L’étude portera sur 10 patientes, déjà analysées avec des techniques de génétique de routine, et présentant un syndrome MRKH associé à des anomalies rénales. Le projet fera intervenir des spécialistes de la génétique de l’infertilité féminine, de la transplantation utérine, ainsi que des experts en bioinformatique. Ce projet pourrait permettre de réduire l’errance diagnostique rencontrée dans le syndrome MRKH, d’apporter des réponses aux patientes en quête d’explications, et de garantir un meilleur accompagnement médical et génétique pour celles souhaitant bénéficier d’une transplantation utérine.		Omics 2025
2025	Valérie DELAGUE	Marseille Medical Genetics, Marseille	Fondation Maladies Rares	Neuromuscular disorders	Charcot-Marie-Tooth disease	Long read sequencing of the SORD locus toward improving the diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease type 2	La maladie de Charcot-Marie-Tooth est un groupe de maladies neuromusculaires fréquentes qui touchent les nerfs périphériques reliant le cerveau et la moelle épinière aux muscles pour effectuer les mouvements volontaires et percevoir des stimuli de l’environnement (chaleur, douleur, etc…). Ce groupe de maladies est très hétérogène génétiquement et cliniquement, avec plus de 100 gènes différents qui peuvent la causer et de nombreuses présentations cliniques différentes. Une des formes de cette maladie est la forme CMT-SORD, qui est due à des mutations dans le gène SORD. Cette maladie est transmise sur le mode autosomique récessif, ce qui signifie que les patients doivent avoir deux mutations : une sur chaque version du gène (allèle). La région du génome qui contient le chromosome 15 a une structure compliquée qui rend le diagnostic moléculaire classique, à base de séquençage de nouvelle génération à haut-débit dit « à petites lectures » (short-read) compliqué et parfois trop peu sensible, ce qui conduit à rater des mutations et à ne pas pouvoir identifier correctement tous les patients avec des mutations dans ce gène. Dans ce projet, nous proposons une méthode alternative de séquençage à haut-débit, basée sur l’utilisation d’une autre technologie, plus récente, dite à « lectures longues » (long-read) et qui est bien adaptée à la complexité de la région du génome qui contient le gène SORD. Des publications ont démontré que le séquençage long read peut résoudre ces régions compliquées, mais il s’agissait de séquencer un génome entier, ce qui reste cher. Nous proposons de tester nos stratégies sur un petit échantillon de 10 patients, pour qui la technologie à petites lectures a été réalisée mais n’a permis d’identifier q’une des deux mutations (un seul allèle). Nous utiliserons un séquençage ciblé par la technologie Oxford Nanopore afin d’identifier la seconde mutation sur le second allèle et proposons de tester deux stratégies différentes de préparation de l’ADN à séquencer. Le fait de cibler la région à séquencer permet de pouvoir séquencer, en même temps, beaucoup plus de patients et donc de réduire les couts de séquençage tout en bénéficiant de l’efficacité de la technologie long read. Si nous démontrons l’efficacité des méthodes proposées sur notre petit échantillons de patients atteints de CMT-SORD, nos résultats pourront servir à améliorer le diagnostic moléculaire de cette maladie et aussi d’autres formes de CMT ou autres maladies génétiques liées à des régions génomiques compliquées		Omics 2025
2025	Zineb SBIHI	Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB), Paris	Fondation Maladies Rares	Immune deficiency disorders	Inborn Errors of Immunity (IEI) Primary Immunodeficiencies (PIDs)	Enhancing inborn errors of immunity diagnosis through non-coding sequence analysis	Mieux diagnostiquer les déficit immunitaires rares grâce à l'analyse de nouvelles régions du génome : Les déficits immunitaires héréditaire (DIH) sont des maladies génétiques rares qui touchent le système immunitaire et augmentent le risque d'infections graves. Actuellement, les tests génétiques ne trouvent la cause de ces maladies que dans environ 30% des cas. Notre projet cherche à améliorer ce diagnostic en étudiant des parties du génome jusqu'ici peu explorées : les régions non codantes qui ne codent pas directement pour des protéines mais peuvent avoir un rôle important dans le contrôle et la régulation de l’expression des gènes. Des recherches récentes montrent que ces régions non codantes peuvent être impliquées dans les déficits immunitaires. Par exemple, nos travaux ont identifié des altérations dans ces régions qui affectent l’expression du gène XIAP, responsable d’un déficit immunitaire. Nous analyserons donc ces régions dans près de 724 gènes chez de jeunes patients souffrant de déficit immunitaire mais sans cause génétique identifiée par les méthodes classiques. Nous espérons que cette approche permettra d’améliorer le diagnostic et le traitement de ces maladies. Cela pourrait également aider à mieux conseiller génétiquement les familles concernées et à mieux comprendre comment le système immunitaire fonctionne, en s'appuyant sur ces parties encore mystérieuses de notre ADN.		Omics 2025
2025	Fabien KAWECKI	Laboratory for the Bioengineering of Tissues - BioTis / Bordeaux	Fondation Maladies Rares	Cardiovascular diseases	Tetralogy of Fallot	Long-Term Evaluation of a Biological Valve Made of Cell-Assembled Extracellular Matrix for Tetralogy of Fallot Surgical Correction	La tétralogie de Fallot (ToF) est une malformation cardiaque congénitale qui provoque un rétrécissement de la valve pulmonaire. La chirurgie pour corriger cette anomalie entraîne un endommagement de la valve associé à une fuite de cette dernière, pouvant causer des complications graves, voire la mort subite de l'enfant. Jusqu’à présent, des membranes faites de péricarde bovin traité chimiquement ou de membranes synthétiques en plastique ont été utilisées dans cette chirurgie pour réparer la valve, mais elles présentent des risques d'infections ou de thrombose et ne grandissent pas avec le patient, nécessitant des opérations répétées. Notre laboratoire a développé un biomatériau innovant appelé Matrice extracellulaire Assemblée par des Cellules (MAC). Ce matériau est produit par des cellules humaines ou ovines cultivées en laboratoire, sans modification chimique. Grâce à sa composition entièrement biologique, la CAM est bien acceptée par le corps du patient et s’intègre naturellement aux tissus, sans provoquer de rejet. Nous proposons d'étudier l'utilisation de feuillet et des fils de MAC dans la réparation de la valve pulmonaire. Comme ce matériau est non traité chimiquement, il peut être remodelé par les cellules du patient, s'intégrer aux tissus natifs et adapter ses dimensions à la croissance du patient. Cette étude vise à tester ce biomatériau dans un modèle animal (agneau) et à évaluer son fonctionnement en tant que valve durant 1 an ainsi que sa capacité de croissance. Des suivis par échographie seront effectués à 4, 16 et 52 semaines, et des analyses finales après 1 an permettront de mesurer la performance de la valve et l’intégration des tissus. Des examens histologiques permettront aussi d'observer l'absence d'inflammation et le remodelage du biomatériau à long terme. Ce projet pourrait représenter une avancée majeure pour les enfants atteints de la tétralogie de Fallot, en offrant des solutions durables et adaptées à leur croissance.		Recherche Translationnelle 2024
2025	Stephan MATECKI	Physiology and experimental medicine of the heart and muscles - PhyMedExp / Montpellier	Fondation Maladies Rares	Other rare diseases	Ventilation Induced Diaphragm Dysfunction	Can diaphragmatic dysfunction induced by mechanical ventilation in intensive care be prevented using a calcium channel-stabilizing biomolecule? A preclinical clinical study in a large experimental model.	État de l'art : Les patients nécessitant une ventilation mécanique (VM) développent une dysfonction diaphragmatique induite par la ventilation (VIDD). Cette pathologie qui affecte 20-25% des patients ventilés, entraîne une altération fonctionnelle du diaphragme ce qui va compliquer le sevrage de la VM et rallonger de 40% le temps en réanimation avec une augmentation significative de la mortalité ainsi que du handicap au décours de la réanimation. Malgré son impact, il n'existe aucune stratégie établie pour traiter la VIDD qui a été récemment classée comme maladie rare (ORPHA:505395). Les mécanismes moléculaires impliquent un stress oxydatif et des perturbations de l'homéostasie du calcium (Ca2+), conduisant à une atrophie du diaphragme. Objectifs : Ce projet vise à évaluer l'efficacité d'une formulation d’une biomolécule compatible chez l'homme, dérivé d'acides gras oméga-3, le 4F4t-NeuroP (VB558) pour prévenir la VIDD en utilisant un modèle animal de grande taille (porcs). L'objectif est de déterminer si VB558 peut inverser les mécanismes cellulaires impliqués et maintenir la force diaphragmatique après 3 jours de VM. Le modèle porcin est choisi pour sa similitude physiologique avec l'homme, permettant une évaluation précise de l'efficacité, de la sécurité et de la toxicité du médicament. Protocole expérimental : Dans cette étude, 12 porcelets seront divisés en 2 groupes (1 traité et un non traité). Les porcs seront ventilés mécaniquement pendant 3 jours sur une plateforme expérimentale pour grands animaux, reproduisant l'environnement des soins intensifs chez l'homme. Les cochons traités recevront une dose intraveineuse de VB558 avant la ventilation et des doses d'entretien quotidiennes. Données préliminaires validées : Notre équipe a obtenue des données préliminaires qui montrent que F4t-NeuroP prévient efficacement la VIDD dans les modèles murins et porcins, mais cette formulation nécessitait une dilution dans un solvant incompatible pour l’homme. Nous avons montré qu’une nouvelle formulation de 4F4t-NeuroP (VB558), compatible avec l'utilisation humaine, conserve son efficacité pour prévenir la VIDD dans le modèle murin, mais pas encore dans le modèle porcin. Résultats attendus : Nous espérons démontrer que VB558 réduit significativement la perte de force diaphragmatique avec une disparition des mécanismes cellulaires impliqués évalués par des biopsies du diaphragme. Des résultats positifs soutiendront la transition vers des essais cliniques, avec pour objectif ultime de prévenir la VIDD chez les patients en réanimation. Bénéfices thérapeutiques attendus : Nous espérons montrer que le VB558, offre un traitement préventif potentiel pour la VIDD, améliorant le devenir des patients en réanimation en réduisant leur durée de séjour tout en diminuant les coûts de santé. Ce projet vise à développer le premier traitement préventif pour la VIDD, impactant significativement la qualité de vie des patients et les systèmes de santé à l'échelle mondiale.		Recherche Translationnelle 2024
2025	Audrey FAYARD	Commissariat à l'Énergie Atomique (CEA) / Fontenay-aux-Roses	Fondation Maladies Rares	Rare neurological diseases	Progressive Supranuclear Palsy	Retinal and brain imaging biomarkers of Tau accumulation in a new non-human primate model of Progressive Supranuclear Palsy	La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie neurodégénérative rare caractérisée par une apparition tardive, une progression rapide et l'absence de traitement. La PSP fait partie des tauopathies, un groupe de maladies qui se caractérisent par l'accumulation de protéines tau anormales. Ces maladies varient cliniquement et anatomiquement en fonction de la distribution de la protéine tau dans le cerveau. Pour la PSP, tau s'agrège dans les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes, en commençant par le tronc cérébral et les ganglions de la base, puis se propage au cortex fronto-pariétal. Les principaux symptômes incluent des dysfonctionnements oculomoteurs, un parkinsonisme rigide et akinétique, une instabilité posturale et des troubles cognitifs. Actuellement, aucun modèle animal ne reproduit complètement les caractéristiques de la PSP. Il est donc nécessaire de développer des modèles plus proches de la pathologie humaine afin de pouvoir faire avancer les études thérapeutiques. L'organisation anatomique et fonctionnelle similaire du cerveau et du système immunitaire des primates non humains (PNH) en fait un modèle privilégié. L'utilisation de virus adéno-associé (AAV) permet une expression protéique à long terme dans des régions et types cellulaires spécifiques du cerveau. En utilisant cette technologie, nous avons récemment développé un modèle de tauopathie chez le PNH en surexprimant la tau mutante dans l'hippocampe. A présent, notre objectif est de développer un modèle spécifique à la PSP chez le PNH. Nous proposons d'utiliser deux biomarqueurs d'imagerie pour détecter et quantifier les agrégats de tau dans le cerveau et la rétine dans notre modèle PNH. Cela fournira de potentiels indicateurs cliniques pour les patients atteints de PSP. Ainsi, nous prévoyons d'injecter quatre PNHs dans la substance noire et le striatum avec un AAV exprimant la tau mutante dans les neurones et les astrocytes. Ces animaux seront suivis longitudinalement pendant 12 mois. Tous les 6 mois, les fonctions motrices, cognitives et oculomotrices seront évaluées, et la propagation de la protéine tau sera analysée par imagerie cérébrale. Après 12 mois, les animaux seront euthanasiés afin d'évaluer la pathologie tau dans le cerveau et le système visuel. Nous nous attendons à ce que ce modèle induise une neuropathologie typique de la PSP ainsi que des déficits fonctionnels dans les systèmes visuel, moteur et cognitif. Ce modèle animal prédictif de la PSP permettra l'évaluation de biomarqueurs non invasifs et transposables à l'homme ainsi que des thérapies novatrices pour cette maladie fatale.		Recherche Translationnelle 2024
2025	Yves BOUCHER	Paris	Fondation APICIL	Other rare diseases	Burning Mouth Syndrome	Burning Mouth Syndrome - creation of an animal model	La stomatodynie (Burning Mouth Syndrome, BMS) est une affection caractérisée par des sensations de brûlures buccales ressenties sur la langue, le palais et les gencives, sans lésions muqueuses locales. Il se manifeste surtout chez les femmes à la ménopause, est fréquemment associé à des troubles anxio- dépressifs et affecte fortement la qualité de vie. Les traitements actuellement proposés sont peu efficaces et induisent des effets indésirables. Les causes et les mécanismes conduisant au BMS restent inconnus. Des altérations nerveuses peuvent être mises en évidence avec des examens spécialisés, tant au niveau du système périphérique que central, mais il n’existe pas à l’heure actuel de biomarqeur diagnostique. Il n’existe pas non plus de modèle animal, qui permettrait de comprendre comment se développe la pathologie et tester des stratégies thérapeutiques. Le projet proposé vise à créer un tel modèle, chez la souris femelle, en faisant l’hypothèse d’un rôle cumulatif du stress et des hormones ovariennes, reproduisant les changements nerveux observables chez les patientes. Une double évaluation, comportementale et histologique sera effectuée. La sensibilité orale à la capsaicine, le principe actif des piments, qui évoque les mêmes sensations de brûlure que le BMS, sera mesurée avant et après exposition à un stress, puis après exérèse des ovaires. Les langues seront collectées pour analyse histologique des changements neurologiques. Les altérations observées chez l’humain telles que la densité nerveuse et l’expression de certains récepteurs nociceptifs seront recherchées chez l’animal afin de valider le modèle. Nous conduirons ce projet dans le cadre de la nouvelle Unité Inserm 1333 dédiée à la santé Orale de l’Université Paris Cité.		Prix Fondation APICIL 2025
2025	Kirsley CHENNEN	Université de Strasbourg, Strasbourg,	Fondation Maladies Rares	Maladies sensorielles	Dystrophies rétiniennes	IMPatienT2 : Intelligence artificielle multimodale pour la classification des dystrophies rétiniennes héréditaires	Les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont un ensemble de maladies génétiques rares qui touchent la rétine et peuvent entraîner une perte sévère de la vision, notamment chez les enfants et les jeunes adultes. Ce sont les premières causes de cécité dans ces tranches d’âge en Europe. Ces maladies sont très diverses et complexes, ce qui rend leur compréhension et leur diagnostic difficiles. À ce jour, la plupart des DRH ne disposent toujours pas de traitement. Pour mieux les étudier, l'netrepôt de données de santé FREDD, dédiée aux maladies rares de l’œil, a été créée. Elle regroupe les dossiers médicaux de centaines de patients suivis dans plusieurs centres spécialisés. Cependant, alimenter cette base avec toutes les informations nécessaires demande beaucoup de temps et de ressources humaines. Le projet IMPatienT2 vise à relever ce défi grâce à l’intelligence artificielle (IA). Les objectifs sont (i) d’automatiser le traitement des dossiers médicaux afin d’en tirer plus facilement les informations utiles, (ii) déveloper un IA pour mieux classifier les DRH pour la recherche et le diagnostic. Ce projet s’appuie sur une application déjà existante, appelée IMPatienT, et vise à l’adapter aux DRH. Trois grands axes sont prévus : 1. Utiliser des outils d’IA capables de lire automatiquement les comptes rendus médicaux (consultations, examens ophtalmologiques, génétiques, etc.) pour en extraire les informations importantes ; 2. Créer, avec l’aide de médecins, un vocabulaire médical spécialisé qui facilitera l’organisation et l’analyse des données ; 3. Développer un modèle d’IA « intelligent et explicable », capable d’apprendre à partir de peu d’exemples (ce qui est courant pour les maladies rares) et de mieux classer les différents types de DRH. Tous les outils seront testés et validés avec des experts médicaux pour garantir leur fiabilité. Une fois prêts, ils seront intégrés dans FREDD, permettant de structurer automatiquement les dossiers patients et de mieux les exploiter pour la recherche et la pratique clinique. À terme, ce projet permettra de mieux comprendre ces maladies rares, d’aider les professionnels de santé à poser des diagnostics plus précis, et de gagner un temps précieux dans la gestion des données. Il contribuera aussi à renforcer la place de FREDD comme plateforme européenne de référence pour les maladies rares de l’œil. Ce projet constitue une excellente opportunité pour un(e) étudiant(e) en Master souhaitant se former à l’intelligence artificielle appliquée à la santé, avec des perspectives de poursuite en doctorat ou en recherche collaborative.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Mohamed Mounir EL MENDILI	Sorbonne Université, Paris	Fondation Maladies Rares	Maladies neurologiques rares	Sclérose latérale amyotrophique	Stratification de patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique à partir d’IRM cérébrales et spinales et de réseaux génératifs adversariaux	La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare et incurable qui affecte les neurones moteurs. En France environ 6000 patients souffrent de la SLA avec 1500 nouveaux cas tous les ans. La SLA entraîne une perte progressive des capacités de mouvement, de parole, et de respiration. Chaque patient évolue différemment, rendant difficile la prédiction de la progression de la maladie et l’adaptation des soins. Comprendre cette évolution est essentiel pour mieux accompagner les patients. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet de visualiser le cerveau et la moelle épinière et de détecter des zones atteintes. Pour détecter les signes subtils de la maladie, l’œil humain ainsi que les méthodes d’analyse traditionnelles sont insuffisantes. C’est pourquoi ce projet propose d’utiliser un outil d’intelligence artificielle, le Surreal-GAN, déjà performant à classifier les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. En analysant les IRM cérébrales et spinales des patients SLA, l’objectif est de repérer des schémas d’atrophie pertinent au regard des données cliniques des patients (début des symptômes, mutations génétiques, vitesse de progression…) pour voir s’il est possible de classer les patients selon la rapidité d’évolution de leur maladie. Cette classification permettrait aux médecins de prévoir plus précisément l’évolution de la SLA pour chaque patient, d’adapter les soins et d’améliorer la qualité de vie. En parallèle, elle aiderait à concevoir des essais cliniques mieux ciblés. Les résultats seront partagés avec la communauté scientifique par des publications et conférences, et les outils développés pourront être proposés via une plateforme accessible aux chercheurs ainsi qu’aux professionnels de santé. Le but à long terme du projet est d’offrir un outil permettant d’orienter vers une prise en charge plus personnalisée des patients atteints de SLA.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Stéphanie BOREL	Institut du Cerveau (ICM), Paris	Fondation Maladies Rares	Maladies neurologiques rares	Ataxie de Friedreich	Modélisation de l'évolution de la voix dans l'ataxie de Friedreich (acronyme : AF_EVOLU_VOX)	L’ataxie de Friedreich (AF) (ORPHA:95) est une maladie neurologique évolutive à transmission autosomique récessive, rare (1/50000), tout en étant la plus fréquente des ataxies cérébelleuses héréditaires. Les signes cliniques sont variés, ataxie cérébelleuse et sensitive avec une faiblesse musculaire et une scoliose, associée à une perte sensorielle, des difficultés visuelles et une cardiomyopathie. Dans 95% des cas, un trouble de la parole (dysarthrie) apparaît et s’aggrave au fur et à mesure que la maladie évolue, entrainant des modifications de l’articulation, du débit de parole et du timbre vocal qui peuvent aller jusqu’à l’inintelligibilité et la rupture de communication. Les cliniciens chercheurs ont besoin de connaître finement les modalités d’évolution de la maladie, pour mieux quantifier l’efficacité des futurs traitements. Le premier et seul traitement ayant démontré son efficacité pour ralentir la progression de la maladie est l’omaveloxolone. Il est délivré aux patients en accès précoce depuis 2024. L’objectif du projet est de développer un modèle prédictif de l’évolution de la parole dans l’Ataxie de Friedreich. Il est réalisé dans le cadre de l’étude internationale PROFA « Patient-Reported, Health Economics and Psychosocial Outcomes in Friedreich Ataxia », qui vise à rapporter des mesures d’impact de la maladie en vie réelle au moyen d’une application de e-santé. Sur une période de 18 mois, cent-deux personnes avec AF se sont enregistrées via l’application, tous les 2 mois de M1 à M7, puis à M12 et M18, 3 jours consécutifs, en répétant les jours de la semaine de façon continue pendant 30 secondes. Lors d’une visite avant les enregistrements, une évaluation complète par un neurologue a permis de recueillir les données médicales et génétiques en lien avec la maladie pour chaque patient. La population est composée de 51 patients francophones et 50 patients germanophones. L’âge moyen est de 35±11,5 ans, 50 sont des femmes. La durée moyenne depuis le début de la maladie est de 15,8±8,6, la sévérité moyenne au score SARA est de 17,5±5,9 sur 40 (plus le score est élevé, plus l’ataxie est sévère). Les participants ont également complété régulièrement des questionnaires pour mesurer la fréquence et l’impact de leurs difficultés de communication sur leur vie quotidienne. Des analyses acoustiques des enregistrements vocaux ont été réalisées manuellement. L’objectif de ce projet de Master est désormais de comparer une analyse automatisée à l’analyse manuelle et de développer un modèle prédictif de l’évolution du trouble de la parole dans l’Ataxie de Friedreich au moyen de techniques de Machine Learning. Le modèle multiparamétrique prendra en compte à la fois les résultats des analyses des enregistrements vocaux et des questionnaires mais également les données médicales et génétiques, ainsi que la prise ou non du traitement par le patient.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Anaïs CAVARÉ	Université de Bordeaux, Bordeaux	Fondation Maladies Rares	Maladies osseuses rares	Ostéogenèse imparfaite Hypophosphatémie liée à l’X Mucopolysaccharidoses	MOSAIC (Morphology in Oral rare Syndromes & Artificial Intelligence for Clinical Diagnosis)	Les maladies rares de l’os et du cartilage sont souvent accompagnées d’anomalies bucco-dentaires telles que des dents de forme anormales ou absentes, des défauts de structure dentaire, ou encore des anomalies de croissance des mâchoires. Ces particularités dentaires peuvent servir de marqueurs précieux pour mieux identifier ces maladies, mais leur diagnostic reste complexe et subjectif. Le projet "MOSAIC" propose de répondre à cette problématique en créant un outil innovant qui utilise des empreintes numériques 3D, couramment réalisées lors des soins dentaires et l’intelligence artificielle (apprentissage automatique) pour diagnostiquer ces anomalies de façon objective et automatique. L'idée centrale est de démontrer que certaines formes spécifiques de la voûte palatine ou des dents peuvent être caractéristiques de groupes précis de maladies rares osseuses ou cartilagineuses. Pour cela, le projet se déroule en trois étapes : d’abord, la constitution d’une grande base de données de modèles 3D provenant de patients et de témoins sains grâce à une caméra intra-orale. Ensuite, l’analyse fine des formes des dents et du palais permettra de repérer des motifs spécifiques caractéristiques de chaque maladie. Un algorithme d’apprentissage automatique sera ensuite entraîné à reconnaître ces motifs particuliers et l’efficacité de cet algorithme sera validée cliniquement. Grâce à la combinaison de l’imagerie numérique en 3D, de l’analyse morphologique avancée et de l'apprentissage automatique, MOSAIC promet de faciliter le diagnostic des maladies rares, réduisant ainsi l’errance diagnostique et améliorant la prise en charge des patients concernés.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Romain FEIGEAN	Institut de Myologie (AIM), Paris	Fondation Maladies Rares	Maladies neuromusculaires	Maladie de Pompe	Quantifier l'évolution de la marche par intelligence artificielle : un nouvel outil de suivi pour les maladies neuromusculaires	L’Institut de Myologie propose de transformer une simple vidéo filmée au smartphone en un outil de suivi médical révolutionnaire pour les personnes dont la locomotion est altérée. Grâce à l’intelligence artificielle, notre application va identifier automatiquement les paramètres clés – comme la vitesse de marche et la symetrie? entre la jambe droite et la jambe gauche – puis comparer ces informations à celles recueillies par des capteurs spécialisés. En validant ces mesures à partir de données de suivi de patients, nous créerons un dispositif mobile fiable et facile à utiliser par chaque médecin ou kinésithérapeute. Ce nouveau service aidera à quantifier et détecter plus vite les changements de locomoteurs, à personnaliser les séances de rééducation et à préparer de futurs essais cliniques, contribuant ainsi à améliorer concrètement la vie quotidienne des patients et de leurs familles.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Svetlana GOROKHOVA	Marseille Medical Genetics, Marseille	Fondation Maladies Rares	Maladies neuromusculaires	Dystrophie musculaire des ceintures liée à la calpaïne-3 R1 Dystrophie musculaire des ceintures liée à la dysferline R2 Myopathie congénitale à central cores Dystrophie musculaire des ceintures liée à la titine R10 Dystrophie musculaire des ceintures liée à l'alpha dystroglycane R16	Signatures transcriptomiques pour le diagnostic des maladies musculaires.	Les maladies musculaires rares sont souvent complexes à diagnostiquer. Environ deux tiers des patients n’obtiennent pas de diagnostic génétique clair, car les variations génétiques (les anomalies niveau d’ADN) responsables peuvent être très difficiles à repérer parmi des milliers d'autres sans lien avec la maladie. Pour mieux comprendre et diagnostiquer ces maladies, nous utilisons une technologie de séquençage de l’ARN (RNA-Seq), qui permet de voir les conséquences de ces variations génétiques sur le fonctionnement des gènes. Si les mêmes changements au niveau de l’ARN se trouvent chez différents patients atteints de la même maladie, on peut parler d’une « signature ». En effet, certaines maladies musculaires connues, comme la dystrophie myotonique (DM1) ou la FSHD, montrent des signatures ARN très caractéristiques. Notre hypothèse est que d’autres maladies musculaires ont également des signatures ARN qui pourraient être utilisés pour diagnostiquer et mieux comprendre ces maladies. Dans ce projet, nous analyserons des données de séquençage de l’ARN chez des patients atteints de maladie musculaires rares ainsi que des témoins. Le/la stagiaire en Master 2 financé(e) par ce projet utilisera des outils d’intelligence artificielle pour regrouper les maladies selon leurs profils ARN et essayer de relier ces profils aux mécanismes biologiques impliqués. Il/elle testera également des différentes façons de sélectionner et combiner les données pour détecter les signatures les plus pertinentes. Ces signatures pourraient ensuite devenir de véritables outils d’aide au diagnostic de maladies musculaires et aideront à mieux comprendre les mécanismes responsables de ces maladies.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Cécile ROUZIER	Université Côte d'Azur, Nice	Fondation Maladies Rares	Autres maladies rares	Syndrome de Wolfram	Lutte contre l'impasse diagnostique : Classification fonctionnelle des variants du gène WFS1 par modélisation structurale et apprentissage géométrique	Mieux comprendre les mutations du gène WFS1 pour améliorer le diagnostic de maladies rares Le gène WFS1 joue un rôle clé dans le bon fonctionnement de nos cellules, en particulier dans la gestion du stress au sein d’un compartiment cellulaire appelé réticulum endoplasmique. Lorsqu’il est altéré, il peut être responsable de maladies rares comme le syndrome de Wolfram – une maladie grave qui associe diabète, perte de la vue et surdité – ou de certaines formes de surdité isolée. Ces maladies peuvent se transmettre de manière différente, soit par deux copies défectueuses du gène (forme récessive), soit par une seule (forme dominante), et cela dépend du type de mutation. Le problème aujourd’hui, c’est que de nombreuses mutations identifiées dans ce gène sont mal connues : on ne sait pas si elles sont réellement responsables d’une maladie, ni comment elles agissent. Ces incertitudes rendent le diagnostic difficile et empêchent parfois de poser un nom sur les symptômes des patients. Ce projet vise donc à lever cette incertitude en utilisant des méthodes de pointe issues de l’intelligence artificielle et de la modélisation 3D des protéines. L’idée est simple : si l’on arrive à mieux comprendre comment une mutation modifie la forme ou le comportement de la protéine WFS1, on peut en déduire si elle est dangereuse, et de quelle manière. Pour cela, les chercheurs disposent déjà d’une base de données contenant près de 250 mutations bien étudiées : certaines sont bénignes, d’autres sont clairement liées à une forme récessive ou dominante de la maladie. En observant où ces mutations se situent dans la structure de la protéine, dans quelles régions flexibles ou critiques elles apparaissent, et si elles perturbent des zones d’interaction avec d’autres protéines, on peut espérer dégager des profils caractéristiques. Le cœur du projet consiste à entraîner un modèle informatique, capable de repérer ces motifs à partir de données biologiques complexes. L’enjeu est de construire un outil fiable pour prédire, face à une nouvelle mutation, si elle est dangereuse et comment elle agit. Un étudiant en Master 2 participera activement à ce travail, en collaborant avec des experts en génétique et en informatique. Il contribuera à l’analyse des mutations, à la construction des modèles et à la mise en place d’outils de prédiction. À terme, cette recherche pourrait aider les médecins à poser un diagnostic plus rapide et plus précis chez les patients atteints de maladies rares liées à WFS1, et ouvrir la voie à une meilleure prise en charge.		Bourse Master e-santé 2025
2025	Damien OUDIN DOGLIONI	Université Grenoble Alpes (UGA)	Novo Nordisk	Maladies hématologiques non malignes rares	Bêta-Thalassémie	Vivre avec une bêta thalassémie en France : vécu subjectif des patients, représentation de la bêta thalassémie et rapport au traitement (Vivre-BT).	La thalassémie est une maladie génétique de l'hémoglobine qui touche 2,5 à 25 % de la population mondiale, avec une prévalence qui varie selon les régions et les migrations. En Europe, on estime que 20 000 personnes sont atteintes d'une forme sévère, dont environ 800 en France. La forme la plus courante, la bêta-thalassémie (BT), est due à une synthèse déficiente ou absente de l'hémoglobine, qui peut être causée par plus de 500 mutations génétiques. La sévérité de la maladie est souvent définie par la dépendance aux transfusions sanguines, qui est nécessaire à vie pour les patients atteints de la bêta-thalassémie majeure (BTM). L'espérance de vie des patients s'est considérablement améliorée ces 20 dernières années, dépassant les 50 ans dans les pays développés. Ces progrès sont liés à l'amélioration de la prise en charge médicale, au développement de nouveaux traitements (chélateurs oraux) et de techniques d'imagerie pour localiser le fer dans le corps. Cependant, malgré ces avancées, la maladie a un impact important sur la qualité de vie. Les patients sont confrontés à des contraintes de traitement et à des effets secondaires des médicaments, ainsi qu'à des douleurs chroniques. De plus, ils subissent des répercussions psychologiques et somatiques, incluant un sentiment de handicap, de stigmatisation, et une incertitude face à l'avenir. Ces facteurs peuvent rendre l'adhésion au traitement difficile. Bien que les éléments que nous venons de citer nous apportent un début d’éclairage sur la condition et le fonctionnement psychologique des patients, le nombre d’études dans le monde est faible, souvent qualitative, faiblement reproductible et les données françaises sont très parcellaires. C’est dans ce contexte que se développe le projet « VivreBT » qui vise à une exploration systématique et quantitative du vécu subjectif des patients, de leur représentation de la BT et de leur rapport au traitement afin d’obtenir un état des lieux du fonctionnement psychologique des personnes vivant avec une BT afin de servir de fondement à des interventions futures.		Prix Novo Nordisk 2025

Nos lauréats et leurs projets

UNE FONDATION QUI REUNIT LES ACTEURS DE LA RECHERCHE ET DU SOIN

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