Grâce au soutien de l’association VHL et de la Fondation Maladies Rares, un groupe de recherche de l’institut du Thorax est parvenu à créer le tout premier modèle cellulaire de la maladie de von Hippel-Lindau, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients.
L’équipe travaille sur le gène von Hippel-Lindau (VHL) et les pathologies héréditaires associées à ses mutations. En fonction des altérations, les patients développent une polyglobulie (surproduction de globules rouges) ou la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui se caractérise par le développement de tumeurs richement vascularisées dans de nombreux organes : hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, carcinomes rénaux, phéochromocytomes, ou encore tumeurs neuroendocrines du pancréas. Si ce gène est étudié depuis des décennies, on ne comprend toujours pas pourquoi les patients développent des pathologies si différentes et, dans le cas de la maladie de VHL, pourquoi, alors que toutes les cellules des patients portent la même mutation héréditaire, les tumeurs ne se développent-elles que dans certains organes bien précis ?
Une hypothèse originale : la crête neurale
Pour répondre à cette question, l’équipe de recherche a fait le pari d’une origine cellulaire commune à l’ensemble des manifestations de la maladie : les cellules de la crête neurale. Ces cellules produisent en effet de l’érythropoiétine, l’hormone responsable de la prodution des globules rouges. De plus, elles migrent le long de la moelle épinière au cours du développement embryonnaire et colonisent précisément les organes où émergent les tumeurs VHL – rétine, oreille interne, système nerveux central, rein, surrénales, pancréas. Une piste qui pourrait enfin expliquer pourquoi les hémangioblastomes apparaissent si souvent le long de la moelle épinière.
Une prouesse technique : reprogrammer les cellules des patients
Pour tester cette hypothèse, l’équipe a eu recours à une méthode innovante : la reprogrammation de cellules sanguines de patients VHL en cellules souches pluripotentes induites (iPS), puis leur différenciation en cellules de la crête neurale et en cellules endothéliales – les deux types cellulaires directement impliqués dans la formation des hémangioblastomes.
Ce travail a permis d’aboutir à une avancée majeure : la construction du premier modèle cellulaire de la maladie de von Hippel-Lindau, un modèle qui n’existait jusqu’alors nulle part dans le monde. Grâce à lui, l’équipe peut maintenant étudier les propriétés de ces cellules ainsi que l’impact de leurs facteurs sécrétés sur la formation des vaisseaux sanguins à l’origine des hémangioblastomes.
Des résultats déjà partagés avec la communauté scientifique
Ce modèle inédit a été présenté lors de nombreux congrès nationaux et internationaux, sous forme de conférences invitées et de posters. Il a également permis de faire progresser d’autres travaux portant sur le gène VHL et la voie de l’hypoxie, aboutissant à la finalisation de plusieurs publications scientifiques, actuellement en préparation. Dans chacune de ces communications, la Fondation Maladies Rares et l’association VHL France ont été citées et chaleureusement remerciées pour leur soutien indispensable.
Vers de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques
La valorisation de ce modèle cellulaire est aujourd’hui en cours. À terme, il pourrait permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs et de cibles thérapeutiques pour les patients atteints de la maladie de VHL, mais aussi éclairer d’autres questions restées en suspens, comme le lien entre certaines mutations du gène VHL et le développement de polyglobulies.
Cette avancée scientifique majeure n’aurait pas été possible sans l’engagement des patients, des familles et des donateurs qui, à travers l’association VHL, rendent possible ce type de recherche fondamentale sur les maladies rares.
» Un immense merci à l’association VHL et à la Fondation Maladies Rares pour leur soutien précieux à ce projet. »
– Betty Gardie, Directrice d’Etudes de l’EPHE, Unité de recherche de l’institut du thorax, Nantes.